Bevacizumab

Když ATH:
L01XC07

Charakteristický.

Bevacizumab - rekombinantnыe giperhimernыe (humanizovaná, v blízkosti člověka) monoklonalynыe IgG1 protilátky, že se selektivně vážou a inhibují Biologická aktivita vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) in vitro a žít. Bevacizumab obsahuje lidské pracovní regiony s oblastmi určujícími komplementaritu giperhimernogo myší protilátky, které se váží na VEGF. Bevacizumab byl připraven rekombinantní technologií DNA v systému pro expresi, předložila čínského křečka.

Průhledný nebo slabě opalizující tekutina, bezbarvé nebo světle hnědé barvy. Molekulová hmotnost přibližně 149 kDa.

Farmakologický účinek.
Protinádorové.

Aplikace.

Metastazující kolorektální karcinom: jako první linii léčby v kombinaci s chemoterapií na bázi derivátů fluoropyrimidin.

Kontraindikace.

Přecitlivělost, Metastázy CNS, ledvin a / nebo selhání jater, dětství (Bezpečnost a účinnost u dětí a dospívajících, au pacientů s poruchou funkce ledvin a / nebo jater nebyla studována).

Omezení platí.

Arteriální hypertenze, arteriální tromboembolie, starší 65 léta; při hojení ran, krvácející, perforace gastrointestinálního traktu.

Těhotenství a kojení.

Studie na zvířatech (Králíci) zobrazeno, že bevacizumab dávky, V blízkosti jsou dávky pro člověka (, v přepočtu na mg / kg), ukázaly teratogenní účinky. Bylo zaznamenáno: hubnutí ovoce a žen, zvýšení počtu fetální resorpce, zvýšení frekvence specifických a kosterní léze plodu. Nežádoucí účinky u plodů bylo pozorováno ve všech testovaných dávkách.

Angiogeneze je důležitá fáze vývoje plodu a inhibice angiogeneze v důsledku podávání bevacizumabu se projevuje negativní vliv na těhotenství.

Bevacizumab u těhotných žen a žen, nepoužívají odpovídající antikoncepci, možná, pokud efekt léčby převáží potenciální riziko pro plod. Nejsou k dispozici adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen, které nejsou v držení.

Pacienti, prekrativshie léčba bevatsizumabom, Oni by měli být poučeni o své dlouhodobé expozici po léčbě (T_1/2 o 20 dnů) a možné dopady na vývoj plodu. Muži i ženy ve fertilním věku během léčby bevacizumabem a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby musí používat spolehlivou metodu antikoncepce.

Kategorie akce za následek FDA - C. (Studie reprodukce u zvířat bylo zjištěno, nepříznivé účinky na plod, a adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen, které nejsou drženy, Nicméně, potenciální přínosy, spojená s drogami v těhotenství, mohou být důvodem jeho použití, i přes možné riziko.)

Neznámo, zda je bevacizumab vylučován do mateřského mléka žen. Jak lidský IgG1 je vylučován do mateřského mléka, potenciální absorpční a případné nežádoucí účinky na plod po injekci. Kojení se nedoporučuje po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby bevacizumabem.

Vedlejší účinky.

Mezi závažné nežádoucí účinky, pozorováno u pacientů, bevacizumab: perforace gastrointestinálního traktu, obtíže při hojení ran, krvácení, arteriální tromboembolie, gipertenzivnye krize, leykoentsefalopatichesky reverzibilní syndrom, neutropenie a infekce, nefrotický syndrom, městnavé srdeční selhání (cm. Bezpečnostní opatření).

Pacienti, bevacizumab, Nejčastěji pozorované: astenie, bolest různých lokalizace, vč. abdominalьnaя, bolest hlavy, arteriální hypertenze, průjem, nevolnost, zvracení, anorexie, stomatitida, zácpa, infekce horních cest dýchacích, krvácení z nosu, dušnost, exfoliativní dermatitida, proteinurie.

Následující údaje byly získány při léčbě s bevacizumabem 1529 Pacienti, počítaje v to 665 Pacienti, příjem po dobu nejméně 6 Měsíce, a 199 Pacienti, příjem po dobu nejméně 1 rok. bevacizumab studie byly provedeny u pacientů léčených placebem- a aktivní kontrolovaná studie (n = 501 a n = 1028, v daném pořadí).

perforace ZHKT. Frekvence gastrointestinální případů perforace studiích byl 0-3,7%. Gastrointestinální perforace frekvence, v některých případech fatální, pacienti s mCRC s bevacizumabem nebo bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií byl 2,4% ve srovnání s 0,3% Pacienti, dostávali chemoterapii samotnou.

Obtíže při hojení ran. Frekvence pooperačních komplikací a / nebo krvácení byl vyšší u pacientů s EGFR s bevacizumabem terapie ve srovnání s pacienty, léčení chemoterapií.

