Xeloda®
Aktivní materiál: Capecitabine
Když ATH: L01BC06
CCF: Anticancer drog. Antimetaʙolit
ICD-10 kódy (svědectví): C16, C18, C19, C20, C50
Když CSF: 22.02.03
Výrobce: F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Švýcarsko)
Dávkování Form, Složení a balení
Pills, povlečený světlá broskvová barva, podlouhlý, čočkovitý, Ryté “XELODA” na jedné straně a “150” – na druhé straně tablety.
| 1 poutko. | |
| kapecitabin | 150 mg |
Pomocné látky: laktóza bezvodnaya, sodná sůl kroskarmelózy, gipromelloza (3 mPa.s), mikrokrystalická celulóza, magnesium-stearát.
Složení skořepiny: Opadry Peach Ys-1-17255-A (gipromelloza 6 mPa.s), mastek, Oxid titaničitý, žlutý oxid železitý, červený oxid železa.
10 PC. – puchýře (6) – balení karton.
60 PC. – plastové lahve (1) – balení karton.
Pills, povlečený broskvový, podlouhlý, čočkovitý, Ryté “XELODA” na jedné straně a “500” – na druhé straně tablety.
| 1 poutko. | |
| kapecitabin | 500 mg |
Pomocné látky: laktóza bezvodnaya, sodná sůl kroskarmelózy, gipromelloza (3 mPa.s), mikrokrystalická celulóza, magnesium-stearát.
Složení skořepiny: Opadry Peach Ys-1-17255-A (gipromelloza 6 mPa.s), mastek, Oxid titaničitý, žlutý oxid železitý, červený oxid železa.
10 PC. – puchýře (12) – balení karton.
120 PC. – plastové lahve (1) – balení karton.
Farmakologický účinek
Anticancer drog, antimetaʙolit. Capecitabine – odvozené ftorpirimidina carbamata, orální cytostatikum, aktivující se v nádorové tkáni a vyvíjející na ni selektivní cytotoxický účinek. In vitro kapecitabin nemá žádný cytotoxický účinek. Převádí na 5-fluorouracil in vivo (5-FU), který podléhá dalšímu metabolismu. K tvorbě 5-FU dochází hlavně v nádorové tkáni pod vlivem nádorového angiogenního faktoru – thymidin fosforyláza (dTdPhase), který minimalizuje systémový účinek 5-FU na zdravé tělesné tkáně. Sekvenční enzymatická biotransformace kapecitabinu na 5-FU vytváří vyšší koncentrace léčiva v nádorových tkáních, než v okolních zdravých tkáních.
Po perorálním podání kapecitabinu pacientům s rakovinou tlustého střeva byla koncentrace 5-FU v nádorové tkáni vyšší než koncentrace v sousedních zdravých tkáních v 3.2 doba. Poměr koncentrací 5-FU v nádorové tkáni a plazmě – 21.4, poměr jeho koncentrace ve zdravých tkáních a v plazmě – 8.9. Aktivita thymidin -fosforylázy v primárním kolorektálním tumoru je také 4 krát vyšší, než v přilehlých zdravých tkáních.
U lidských nádorů, jako je rakovina prsu, žaludek, tlusté střevo, děložního čípku a vaječníků, obsahuje více thymidin fosforylázy, schopný převést 5′-DFUR (5′-deoxy-5-fluoruridin) na 5-FU, než v odpovídajících zdravých tkáních.
Jak zdravé, nádorové buňky metabolizují 5-FU na 5-fluor-2-deoxyuridin monofosfát (ФДУМФ) a 5-fluorouridin trifosfát (FUTF). Tyto metabolity poškozují buňky dvěma různými mechanismy. Zaprvé, FdUMP a folátový kofaktor N5-10-methylenetetrahydrofolát se váže na thymidylát syntázu (TC) s tvorbou kovalentně vázaného terciárního komplexu. Tato vazba inhibuje tvorbu thymidylátu z uracilu. Thymidylát je základním prekurzorem thymidin trifosfátu, který, podle pořadí, nezbytné pro syntézu DNA, nedostatek této látky může vést k inhibici buněčného dělení. Za druhé, v procesu syntézy RNA mohou nukleární transkripční enzymy omylem obsahovat FUTP místo uridin trifosfátu (UTF). Toto metabolické “chyba” narušuje zpracování RNA a syntézu proteinů.
Farmakokinetika
Vstřebávání
Po perorálním podání je kapecitabin rychle a zcela absorbován z gastrointestinálního traktu., poté se transformuje na metabolity – 5′-deoxy-5-fluorocytidin (5′-DFCT) a 5′-deoxy-5-fluoruridin (5′-DFUR). Současný příjem potravy snižuje rychlost absorpce kapecitabinu, bezvýznamně však ovlivňuje hodnotu AUC 5′-DFUR a další metabolit 5-FU.
Při předepisování léku po jídle v dávce 1250 mg / m2 14. den Cmax kapecitabin, 5′-DFCT, 5′-DFUR, 5-FU a FBAL (α-fluoro-β-alanin) byly resp 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 a 5.46 ug / ml. Čas k dosažení Cmax byl 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 a 3.34 žádná, AUC а – 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 a 36.3 μg x h / ml.
Rozdělení
Capecitabine, 5′-DFCT, 5′-DFUR a 5-FU se vážou na proteiny (hlavně, bílkovina) V souladu s tím 54%, 10%, 62% a 10%.
