Decitabin

Když ATH:
L01B

Farmakologický účinek.

Protinádorové činidlo, antimetaʙolit, přírodní nukleosidový analog 2′-deoxycytidin, Je to inhibitor DNA metyltransferázy enzymu. Methylace a demethylace je spojena s kontrolou genové exprese. Methylace promotorové oblasti genu, nebo poblíž místa inhibuje transkripci. DNA, demetylace obnovuje expresi genu. Gene aktivace detsitabinom, To může být vyjádřeno v indukci diferenciace, požadovaného účinku při léčbě myelodysplastických syndromů, atd.. zhoubné nádory krve, aktivace nádorových supresorových genů, atd. Genov, jejichž účinek se vztahuje na mnoho typů nádorů. Komplexy DNA metyltransferázy enzymu a 5-aza-deoxycytidinu by mohlo vyvolat apoptózu, když buňka ukončí cyklus syntézy DNA a buněčného cyklu indukované izolaci a mitotické blokem. Výsledkem účinků decitabin mohou být překonány lékovou rezistenci, odlehčovací imunitní odpovědi, Indukce apoptózy. Decitabin působí v S-fázi buněčného cyklu. Buňky by sám dosáhnout S-fáze, pro zobrazení maximální efekt decitabinu.

Farmakokinetika

Když se infuze 100 mg / m pro 1 žádná, plazmatické koncentrace je během infuze zvýšena, pak klesá dwuhfazno; Cmax - 0,359-0,559 mg / ml, AUC - 320 - 496 ng x hod / ml. Pacienti, příjem 72-hodinovou infuzi v dávce 20, 25 nebo 30 mg / m / den, AUC - 385 - 701, 645-841, 619-867 Ng x h / ml, resp. Distribuční objem (при CSS) - 3,17-6,01 l / kg. Kontaktní bílkoviny - méně 1%. Hlavní cesta - deaminace cytidindeaminázy, přítomné v játrech, granulocytů, střevní epitel, plazma. In vitro studie naznačují,, decitabin, že není substrátem enzymů cytochromu P450 z lidských jater. Když se infuze 100 mg / m pro 1 h Celková clearance 104-147 ml / min / kg (přesahuje průtoku krve játry), která indikuje přítomnost Mimojaterní metabolizmus decitabinu . Konečný T1 / 2 - 30 do 40 minut. Vylučovány močí převážně ve formě metabolitů, méně 1% - Beze změn.

Svědectví

Myelodysplastický syndrom všechny typy.

Kontraindikace

Přecitlivělost, těhotenství, laktace.

Opatrně.

Poškození ledvin / jater.

Dávkování

První cyklus: I / kontinuální 15 mg / m pro 3 každou hodinu 8 h po dobu 3 dnů (Premedikace antiemetik při standardních dávkách).

Prochází 6 Slunce (minimum 4 Slunce) může pokračovat tak dlouho,, jak terapeutický účinek přetrvává. Úprava dávky nebo oddálení další injekce se provádí na základě výsledků obecného analýzy krve.

V případě, že obnovení hematologických parametrů (na 1000 neutrofilů / ml nebo více, destičky na 50,000 / l a více) To vyžaduje více 6 týdny, pak položit další cyklus, dočasně snížit dávku na následujícího algoritmu: pokud obnova vyžaduje 6-8 týden, odklad zavedení až do 2 Slunce, snížit dávku 11 mg / m každý 8 žádná (33 mg / m / den, samozřejmě - 99 mg / m); v případě, že obnova vyžaduje 8-10týden, a v případě,, Pokud se nemoc neprogreduje (provádění průzkumu), odklad zavedení další 2 Slunce; podáván v dávce 11 mg / m každý 8 žádná (33 mg / m za den, samozřejmě - 99 mg / m).

V následujících cyklech mohou být zachována dávka nebo zvýšená, v závislosti na klinické indikace.