Krvácení. Závažné nebo fatální krvácení, vč. hemoptysis, krvácení v gastrointestinálním traktu, gematemezis, krvácení v centrálním nervovém systému,, krvácení z nosu, krvácení z pochvy - došlo v 5 krát větší pravděpodobností u pacientů, bevacizumab, než u pacientů, dostávali chemoterapii samotnou.

Krvácivé komplikace 3-5 stupňů, Podle kritérií Common Toxicity amerického National Cancer Institute (Kritéria National Cancer Institute Common Toxicity - NCI-CTC), došlo v 4,7% pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NMRL) a 5,2% pacienti s mCRC, poluchavshimi bevacizumab, ve srovnání s 1,1% a 0,7% v kontrolních skupinách.

krvácení z nosu frekvence byla vyšší (35% proti 10%) Pacienti, přijímání bevacizumab v kombinaci s IFL, ve srovnání s pacienty, dostávali chemoterapii samotnou IFL a placebo. Jednalo se o mírné krvácení nebo závažnosti srednevyrazhennoy (stupeň 1) a držel bez lékařského zásahu. Kromě, také snadno- nebo srednevyrazhennymi byly gastrointestinální krvácení (24% proti 6%), krvácení z dásní (2/0%) a vaginální krvácení (4/2%).

Arteriální tromboembolismus To bylo pozorováno u 3% případy pacientů s NSCLC v kombinované terapii karboplatiny + bevacizumabu (3,0%) ve srovnání s pacienty, příjem pouze carboplatinum (1,4%). Pět úmrtí bylo ve skupině pacientů, obdržel karboplatina a bevacizumab, a jeden - ve skupině pacientů, příjem pouze carboplatinum. Tato zjištění zvýšeného rizika arteriální tromboembolie s bevacizumabem v léčbě pacientů s NSCLC jsou v souladu s údaji v léčbě pacientů s mCRC.

Žilní tromboembolie. Frekvence žilní tromboembolické komplikace stupně 3-4 (podle NCI-CTC) To bylo vyšší u pacientů s mCRC a NSCLC s bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií, než u pacientů, dostávali chemoterapii samotnou. Kromě, U pacientů s mCRC rizikem vedlejších tromboembolické komplikace byla také zvýšena u pacientů, příjem bevacizumabem a chemoterapií.

Arteriální hypertenze. U pacientů s mCRC, bevacizumab, pozorovaná zvýšená incidence hypertenze (FROM>150/100 mm Hg. Art.), vč. závažná hypertenze (FROM>200/110 mm Hg. Art.), ve srovnání s pacienty, dostávali chemoterapii samotnou. Mezi pacienty s těžkou hypertenzí 51% hodnoty DBP, přesahující 110 mm Hg. Art., Byly spojeny s hodnotami méně Sad 200 mm Hg. Článek. Četnost hypertenze 3 a 4 stupňů (podle NCI-CTC) ve všech klinických studiích byl bevacizumab 8-18%.

Neutropenie a infekce. Ve skupině pacientů, přijímání bevacizumab v kombinaci s IFL, ve srovnání se skupinou pacientů, IFL chemoterapií sama, Výskyt neutropenie byla vyšší. Tak, ve studii u pacientů s výskytem mCRC neutropenie 3 a 4 stupňů (v souladu s NC-CTC) byl 21% Pacienti, přijímání bevacizumab v kombinaci s IFL, zatímco s IFL chemoterapií - 14%. Ve studii u pacientů s výskytem NSCLC neutropenie 4 stupně u pacientů, obdržel karboplatina a bevacizumab, rovný 26,2%, Pacienti, příjem pouze carboplatinum - 17,2%; Incidence febrilní neutropenie byla také zvýšena ve skupině, poluchavshey karboplatina + bevacizumab (5,4% proti 1,8%). to bylo zaznamenáno 19 Případy (4,5%) neutropenických infekcí u neutropenických 3 a 4 stupeň během léčby karboplatinou + bevacizumabem, z nichž tři byly fatální (V průběhu léčby karboplatinou pouze - 9 Případy (2%), úmrtí nebyly). Během první 6 četnost léčebných cyklů závažných infekcí, počítaje v to, jako pneumonie, febrilní neutropenie, spojené s katétrem infekcí, byl vyšší u pacientů, obdržel karboplatina a bevacizumab: Tyto infekce byly pozorovány 58 Pacienti (13,6%), zatímco ve skupině pacientů, léčených karboplatinou, Bylo uvedeno 29 Případy (6,6%).