Metabolismus
Metabolizováno v játrech karboxylesterázou na metabolit 5′-DFCT, který se pak transformuje na 5′-DFUR pomocí cytidindeaminázy, nachází se, především, v játrech a nádorových tkáních. Dochází k další transformaci na aktivní cytotoxický metabolit 5-FU, převážně, v nádorové tkáni pod vlivem nádorového angiogenního faktoru – thymidin fosforyláza (dTdPhase). Koncentrace 5-FU a jeho aktivních fosforylovaných anabolitů v nádoru je výrazně vyšší než hladiny ve zdravých tkáních, díky čemuž je zajištěna relativní selektivita cytotoxického účinku.
AUC pro 5-FU v 6-22 polovina, než po intravenózní tryskové injekci 5-FU v dávce 600 mg / m2. Metabolity kapecitabinu se stávají cytotoxickými až po přeměně na anabolity 5-FU a 5-FU. Dále je 5-FU katabolizován za vzniku neaktivních metabolitů – dihydro-5-fluoruracil (ZÁBAVA2), 5-kyselina fluoroureidopropionová (FUPK) a a-fluoro-p-alanin (FBAL); tento proces probíhá pod vlivem dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD), jehož aktivita omezuje rychlost reakce.
Dedukce
T1/2 kapecitabin, 5′-DFCT, 5′-DFUR, 5-FU a FBAL jsou v tomto pořadí 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 a 3.23 žádná. Farmakokinetické parametry kapecitabinu, 5′-DFCT a 5′-DFUR 1. a 14. den jsou stejné. AUC 5-FU se do 14. dne zvyšuje o 30-35%, a už se nezvyšuje (22 den). V rozmezí terapeutických dávek jsou farmakokinetické parametry kapecitabinu a jeho metabolitů, s výjimkou 5-FU jsou závislé na dávce.
Vylučovány močí – 95.5%, s výkaly – 2.6%. Hlavním metabolitem v moči je FBAL, který odpovídá 57% dávka. O 3% z dávky se vylučuje močí v nezměněné formě.
Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích
Pavel, přítomnost nebo nepřítomnost jaterních metastáz před zahájením léčby, index celkového stavu pacienta, celková koncentrace bilirubinu, sérový albumin, Aktivita ALT a AST u pacientů s rakovinou tlustého střeva neměla významný vliv na farmakokinetiku 5′-DFUR, 5-FU a FBAL.
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater, způsobené metastázami, nedochází ke klinicky významné změně farmakokinetiky kapecitabinu. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje..
S různou mírou (od mírné až těžké) Farmakokinetika renálního selhání nezměněného léčiva a 5-FU nezávisí na QC. QC ovlivňuje hodnotu AUC 5′-DFUR (zvýšení AUC o 35% – při snížení QC zapnuto 50%) a FBAL (zvýšení AUC o 114% při snížení QC zapnuto 50%). FBAL – metabolit, non-antiproliferativní. 5′-DFUR – bezprostřední předchůdce 5-FU.
Věk neovlivňuje farmakokinetiku 5′-DFUR a 5-FU. FBAL AUC se zvýšil u pacientů ve věku 65 a starší (zvýšení věku o 20% bylo doprovázeno zvýšením FBAL AUC o 15%), co, pravděpodobně, v důsledku změn funkce ledvin.
Farmakokinetika u pacientů z negroidní rasy se nelišila od farmakokinetiky u kavkazských ras.
Svědectví
- kombinovaná terapie s docetaxelem pro lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom prsu, pokud je chemoterapie neúčinná, včetně antracyklinové drogy;
- monoterapie pro lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom prsu, pokud je chemoterapie taxany nebo antracyklinovými léky neúčinná, nebo pokud existují kontraindikace k léčbě antracykliny;
- adjuvantní léčba rakoviny tlustého střeva;
- léčba první linie u metastatického kolorektálního karcinomu;
- terapie první linie pro pokročilý karcinom žaludku.
Režim dávkování
Lék se užívá perorálně, pitná voda, ne později než, než 30 min po jídle.
Standardní dávkovací režim
Během monoterapie Droga Xeloda® podáván v dávce 2500 mg / m2/d (podle 1250 mg / m2 2 x / den, ráno a večer) během 2 týdnů, po nichž následovala sedmidenní přestávka.
Na kombinovaná terapie s docetaxelem Xelodu® jmenovat 1250 mg / m2 2 krát / den pro 2 týdnů, po nichž následovala týdenní přestávka v kombinaci s dávkou docetaxelu 75 mg / m2 1 jednou za 3 v týdnu. Premedikace se provádí před podáním docetaxelu v souladu s návodem k použití docetaxelu.
Na kombinovaná terapie s cisplatinou Xelodu® jmenovat 1000 mg / m2 2 x / den po dobu 2 týdnů, po nichž následoval jeden týden volna v kombinaci s cisplatinou (80 mg / m2 1 jednou za 3 v týdnu, intravenózní infuze pro 2 žádná). První dávka přípravku Xeloda® předepsáno večer 1. den terapeutického cyklu, poslední – ráno 15. den.
Před podáním cisplatiny jsou předepsána antiemetika a premedikace k zajištění dostatečné hydratace v souladu s pokyny k jejímu použití..
Výpočet celkové denní dávky kapecitabinu se provádí v závislosti na povrchu těla (stůl 1).