Pokud je koncentrace kreatininu 177 mmol / l, indikátor ALT a celkového bilirubinu, přesahující v 2 násobek horní hranice normálu, akutní infekce, zhoršení chronických infekcí, nekontrolovaná infekce, pokračovat v léčbě po jejich odstranění.

Vedlejší efekt

Z nervové soustavy: bolest hlavy, závrať, giperesteziya, nespavost, zmatek.

Dýchací systém: kašel, zánět hltanu, pískoty v plicích, gipoksiya.

Ze strany hematopoézy: neutropenie, trombocytopenie, anémie, febrilní neutropenie, leukopenie.

Ze zažívacího systému: nevolnost, zácpa, průjem, zvracení, bolest břicha, vyrážka na sliznici úst, stomatitida, dyspepsie, ascites.

Na straně pohybového aparátu: artralgie, bolesti v končetinách, dolní části zad.

Pro kůži: ekchymóza, vyrážka, эritema, kožní léze, NS, svědění, petechiae, bledost.

Lokální reakce: bolestivost v místě vpichu.

Ostatní: anorexie, horečka, periferní edém, tremor, edém, NS, bolest, NS, lymfadenopatie, letargie, pneumonie, celulitida, Kandidóza, NS, herpes simplex.

Laboratorní nálezy: giperglikemiâ, Hypoalbuminémie, gipomagniemiya, kaliopenia, hyperkalémie, zvýšení močoviny v krvi.

Nadměrná dávka.

Příznaky: závažná myelosuprese, včetně odloženého neutropenie, trombocytopenie, giperkreatininemiю.

Léčba: symptomatický.

Lékové interakce

Decitabin je metabolizován cytidindeaminázou, Nicméně, schopnost interakce s ostatními. enzymové substráty je malý, tk. Rm (Michaelisova konstanta) decitabin je relativně velký (250 M). Vztah na plazmatické bílkoviny méně 1%, Proto je interakce, vzhledem k vysídlení drog z proteinových vazebných míst, žalostně.

Volal decitabin myelosuprese může být zvýšena tak. protinádorové léky.

Monoterapie tamoksifenom soprovozhdaetsya trombotsitopeniey (počet krevních destiček nižší než 100,000 / mm) a tromboembolické komplikace (zhoršuje současným použitím jiných. protinádorové léky). Měl by být zvážen proti rizikům a výhody kombinovaného použití decitabinu a tamoxifenu. Je nutné dodržovat pacienta identifikovat příznaky krvácení a tromboembolismu.

Upozornění.

Použití této drogy v souvislosti s rozvojem neutropenie a trombocytopenie, tak pro další cykly léčby by měla být upravit dávku a čas cyklu. Je třeba vzít v úvahu brzké využívání růstových faktorů a / nebo antimikrobiální, antimykotické, antivirotika pro léčbu infekce předpokládané. Myelosuprese a zvýšená neutropenie 1 a 2 cyklus neznamenají nutně progrese myelodysplastického syndromu. Celkový krevní obraz se provádí s frekvencí, nezbytné monitorovat terapeutické a toxické účinky (možno před každém cyklu ošetření).

Před zahájením léčby posoudit funkci jater a koncentrace kreatininu v krvi.

V průběhu léčby, a 2 Měsíce po, muži a ženy by měly používat spolehlivou antikoncepci. V preklinických studiích, snížení váhy, porušení testikulární histologie, významné snížení spermií, Snížení výskytu ztráty těhotenství a zvýšení frekvence oplodněného vajíčka.

Ženy v reprodukčním věku by se měly zdržet těhotenství, Totéž platí i pro partnery mužů, zacházet. Při léčbě během těhotenství, by měl informovat pacienta o poškození plodu.

Neznámo, Zda decitabinu a jeho metabolitů v mateřském mléce (důvodu potenciálních závažných nežádoucích účinků u kojenců, by měli projednat možnost zastavení kojení, s ohledem na potřebu zacházet matku).