Oboustranné leykoentsefalopatichesky syndrom To bylo pozorováno v klinických studiích s frekvencí <0,1%, stejně jako v post-marketingových studií. Možné neurologické poruchy (vč. bolest hlavy, záchvaty, letargie, zmatek, slepota, další porušování), hypertenze, mírné nebo závažné závažnost. Aby se potvrdila přítomnost syndromu musí být leykoentsefalopaticheskogo studie MRI. Nástupu příznaků leykoentsefalopaticheskogo syndromu byl zaznamenán v období od 16 h k 1 let po zahájení léčby bevacizumabem. V případě tohoto syndromu bevacizumab terapie by měla být přerušena a zahájit korekci hypertenze (pokud je k dispozici). Příznaky jsou obvykle vyřešeny během několika dní, i když někteří pacienti mohou mít následky.

proteinurie. Frekvence a závažnost proteinurie byly vyšší u pacientů, bevacizumab, ve srovnání s kontrolou. proteinurie 3 a 4 Rozsah podle NCI-CTC (>3,5 g / den) Na pozadí bevacizumabu bylo 3%.

V klinických studiích bylo označeno nefrotický syndrom v sedmi 1459 Pacienti (0,5%). Jeden pacient zemřel, jeden potřeboval dialýza. U tří nemocných závažnost proteinurie snížila během několika měsíců po ukončení léčby bevacizumabem. Žádný z těchto pacientů po ukončení léčby bevacizumabem denní úrovní vylučování bílkovin v moči není normalizován.

Bezpečnost pokračující léčby bevacizumabem u pacientů s mírným- a silnovyrazhennoy proteinurie nebyla hodnocena. Ve většině klinických studií bevacizumabu terapie byla přerušena na úrovni proteinu ≥2 g / den, a znovu spustí proteinurie <2 g / den.

Smrtelné nežádoucí příhody byly hlášeny v 2,8% Pacienti, IFL chemoterapií sama, a 2,6% Pacienti, přijímání bevacizumab v kombinaci s IFL. Nežádoucí účinky, což vedlo ke zrušení léčby, Byly hlášeny 7,1% Pacienti, IFL chemoterapií 8,7% Pacienti, příjem bevacizumabu a IFL.

Ve studii u pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku klinicky významné toxicity (podle NCI-CTC) 3 nebo 4 Stupeň byla pozorována u 74% Pacienti v IFL (n = 396) a 87% Pacienti ve, poluchavshey bevacizumab v kombinaci s IFL (n = 392).

Nežádoucí účinky bez ohledu na závažnost, časté u pacientů, přijímání bevacizumab v kombinaci s IFL, nebo 5-fluorouracil / leukovorin patří následující (v závorkách indikují výskyt nežádoucích účinků 3 a 4 stupeň - závažné a život ohrožující, pozorována u ≥2% případů s bevacizumabem v kombinaci s IFL):

Srdečně-cévní systém a krev (hematopoéza, hemostáze): arteriální hypertenze (12%), hypotenze, hluboká žilní trombóza (9%), nitrobřišní trombotické komplikace (3%), arteriální tromboembolie (včetně infarktu myokardu, mrtvice, tranzitorní ischemická ataka a jiné arteriální embolie), městnavé srdeční selhání, leukopenie (7%), neutropenie (21%), trombocytopenie, anémie.

Ze zažívacího traktu: průjem (34%), zácpa (4%), bolest břicha (8%), zvracení, anorexie, stomatitida, dyspepsie, perforace gastrointestinálního traktu, ztráta váhy, sucho v ústech, kolitida, krvácení z konečníku, krovotochivosty vpravo.

Z dýchacího systému: infekce horních cest dýchacích, krvácení z nosu, dušnost, změna hlasu, rýma.

Pro kůži: alopecie, xerózy, exfoliativní dermatitida, livor.

Z nervového systému a smyslových orgánů: bolest hlavy, závrať, ischémie, cévní mozková, Porušení zrakových funkcí, dysgeuzie.

Ostatní: astenie (10%), bolest (8%), synkopa (3%), absces, sepse, horečka, vaginální krvácení; Lokální reakce (bolest v místě vpichu).

Porušení podle laboratorních parametrů: porušování laboratorních parametrů 3 a 4 stupňů, pozorováno u pacientů, přijímání BEVACIZUMABU s nebo bez chemoterapie - proteinurie, kaliopenia, hyperkalémie, giponatriemiya, gipofosfatemiя, Hyperglykémie a zvýšená hladina alkalické fosfatázy.

Spolupráce.

byly provedeny lékové interakce s jinými protinádorovými činidly studií. U pacientů s mCRC, přijímání bevacizumab v kombinaci s IFL, výrazné zvýšení koncentrace aktivního metabolitu irinotekanu, při SN38 33%, ve srovnání s pacienty, Pouze příjem IFL (SN38 posilování komunikace s úrovní příjmu není nastaven bevacizumabu). Pacienti, působí IFL bevacizumabem, Výskyt nežádoucích účinků, jako průjmy a leukopenie (známé nežádoucí účinky irinotekanu), a snížení častější dávky irinotekanu. V případě závažného vývoje průjem, leukopenie nebo neutropenie během kombinované terapie s bevacizumabem a irinotekanu, k potřebě úpravy dávek irinotekanu.