Stůl 1. Výpočet dávky kapecitabinu (standardní počáteční dávka)
| Dávka 1250 mg / m2 (2 x / den) | Počet tablet, odebráno ráno | Počet tablet, pořízeno večer | |||
| Plocha povrchu těla (m2) | Dávka příjmu (mg) | 150 mg | 500 mg | 150 mg | 500 mg |
| ≤1,26 | 1500 | – | 3 | – | 3 |
| 1.27-1.38 | 1650 | 1 | 3 | 1 | 3 |
| 1.39-1.52 | 1800 | 2 | 3 | 2 | 3 |
| 1.53-1.66 | 2000 | – | 4 | – | 4 |
| 1.67-1.78 | 2150 | 1 | 4 | 1 | 4 |
| 1.79-1.92 | 2300 | 2 | 4 | 2 | 4 |
| 1.93-2.06 | 2500 | – | 5 | – | 5 |
| 2.07-2.18 | 2650 | 1 | 5 | 1 | 5 |
| ≥2,19 | 2800 | 2 | 5 | 2 | 5 |
Úpravy dávky během léčby
Obecná doporučení
Toxicita při léčbě Xelodou® lze eliminovat symptomatickou terapií a / nebo změnou dávky přípravku Xeloda® (přerušení léčby nebo snížení dávky léku).
S toxicitou 1 stupeň, dávka by neměla být upravována.
S toxicitou 2 a 3 stupeň aplikace přípravku Xeloda® přerušit. Po, jak se závažnost nežádoucích účinků sníží na 1 stupňů, přičemž Xeloda® lze obnovit plnou dávkou nebo upravit podle doporučení, které jsou uvedeny v tabulce 2.
S rozvojem známek toxicity 4 stupeň léčby by měl být přerušen nebo dočasně přerušen, dokud nedojde k úlevě nebo snížení symptomů na 1 stupňů, načež se užívání léčiva obnoví v dávce, komponent 50% ze starého.
Měli byste okamžitě přestat užívat Xelodu.® pokud dojde k závažné nebo střední toxicitě.
Pokud bylo z důvodu toxicity vynecháno několik dávek kapecitabinu, pak se tyto dávky nedoplňují, ale jednoduše pokračujte v plánovaných terapeutických cyklech. Je-li dávka musel snížit, zvýšení, nemůže být následně.
V tabulce 2 jsou uvedena doporučení pro změnu dávky v případě toxických jevů (podle kritérií toxicity, vyvinutý kanadským National Cancer Institute, NCIC CTC, Verze 1; prosinec 1994 g).
Stůl 2. Změna dávky kapecitabinu během monoterapie
| Toxicita NCIC | Během cyklu terapie | Úpravy dávky během dalšího cyklu (% z počáteční dávky) |
| Stupeň 1 | Pokračujte ve stejné dávce | Pokračujte ve stejné dávce |
| Stupeň 2 | ||
| 1 vznik | Přerušte léčbu, dokud nebude do té míry vyřešena 0-1 | 100% |
| 2 vznik | Přerušte léčbu, dokud nebude do té míry vyřešena 0-1 | 75% |
| 3 vznik | Přerušte léčbu, dokud nebude do té míry vyřešena 0-1 | 50% |
| 4 vznik | Zastavte terapii úplně | |
| Stupeň 3 | ||
| 1 vznik | Přerušte léčbu, dokud nebude do té míry vyřešena 0-1 | 75% |
| 2 vznik | Přerušte léčbu, dokud nebude do té míry vyřešena 0-1 | 50% |
| 3 vznik | Zastavte terapii úplně | |
| Stupeň 4 | ||
| 1 vznik | Zastavte terapii úplně NEBO, V případě, že lékař zjistí,, že je v nejlepším zájmu pacienta pokračovat v léčbě, přerušte terapii, dokud nebude do té míry vyřešena 0-1 | 50% |
| 2 vznik | Zastavte terapii úplně | |
V kombinaci s docetaxelem
Pokud se kapecitabin používá v kombinaci s docetaxelem, doporučení pro úpravu dávky v případě toxicity by měla být dodržována podle kritérií National Cancer Institute of Canada, NCIC CTC, Verze 1.0; prosinec 1994 g.
Stůl 3. Změny dávky během kombinované léčby kapecitabinem (K) a docetaxel (D)
| Stupeň toxicity | Doporučení pro úpravu dávky | |
| Během cyklu terapie | Úpravy dávky během dalšího cyklu | |
| Stupeň 1 | Pokračujte ve stejné dávce | K: 100% Počáteční dávka D: 100% (75 mg / m2) |
| Stupeň 2 | ||
| 1 vznik | Přerušte léčbu kapecitabinem, dokud toxicita do určité míry nezmizí 0-1 | K: 100% Počáteční dávka D: 100% (75 mg / m2) |
| 2 vzhled stejné toxicity | Přerušte léčbu kapecitabinem, dokud toxicita do určité míry nezmizí 0-1 | K: 75% Počáteční dávka D: 55 mg / m2 |
| 3 vzhled stejné toxicity | Přerušte léčbu kapecitabinem, dokud toxicita do určité míry nezmizí 0-1 | K: 50% Počáteční dávka D: zastavit terapii |
| 4 vzhled stejné toxicity | Zastavte terapii | |
| Stupeň 3 | ||
| S hematologickou toxicitou 3 stupňů (cm. Hematologická toxicita) | ||
| 1 vznik | Přerušte léčbu kapecitabinem, dokud toxicita do určité míry nezmizí 0-1 | K: 75% Počáteční dávka D: 55 mg / m2 |
| 2 vznik | Přerušte léčbu kapecitabinem, dokud toxicita do určité míry nezmizí 0-1 | K: 50% Počáteční dávka D: zastavit terapii |
| 3 vznik | Zastavte terapii | |
| Stupeň 4 | ||
| S hematologickou toxicitou 4 stupňů (cm. Hematologická toxicita) | ||
| 1 vznik | Zastavte terapii úplně, pokud si to lékař nemyslí, že je v nejlepším zájmu pacienta pokračovat v léčbě kapecitabinem v dávce, rovného 50% od počátečního | K: 50% Počáteční dávka D: zastavit terapii |
| 2 vznik | Zastavte terapii úplně | |
Úprava dávky ve zvláštních případech kombinované terapie kapecitabinem a docetaxelem
Úprava dávky přípravku Xeloda® a / nebo docetaxel by měl být podáván podle obecných zásad, uvedeno výše, pokud nejsou specifikovány konkrétní případy úpravy dávky. Je-li všechny jevy, toxicity nejsou závažné nebo život ohrožující (např, alopecie, změna chuti, změny nehtů), léčba může pokračovat stejnou dávkou, aniž by byla snížena nebo vysazena. Na počátku každého cyklu terapie, pokud se u obou docetaxelů očekává zpoždění, nebo kapecitabin, úvod musíte do té doby odložit, až příležitost pokračovat v podávání obou léků. Je-li docetaxel muset zrušit, Léčba kapecitabinem může pokračovat, pokud jsou splněny požadavky na obnovení kapecitabinu (poutko. 3).
