DAKOGEN

Aktivní materiál: Decitabin
Když ATH: L01B
CCF: Anticancer drog. Antimetaʙolit
ICD-10 kódy (svědectví): D46
Když CSF: 22.02.03
Výrobce: JOHNSON & JOHNSON LTD (Rusko)

PHARMACEUTICAL FORM, SLOŽENÍ A BALENÍ

Valium pro přípravu infuzního roztoku в виде компактной или порошкообразной массы белого цвета.

Pomocné látky: Dihydrogenfosforečnan draselný, Hydroxid sodný.

Láhve bezbarvého objemu skla 20 ml (1) – balení karton.

Farmakologický účinek

Anticancer drog, antimetaʙolit. Decitabin – přírodní nukleosidový analog 2′-deoxycytidin, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Bylo prokázáno,, что метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. DNA, demetylace obnovuje expresi genu. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, To může být vyjádřeno v indukci diferenciace, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, эффект которых может быть распространен на многие типы опухолей.

Зафиксированные комплексы фермент ДНК – метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, když buňka ukončí cyklus syntézy DNA a buněčného cyklu indukované izolaci a mitotické blokem.

Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, odlehčovací imunitní odpovědi, Indukce apoptózy, также могут быть результатом эффектов децитабина.

Decitabin působí v S-fázi buněčného cyklu. Buňky by sám dosáhnout S-fáze, pro zobrazení maximální efekt decitabinu.

Farmakokinetika

Vstřebávání

У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 mg / m² během 1 ч концентрация препарата в плазме крови во время инфузии повышалась, а затем снижалась двухфазно; middle C_max v plazmě je 0.459±0.100 мкг/мл, průměrná AUC – 408±88 нг х ч/мл. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при 72-часовой инфузии децитабина в дозе 20, 25 nebo 30 mg / m²/сут AUC составляет 543±158, 743±98 и 743±124 нг х ч/мл соответственно.

Rozdělení

PROTI_d децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 4.59±1.42 л/кг.

Связывание с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%).

Metabolismus

Основным путем метаболизма децитабина является деаминирование цитидин-деаминазой, которая присутствует в основном в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. Studie metabolismu in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450 печени человека.

Dedukce

Méně 1% дозы децитабина выводится с мочой в неизмененном виде. Это позволяет предположить, что препарат выводится в основном в виде метаболитов. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 mg / m² během 1 ч общий клиренс препарата составляет 126±21 мл/мин/кг, что превышает печеночный кровоток. Это свидетельствует о вкладе внепеченочного метаболизма в выведение децитабина из организма. Střední T_1/2 в терминальной фазе выведения составляет примерно 35±5 мин.

Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích

Фармакокинетика децитабина у пациентов с нарушениями функции почек и печени не изучена. Исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.

Svědectví

— миелодиспластический синдром всех типов.

Režim dávkování

Первый цикл лечения

Doporučená dávka je 15 mg / m² путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 h pro 3 dnů. Следует провести премедикацию противорвотными препаратами в стандартных дозах.

Последующие циклы лечения

Циклы повторяют каждые 6 týdny. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения, но для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение. Лечение можно продолжать настолько долго, jak terapeutický účinek přetrvává.

Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови.

V případě, že obnovení hematologických parametrů (число нейтрофилов ≥1000/мкл, число тромбоцитов ≥50 000/мкл) после предыдущего цикла введения Дакогена требуется более 6 Slunce., то начало следующего цикла откладывают и дозу временно снижают по следующему алгоритму:

— для восстановления требуется более 6, avšak méně než 8 Slunce.: введение Дакогена откладывают на срок до 2 Slunce., после этого лечение возобновляют в дозе 11 mg / m² každý 8 žádná (33 mg / m²/d, kursovaya dávka – 99 mg / m²);

— для восстановления требуется более 8, avšak méně než 10 Slunce.: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания введение Дакогена откладывают еще на 2 Slunce., после этого лечение возобновляют в дозе 11 mg / m² každý 8 žádná (33 mg / m²/d, kursovaya dávka – 99 mg / m²). В последующих циклах эту дозу можно сохранить или увеличить, v závislosti na klinické indikace.

При наличии любой из следующих форм токсичности применение Дакогена возобновляют только после ее устранения: 1) obsah sérového kreatininu >177 mmol / l; 2) уровень АЛТ и общего билирубина в ≥2 раза выше ВГН; 3) akutní infekce, обострение хронической инфекции, неконтролируемый инфекционный процесс.

Starší pacienti léčivo podává ve stejné dávce, что и более молодым больным. Коррекцию дозы проводят по вышеуказанной схеме.

Приготовление инфузионного раствора и правила обращения с препаратом

Дакоген – цитотоксический препарат и, как и для любого другого потенциально токсического препарата, следует проявлять осторожность при приготовлении инфузионного раствора и обращении с ним.

В асептических условиях Дакоген растворяют в 10 ml sterilní vody na injekci; 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.0. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% chlorid sodný, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл и вводят не позже, než 15 мин после этого.

Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (0.9% chlorid sodný, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл децитабина и хранят при температуре от 2° до 8°С не более 7 ч перед введением.

Следует соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых препаратов.

Vedlejší efekt

На текущий момент проанализированы данные о побочных эффектах Дакогена в клинических исследованиях 2 fáze, а также сравнительные данные относительно стандартной терапии по результатам клинических исследований 3 fáze. Поскольку условия проведения клинических исследований широко варьируют, частоту побочных эффектов, зарегистрированных в исследовании одного препарата, нельзя прямо сравнивать с результатами исследований других препаратов, и эти величины могут не отражать прямо результаты реального применения препаратов в клинической практике. Однако данные о побочных эффектах в клинических исследованиях дают основу для прогнозирования картины побочных эффектов, которые могут наблюдаться в клинической практике в связи с применением препарата, и позволяют примерно оценить частоту их возникновения.

Stůl. Mezi nejčastější nežádoucí účinky, наблюдавшиеся у ≥ 10% Pacienti, получавших Дакоген во 2 a 3 фазах клинических исследований

Kontraindikace

- Těhotenství;

- Kojení;

— повышенная чувствительность к децитабину.

FROM opatrnost применять у пациентов с нарушениями функции печени и почек.

Těhotenství a kojení

Категория D. Дакоген противопоказан к применению при беременности и в период лактации (kojení).

Дакоген оказывает тератогенное действие. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались.

Ženy v reprodukčním věku в период лечения Дакогеном, a партнершам мужчин, получающих Дакоген, следует избегать беременности. При необходимости назначения препарата при беременности, a, если беременность наступила в период лечения, женщин следует проинформировать о вреде препарата для плода.

В период лечения Дакогеном и в течение 2 мес после его окончания как мужчинам, так и женщинам рекомендуется обязательно использовать адекватную контрацепцию. В доклинических исследованиях децитабин вызывал значительное снижение веса и нарушение гистологии яичек, významné snížení spermií, снижалась частота достижения беременности и увеличивалась частота потери оплодотворенной яйцеклетки до ее имплантации.

Neznámo, выделяется ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком и из-за риска развития серьезных побочных эффектов децитабина у грудных детей, Pokud je to nutné, použijte v době kojení by měl rozhodnout otázku ukončení kojení.

Upozornění

Данные о применении Дакогена у больных с нарушением функций печени и почек очень малочисленны. Децитабин не выводится с мочой в сколько-нибудь значительном количестве. Препарат подвергается активному метаболизму в печени, но без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Отсутствуют данные об эффективности и безопасности Дакогена у пациентов с содержанием сывороточного креатинина >177 mmol / l, активностью трансаминаз более чем в 2 раза выше ВГН и уровнем билирубина в сыворотке крови >25.7 mmol / l.

Применение Дакогена сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении. После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу следует скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови (надира) и влияния на гематологические параметры.

Врачи должны учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции у больных, имеющих ее признаки в период миелосупрессии. Миелосупрессия и усиление нейтропении в первом и втором циклах лечения сами по себе не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома.

Следует проводить общий клинический анализ крови с частотой, nezbytné monitorovat terapeutické a toxické účinky, но по возможности реже, např, перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения следует оценить функцию печени и содержание сывороточного креатинина.

Исследований канцерогенности децитабина не проводилось.

Použití v pediatrii

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

Nadměrná dávka

Příznaky: введение препарата в высоких дозах (např, 300 mg / m²/ denně po dobu 3 dnů, циклами по 6 týdny) сопровождается усиленной миелосупрессией, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению. Pacienti, получавших Дакоген в высоких дозах, также наблюдалось слабое или умеренно выраженное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Léčba: Neexistuje žádné specifické antidotum. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Lékové interakce

Специальных исследований лекарственного взаимодействия Дакогена с другими лекарственными средствами не проводилось.

Децитабин метаболизируется цитидин-деаминазой, однако возможность взаимодействия с другими субстратами этого фермента мала, tk. K_m (Michaelisova konstanta) для децитабина относительно велика (250 M). Поскольку связывание препарата с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%), нельзя ожидать взаимодействия, обусловленного вытеснением препаратов из мест связывания с белками плазмы крови.

Dá se očekávat,, что вызываемая децитабином миелосупрессия будет усиливаться под влиянием других противоопухолевых препаратов. Známý, что монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (počet krevních destiček <100 000/ l) a tromboembolické komplikace, причем этот эффект усиливается при одновременном применении других противоопухолевых препаратов. У одного больного, получавшего децитабин в комбинации с тамоксифеном, наблюдалась тяжелая тромбоцитопения (40 000/l) с явлениями кровотечения и субдуральной гематомы. Следует сопоставлять пользу и риск комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными, получающими комбинированную терапию, для выявления кровотечения и/или симптомов тромбоэмболии.

Podmínky zásobování lékáren

Léčivo je šířen pod lékařský předpis.

Podmínky a termíny

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С в оригинальной упаковке. Doba použitelnosti - 3 rok.