Hematologické toxicity. Terapie Xeloda® lze pokračovat s rozvojem neutropenie, počítaje v to 3 vážnost. Pacient by však měl být pečlivě sledován a léčba by měla být přerušena, pokud dojde k další nežádoucí příhodě 2 vážnost (např, průjem, stomatitida, horečka). Pokud dojde k neutropenii, léčba by měla být přerušena 4 stupeň závažnosti do vyřešení toxicity až 0-1 vážnost. Léčbu lze obnovit až poté, jak počet neutrofilů překročí 1.5 x 109/l (0-1 vážnost). Dávka by měla být snížena z docetaksela 75 na 55 mg / m2 u pacientů s neutropenické < 5 x 109/l (4 vážnost) více než 1 týdnů nebo s febrilní neutropenií (>38° C). Pokud neutropenie 4 stupně nebo febrilní neutropenie se vyvine při léčbě docetaxelem v dávce 55 mg / m2, pak by to mělo být zrušeno. Pacienti s výchozím počtem neutrofilů <1.5 x 109/l nebo krevních destiček <100 x 109/Neměl bych předepisovat kombinovanou léčbu kapecitabinem a docetaxelem.
Reakce z přecitlivělosti. S rozvojem závažných alergických reakcí (snížení TK o ≥ 20 mmHg., bronchospasmus, generalizovaná vyrážka, otok) užívání těchto léků by mělo být okamžitě ukončeno a měla by být předepsána příslušná terapie. Užívání drog nesmí být obnoveno, což způsobilo reakci přecitlivělosti.
Perifericheskaya neuropatie. Při prvním výskytu toxicity 2 stupně se dávka docetaxelu sníží na 55 mg / m2. Když dojde k toxicitě 3 stupeň docetaxel je zrušen. V obou případech by měl být dodržen výše uvedený režim úpravy dávky kapecitabinu..
Retence tekutin. Tak vážné (3 nebo 4 stupňů) jevy toxicity, Možná spojené s užíváním docetaksela, jako pleurální výpotek nebo ascites pericardialny nebo. Když se objeví docetaxelu by měla být zrušena. V léčbě kapecitabinem lze pokračovat bez změny dávky.
Gepatotoksichnostь. Obvykle, docetaxel by neměl být podáván pacientům se sérovými hladinami bilirubinu, větší než horní hranice normou (VHN). S nárůstem aktivity ALT, AST nebo ALP, je třeba dodržovat následující pravidla pro úpravu dávky docetaxelu (stůl 4).
Stůl 4. Úprava dávky docetaxelu
| Indikátory AST a / nebo ALT | Indikátory ALP | Úprava dávky docetaxelu | |
| ≤1,5 x VGN | a | < 5 x VGN | Úprava dávky se nevyžaduje |
| >1.5 x VGN – ≤ 2.5 x VGN | a | ≤2,5 x VGN | Úprava dávky se nevyžaduje |
| > 2.5 x VGN – ≤5 x VGN | a | ≤2,5 x VGN | Snížit o 25% (ale ne pod 55 mg / m2) |
| >1.5 x VGN – ≤ 5 x VGN | a | > 2.5 x VGN – ≤5 x VGN | Snížit o 25% (ale ne pod 55 mg / m2) |
| > 5 x VGN | nebo | > 5 x VGN (kromě přítomnosti kostních metastáz při absenci jiných jaterních poruch) | Odložte úvod o maximálně 2 v týdnu. Pokud se indikátory neobnoví, zrušit docetaxel |
Po, jak byla dávka docetaxelu snížena během konkrétního cyklu, další snižování jeho dávky se v následujících cyklech nedoporučuje, pokud nedojde k dalšímu zhoršení výkonu. Pokud se po snížení dávky docetaxelu obnoví indikátory funkčních testů jaterních funkcí, dávku docetaxelu lze opět zvýšit na předchozí.
Degidratatsiya. Dehydrataci je třeba předcházet nebo ji upravit na začátku. Dehydratace se může rychle vyvinout u lidí s anorexií, astenie, toshnotoy, zvracení nebo průjem. S rozvojem dehydratace 2 stupně nebo vyšší, léčba kapecitabinem by měla být okamžitě ukončena a rehydratována. Léčba nemůže pokračovat až do skončení rehydratace a odstranění nebo korekční faktory způsobující. Dávka léčiva by měla být upravena podle doporučení pro nežádoucí účinky., vedoucí k dehydrataci, podle výše uvedených pokynů.
Snížení dávky kapecitabinu na 75% a 50% vycházeje z
S monoterapií Xeloda® nebo kombinovaná terapie s přípravkem Xeloda® a docetaxel, mohou být použity dávky 75% a 50% ze standardní iniciály, vypočteno na základě povrchu těla (stoly 5 a 6).
Stůl 5. Odhadovaná dávka kapecitabinu, komponent 75% ze standardní počáteční dávky
| Dávka 950 mg / m2 (2 x / den) | Počet tablet, odebráno ráno | Počet tablet, pořízeno večer | |||
| Plocha povrchu těla (m2) | Dávka příjmu (mg) | 150 mg | 500 mg | 150 mg | 500 mg |
| ≤1,26 | 1150 | 1 | 2 | 1 | 2 |
| 1.27-1.38 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 1.39-1.52 | 1450 | 3 | 2 | 3 | 2 |
| 1.53-1.66 | 1500 | – | 3 | – | 3 |
| 1.67-1.78 | 1650 | 1 | 3 | 1 | 3 |
| 1.79-1.92 | 1800 | 2 | 3 | 2 | 3 |
| 1.93-2.06 | 1950 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 2.07-2.18 | 2000 | – | 4 | – | 4 |
| ≥2,19 | 2150 | 1 | 5 | 1 | 4 |
Stůl 6. Odhadovaná dávka kapecitabinu, komponent 50% ze standardní počáteční dávky
| Dávka 625 mg / m2 (2 x / den) | Počet tablet, odebráno ráno | Počet tablet, pořízeno večer | |||
| Plocha povrchu těla (m2) | Dávka příjmu (mg) | 150 mg | 500 mg | 150 mg | 500 mg |
| ≤1,38 | 800 | 2 | 1 | 2 | 1 |
| 1.39-1.52 | 950 | 3 | 1 | 3 | 1 |
| 1.53-1.66 | 1000 | – | 2 | – | 2 |
| 1.67-1.78 | 1000 | – | 2 | – | 2 |
| 1.79-1.92 | 1150 | 1 | 2 | 1 | 2 |
| 1.93-2.06 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 2.07-2.18 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| ≥2,19 | 1450 | 3 | 2 | 3 | 2 |
Kombinace s cisplatinou
Pokud podle názoru ošetřujícího lékaře nejsou toxické jevy závažné nebo neohrožují život, např, alopecie, poruchy chuti, změny nehtů, léčba může pokračovat bez snížení dávky nebo přerušení léčby. Další informace o cisplatině naleznete v návodu k použití..
Úprava dávky pro hematologickou toxicitu
Pacienti mohou zahájit nový 3týdenní léčebný cyklus, pokud mají na začátku cyklu absolutní počet neutrofilů (ACN) více než 1 x 109/l a počet krevních destiček je více 100 x 109/l. Jinak by měla být léčba odložena, dokud nebudou obnoveny hematologické parametry.. Podrobné schéma úpravy dávky v případě hematologické toxicity je uvedeno v tabulce. 7.
Stůl 7. Schéma úpravy dávky přípravku Xeloda® (K) v kombinaci s cisplatinou (C) s hematologickou toxicitou v plánovaný den léčby.
| ACN (x 109/l) | Počet destiček (x 109/l) | Úprava dávky přípravku Xeloda® a cisplatina při obnovení léčby | |
| ≥ 1.5 | a | ≥ 100 | K: 100% Počáteční dávka, žádné zpoždění C: 100% Počáteční dávka, žádné zpoždění |
| ≥ 1 na <1.5 | a | ≥100 | K: 75% Počáteční dávka, žádné zpoždění C: 75% Počáteční dávka, žádné zpoždění |
| < 1 | a / nebo | < 100 | K: přerušte terapii, dokud není zotavení AKN ≥1 x 109/l a krevních destiček > 100 x 109/l, poté je léčba obnovena dávkou 75% od počátečního, pokud AKN ≥1 x 109/l, ale <1.5 x 109/l nebo v dávce 100% od počátečního, pokud AKN ≥ 1,5 x 109/l C: přerušit léčbu, dokud se ACN neobnoví ≥ 1 x 109/la destičky ≥ 100 x 109/l, poté je léčba obnovena dávkou 75% od počátečního, pokud ACN ≥ 1 x 109/l, ale <1.5 x 109/l nebo v dávce 100% od počátečního, pokud AKN ≥ 1,5 x 109/l |
Pokud během léčebného cyklu výsledky vyšetření naznačují toxicitu omezující dávku, přičemž Xeloda® potřeba přerušit, a v následujících léčebných cyklech dávka přípravku Xeloda® a cisplatina by měla být snížena podle doporučení v tabulce 8.
Stůl 8. Schéma úpravy dávky přípravku Xeloda® (K) v kombinaci s cisplatinou (C) na hematologickou toxicitu během léčebného cyklu
| Toxicita omezující dávku | Oprava dávky cisplatiny a přípravku Xeloda® |
| Neutropenie 4 stupeň pro více 5 dnů | K: 75% Počáteční dávka C: 75% Počáteční dávka |
| Trombocytopenie 4 stupňů | K: 50% Počáteční dávka C: 50% Počáteční dávka |
| Febrilní neutropenie, neutropenická sepse, infekce neutropenií | K: do té doby přerušte terapii, dokud příznaky toxicity nezmizí nebo neklesnou na 1 stupně a, Podle lékaře, v zájmu pacienta může léčba pokračovat dávkou rovnou 50% od počátečního C: do té doby přerušte terapii, dokud příznaky toxicity nezmizí nebo neklesnou na 1 stupně a, Podle lékaře, v zájmu pacienta může léčba pokračovat dávkou rovnou 50% od počátečního. |
Úprava dávky přípravku Xeloda® s nehematologickou toxicitou
Doporučení pro úpravu dávky přípravku Xeloda® jsou příznaky toxicity, související s přijetím Xelody®, a nesouvisejí s projevy toxicity při použití cisplatiny nebo kombinace těchto léků. Například, neurotoxicita / ototoxicita nevyžaduje snížení dávky přípravku Xeloda®. Pokud dojde k nehematologické toxicitě 2, 3 nebo 4 stupeň přijetí Xelody® musí být okamžitě přerušeno nebo ukončeno, jak je uvedeno v tabulce 2. Zmeškané dávky přípravku Xeloda® během přestávky v užívání drogy by nemělo být doplňováno. Plánovaný léčebný režim musí být zachován. Pokud se vypočítaná CC během léčby níže sníží 30 ml / min, pak recepce Xelody® přerušit. V tabulce 9 je ukázáno schéma úpravy dávky přípravku Xeloda® a cisplatina v závislosti na QC.
Úprava dávky cisplatiny z důvodu nehematologické toxicity
Úprava dávky cisplatiny se provádí, když se objeví příznaky toxicity., spojené s léčbou cisplatinou a nesouvisející s užíváním přípravku Xeloda® nebo jejich kombinace, v souladu s doporučeními v návodu k jeho použití.
Renální toxicita
Před zahájením léčby by měla být CC vyšší 60 ml / min a musí být stanovena před každým léčebným cyklem, pomocí Cockcroftova vzorce.
Pokud po prvním léčebném cyklu CC < 60 ml / min, pak se to musí přepočítat po 24 h hydratace.
V případě poruchy funkce ledvin by měla být dávka cisplatiny upravena podle pokynů k použití cisplatiny.
Při předepisování kombinace přípravku Xeloda® a cisplatina se dávka cisplatiny změní, jak je uvedeno v tabulce 9.
Stůl 9. Schéma úpravy dávky cisplatiny a Xelody® v závislosti na QC
| CC | Dávku cisplatiny | Dávka Xelody® |
| > 60 ml / min | Plná dávka | Plná dávka |
| 41-59 ml / min | Stejná dávka cisplatiny v mg / m2, jako hodnota CC v ml / min; např, pokud je QC 45 ml / min, pak je dávka cisplatiny 45 mg / m2 | Plná dávka |
| ≤40 ml / min | Cisplatina je dočasně přerušena | Plná dávka * |
| ≤ 30 ml / min | Užívání Xelody® dočasně zastavit |
* pokud je CC menší 40 ml / min, monoterapie Xelodou® může do té doby pokračovat, zatímco KK zůstává > 30 ml / min.
Nevolnost nebo zvracení
V případě nevolnosti a zvracení 3/4 stupňů, navzdory adekvátní prevenci, v následujících cyklech je nutné snížit dávku cisplatiny na 60 mg / m2.
Ototoxicita
Pacienti s funkční poruchou sluchu, s výskytem tinnitu nebo s výraznou ztrátou vnímání vysokofrekvenčních zvuků na audiogramu poprvé, léčba cisplatinou by měla být ukončena, ale pokračujte v léčbě přípravkem Xeloda®.
Neurotoxicita
Pacienti s neurotoxicitou 2 stupně podle kritérií NCI-CTC by měla léčba cisplatinou přerušit, ale pokračujte v léčbě přípravkem Xeloda®.
Úpravy dávky ve zvláštních případech
V pacienti s jaterními metastázami a mírní nebo střední porucha funkce jater není třeba měnit počáteční dávku. Tito pacienti by však měli být pečlivě sledováni.. Lék nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater..
V pacientů s výchozím stavem selhání ledvin mírný (CC 30-50 ml / min) doporučuje se snížit počáteční dávku na 75% ze standardu. Pacienti s selhání ledvin mírné závažnosti (CC 51-80 ml / min) Oprava počáteční dávky se nevyžaduje. Pokud jsou při následné úpravě dávky podle výše uvedené tabulky zaznamenány nežádoucí účinky 2, 3 nebo 4 vážnost, je nutné dočasné vysazení léku a pečlivé sledování stavu pacienta. Pokud je během léčby clearance kreatininu stanovena menší než 30 ml / min, Terapie Xeloda® přerušit. Doporučení pro úpravu dávky u středně těžkého poškození ledvin jsou léčena jako monoterapie, a na kombinovanou terapii s kapecitabinem (stůl 5).
Úprava počáteční dávky v Starší pacienti není požadováno. Nicméně u pacientů starších 80 let nežádoucích událostí 3 a 4 závažnost se vyvíjela častěji, než v mladší. Doporučuje se pečlivé sledování stavu starších pacientů.. Při léčbě kapecitabinem v kombinaci s docetaxelem nemocný starší 60 léta došlo ke zvýšení frekvence nežádoucích účinků 3 a 4 závažnosti a závažných nežádoucích účinků, související s terapií. Pacienti starší 60 léta, kteří dostanou kombinaci kapecitabinu s docetaxelem, doporučuje se snížit počáteční dávku kapecitabinu na 75% (950 mg / m2 2 x / den). Výpočet dávky je uveden v tabulce 5.
Bezpečnost a účinnost kapecitabinu v děti Jsem nebyl studován.
Vedlejší efekt
Často (≥10 %): průjem, stomatitida, nevolnost, zvracení, syndrom ruka-noha, únava, slabost, letargie, hypersomnie.
Ze zažívacího systému: průjem, zvracení, stomatitida (vč. ulcerativní), anorexie, snížená chuť k jídlu, bolest břicha, bolesti v nadbřišku, zácpa, sucho v ústech, dyspepsie, orální kandidóza; méně než 5% Případy – nadýmání, esophagitis, zánět žaludku, duodenitida, kolitida, Ikotech, gastrointestinální krvácení; V několika málo případech, – selhání jater a cholestatická hepatitida; není nainstalována jejich příčinný vztah k aplikaci zahrnující kapecitabinem.
Dermatologické reakce: syndrom ruka-noha (paresthesia, otok, hyperemie, loupání kůže, bullation), dermatitida, xerózy, erytematózní vyrážka, эritema, alopecie, svědění, nerovnoměrný odlupování, dermatomelasma, porušení struktury a změna barvy nehtů, onixolizis; méně než 5% Případy – fotosenzitivní reakce, syndrom, připomínající radiační dermatitida, popraskaná kůže.
Z centrálního a periferního nervového systému,: bolest hlavy, poruchy spánku (závažná ospalost, nespavost), paresthesia, závrať, perifericheskaya neuropatie; méně než 5% Případy – zmatek, encefalopatie, Cerebelární příznaky (ataxie, dysartrie, nedostatek rovnováhy a koordinace), deprese.
Ze smyslů: posílení slezootdeleniâ, zánět spojivek, poruchy chuti; zřídka – stenóza slzného kanálu.
Dýchací systém: bolení v krku, dušnost, kašel, krvácení z nosu, disfonija.
Na straně pohybového aparátu: artralgii, mialgii.
Kardiovaskulární systém: otoky dolních končetin; méně než 5% Případy – kardialgii, angína, kardiomyopatie, ischemie myokardu, infarkt myokardu, srdeční selhání, nenadálá smrt, tachykardie, supraventrikulárních arytmií, včetně fibrilace komor, PVC.
Z hematopoetického systému: anémie, neutropenie, granulocytopenie, Lymfocytopenie, trombocytopenie; méně než 5% Případy – pancytopenie.
Z laboratorních parametrů: (bez ohledu na jejich spojení s kapecitabinem) – giperʙiliruʙinemija, zvýšená aktivita ALT / AST, giperkreatininemiя, Zvýšená aktivita alkalické fosfatázy, giperglikemiâ, hypo- / hyperkalcemie, Hypoalbuminémie, giponatriemiya, kaliopenia.
Ze strany těla jako celku: únava, horečka, slabost, degidratatsiya, ztráta váhy, letargie, bolesti zad; méně než 5% Případy – infekční komplikace spojené s myelosupresí, oslabení imunity a porušení celistvosti sliznic, místní a systémové (Bakteriální, virové a plísňové), možná smrtelné, sepse.
Kontraindikace
- prokázaný nedostatek dihydropyrimidin dehydrogenázy;
- současné podávání sorivudinu a jeho strukturních analogů (např, brivudin);
- Závažná renální insuficience (KK níže 30 ml / min);
- Těhotenství;
- Kojení (kojení);
- Až do 18 léta (Účinnost a bezpečnost nebyla stanovena);
- přítomnost kontraindikací pro další složky kombinované terapie;
- přecitlivělost na kapecitabin a jiné deriváty fluórpyrimidinu nebo jakékoli složky léčiva.
FROM opatrnost by měl být předepsán lék pro IBS, ledvin nebo selhání jater, současně s perorálními kumarinovými antikoagulancii, stejně jako u pacientů starších 60 léta.
Těhotenství a kojení
Lék je kontraindikován během těhotenství a kojení.
Upozornění
Pečlivě sledovaná terapie kapecitabinem. Většina nežádoucích účinků je reverzibilních a nevyžaduje úplné přerušení léčby., i když může být potřeba úprava dávky nebo dočasné vysazení léku.
Spektrum kardiotoxicity s kapecitabinem je podobné spektru jiných fluoropyrimidinů a zahrnuje infarkt myokardu, stenokardiю, Arytmie, srdeční zástava, srdeční selhání a změny EKG. Tyto nežádoucí účinky jsou častější u pacientů s ischemickou chorobou srdeční..
Ve vzácných případech jsou zaznamenány závažné jevy toxicity, spojené s 5-FU, ve formě stomatitidy, průjem, neutropenie a neurotoxicita, kvůli nedostatečné aktivitě dihydropyrimidin dehydrogenázy (DPD). Nelze vyloučit souvislost mezi sníženou aktivitou DPD a výraznější potenciálně smrtelnou toxicitou 5-FU..
Při podávání kapecitabinu pacientům s poruchou funkce ledvin je třeba postupovat opatrně. U pacientů se středně těžkým selháním ledvin (CC 30-50 ml / min), jako při léčbě 5-FU, četnost nežádoucích účinků 3 a 4 závažnost vyšší.
U pacientů s primární renální insuficiencí střední závažnosti (CC 30-50 ml / min) doporučuje se snížit počáteční dávku na 75% ze standardu. Doporučení pro úpravu počáteční dávky platí pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce ledvin jako při monoterapii kapecitabinem, a kdy kombinované terapie. Pokud během následné úpravy dávky podle tabulky, uvedené v sekci “Režim dávkování”, jsou zaznamenány nežádoucí jevy 2, 3 nebo 4 vážnost, je nutné dočasné vysazení léku a pečlivé sledování stavu.
Léčba kapecitabinem může způsobit průjem, někdy těžké. Při monoterapii kapecitabinem průjem 2-4 závažnost se projevuje skrz 31 den terapie a trvá, průměrný, 4-5 dnů. Pacienti s těžkým průjmem by měli být pečlivě sledováni, jejich rehydratací a nahrazením ztráty elektrolytů v případě dehydratace. Průjem 2 závažnost je definována jako zvýšení stolice až 4-6 jednou denně nebo židli v noci, průjem 3 stupňů – jak častá stolice 7-9 jednou denně nebo fekální inkontinence a malabsorpční syndrom, průjem 4 stupňů – jak častá stolice 10 a vícekrát denně, vzhled viditelné krve ve stolici nebo potřeba parenterální udržovací terapie. Když se objeví průjem 2, 3 a 4 stupně by měla být léčba kapecitabinem přerušena, dokud průjem nezmizí nebo jeho intenzita do určité míry neklesne 1. Když průjem 3 a 4 Léčba kapecitabinem by měla být obnovena nižší dávkou (stůl 2). Podle indikací se doporučuje předepsat standardní léky proti průjmu co nejdříve. (např, loperamid).
Četnost gastrointestinálních toxicit u pacientů s kolorektálním karcinomem ve věku 60-79 léta, podstupující monoterapii kapecitabinem, se nelišilo od toho v obecné populaci pacientů. Pacienti 80 let a starší reverzibilní gastrointestinální poruchy 3 a 4 stupňů, jako je průjem, nevolnost a stomatitida, vyvíjel častěji. Pacienti starší 60 léta, užívající kombinovanou léčbu kapecitabinem a docetaxelem, došlo k nárůstu výskytu nežádoucích účinků souvisejících s terapií 3 a 4 vážnost, závažné nežádoucí účinky a předčasné přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků, ve srovnání s těmi u mladších pacientů 60 léta.
Projevem kožní toxicity je vývoj syndromu ruky a chodidla. 1-3 vážnost (synonyma – palmar-plantární erytrodysestézie nebo akrální erytém, vyvolané chemoterapií). Čas do vývoje s monoterapií se pohybuje od 11 na 360 dnů, průměrný, 79 dnů.
Syndrom palmo-plantární syndrom 1 stupně nezasahuje do každodenní aktivity pacienta a projevuje se necitlivostí, dysestézie a parestézie, brnění nebo zarudnutí dlaní a / nebo chodidel, nepohodlí.
Syndrom palmo-plantární syndrom 2 stupeň se projevuje bolestivým zarudnutím a otokem rukou a / nebo nohou, a nepohodlí způsobené těmito příznaky narušuje každodenní aktivity pacienta.
Syndrom palmo-plantární syndrom 3 stupeň je definován jako mokrá deskvamace, izayazvlenie, puchýře a ostrou bolest v rukou a / nebo nohou, stejně jako silné nepohodlí, znemožňující pacientovi provádět jakoukoli denní činnost.
Když se objeví palmoplantární syndrom 2 nebo 3 stupeň užívání kapecitabinu by měl být přerušen, dokud příznaky nezmizí nebo neklesnou na 1 stupňů; při dalším výskytu syndromu 3 stupně by měla být dávka kapecitabinu snížena (stůl 2). Vitamin B6 (pyridoxin) při předepisování přípravku Xeloda se nedoporučuje pro symptomatickou nebo sekundární profylaktickou léčbu palmoplantárního syndromu® v kombinaci s cisplatinou, protože může snížit účinnost cisplatiny.
Pokud se v souvislosti s léčbou kapecitabinem objeví hyperbilirubinémie, více než 3 krát vyšší než VGN, nebo zvýšená aktivita jaterních aminotransferáz (GOLD, IS) více, než 2.5 krát vyšší než VGN, užívání kapecitabinu by mělo být přerušeno. Lze ji obnovit, pokud hladina bilirubinu a aktivita jaterních transamináz klesnou pod stanovené limity. U onemocnění jater nemetastatické povahy se terapie provádí pod přísným dohledem. Farmakokinetika při onemocněních jater, nezpůsobené jaterními metastázami, a také u těžkého selhání jater nebylo studováno.
Pacienti, současně užívat kapecitabin a perorální antikoagulancia (deriváty kumarinu), indikátory srážení je třeba pečlivě sledovat (protrombinový čas) a vyberte dávku antikoagulancia.
Nadměrná dávka
Příznaky: nevolnost, zvracení, průjem, mukozit, Podráždění gastrointestinálního TRAKTU a krvácení, stejně jako potlačení funkce kostní dřeně.
Léčba: symptomatická léčba.
Lékové interakce
Kapecitabin zvyšuje účinek nepřímých antikoagulancií, což může vést k narušení parametrů srážení a krvácení po několika dnech nebo měsících od zahájení léčby kapecitabinem, a v jednom případě – měsíc po jeho dokončení. Zvyšuje AUC warfarinu o 57% a MNO z 91%.
Interakční studie kapecitabinu a jiných léků, metabolizován izoenzymem CYP2C9, které nebyly provedeny. Při předepisování kapecitabinu s těmito léky je třeba postupovat opatrně.
Kapecitabin zvyšuje koncentraci fenytoinu v plazmě. Očekávaný, že je založen na potlačení izoenzymu CYP2C9 pod vlivem kapecitabinu. Pacienti, užívání kapecitabinu souběžně s fenytoinem, doporučuje se pravidelně sledovat koncentraci fenytoinu v plazmě.
Antacida, obsahující hydroxid hlinitý a hořečnatý, mírně zvýšit koncentraci kapecitabinu a jednoho metabolitu (5′-DFCT) plazma; na tři hlavní metabolity (5′-DFUR, 5-FU a FBAL) neovlivňují kapecitabin.
Calcium folinát (leukovorin) neovlivňuje farmakokinetiku kapecitabinu a jeho metabolitů, může zvýšit toxický účinek kapecitabinu.
Při současném použití kapecitabinu se sorivudinem a jeho analogy může potenciálně dojít k fatálnímu zvýšení toxicity fluoropyrimidinů v důsledku potlačení dihydropyrimidin dehydrogenázy sorivudinem.
Podmínky zásobování lékáren
Léčivo je šířen pod lékařský předpis.
Podmínky a termíny
Seznam B. Lék by měl být skladován při teplotě ne vyšší než 30 ° C, mimo dosah dětí. Doba použitelnosti – 2 rok (láhve), 3 rok (puchýře). Lék by neměl být používán po uplynutí doby použitelnosti.