Stávající data naznačují, že bevacizumab neovlivňuje farmakokinetiku fluorouracilu, karboplatina, paclitaxel a doxorubicin.

Kombinovaná aplikace warfarinu (ošetření žilní trombózy) byly pozorovány bevacizumab a zvýšení frekvence závažného krvácení.

Farmaceutické neslučitelné s roztokem glukózy.

Nadměrná dávka.

Příznaky: zvýšené nežádoucí účinky. Při přiřazování maximální dávku bevacizumabu 20 mg / kg / v u několika pacientů mělo těžkou migréna závažnost. Spetsificheskiy protijed neznámo.

Léčba: symptomatický.

Dávkování a správa.

Pouze / Kapání; podávat léčivo v / Jet nelze!

Standardní dávkovací režim: 5 mg / kg, a / v infuzi, zpomaleně, jednou 14 dnů. Počáteční dávka je podávána 90 min po chemoterapii, následující dávky mohou být podávány před nebo po chemoterapii. S dobrou snášenlivostí první infuzi, Druhá aplikace se může provádět za 60 m, vše lze provádět následných infuzí 30 min za předpokladu, dobrou snášenlivostí druhou infuzi.

To není doporučeno snížit dávku bevacizumabu v důsledku nežádoucích účinků. Pokud je to nutné, léčba bevacizumabem by měla být zcela nebo dočasně pozastavit.

Bezpečnostní opatření.

Bevacizumab se může provádět pouze pod dohledem lékaře, mající zkušenosti protinádorové terapii.

perforace ZHKT. U pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo konečníku v léčbě bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií, mají zvýšené riziko vzniku gastrointestinální perforace. Tam byly závažné případy gastrointestinální perforace s nitrobřišní záněty, vč. a fatální. Navzdory tomu, že kauzální vztah nitrobřišního zánětu, vznikající v důsledku žaludečních vředů, nekrotizující nádory, diverticulum nebo kolitida, s přijímáním bevacizumabu není nainstalován, vyžaduje opatrnost při léčbě bevacizumabem u pacientů s příznaky nitrobřišní záněty. S rozvojem perforace s bevacizumabem léčba by měla být přerušena.

Obtíže při hojení ran. Bevacizumab může mít nepříznivý vliv na hojení ran. Bevacizumab by neměla být zahájena po dobu nejméně 28 dní po operaci, nebo až do úplného zhojení operační rány. S rozvojem komplikací během léčby, spojená s hojením ran, Bevacizumab je nutné dočasně zvednout na dokončení hojení ran. Příjem bevacizumabu také nutné dočasně přerušit v případě volitelného chirurgického zákroku.

Krvácení. U pacientů s mCRC, jsou vystaveni zvýšenému riziku krvácení, spojené s nádorem. Pokud se v průběhu léčení se objevily krvácení 3 nebo 4 vážnost, Bevacizumab je třeba přerušit.

U pacientů s vrozenou krvácení diatéze, získaná koagulopatie nebo přijímání plnou dávku antikoagulancií na tromboembolické nemoci, Před jmenováním bevacizumabu by měli být opatrní.

Pacienti s NSCLC (s spinocelulárního karcinomu nebo centrální polohu v blízkosti nádoru sousedí s velkých krevních cév), bevacizumab, Zaznamená 6 závažné krvácení, 4 z nichž byly fatální. Krvácení dochází náhle a toků podle druhu masivní hemoptysis. V pěti případech se předcházelo vzniku dutin a / nebo nádorové nekrózy. Občas krvácení pozorováno u jiných typů nádorů (hepatomu s metastazujícím CNS, Kaposiho stehna nekrozom).

Arteriální tromboembolismus Historie nebo věk nad 65 let je spojeno se zvýšeným rizikem arteriálních tromboembolických příhod během léčby bevacizumabem. Při léčbě těchto pacientů je třeba postupovat opatrně. V případě, že arteriální tromboembolie s bevacizumabem terapie by měla být přerušena.

Arteriální hypertenze. Pacienti, bevacizumab, pozorovaná zvýšená incidence hypertenze. Údaje z klinických studií naznačují,, že výskyt hypertenze není závislá na dávce bevacizumabu. Nejsou žádné informace o vlivu bevacizumabu při zahájení léčby u pacientů s nekontrolovanou hypertenzí. Když bevacizumab takových pacientů je třeba postupovat opatrně a neustále sledovat krevní tlak.

U pacientů s hypertenzí, vyžadující podávání léků, Doporučuje se dočasně přerušit bevacizumab terapii, aby se dosáhlo kontroly dostatečné krevní tlak. Pokud se vám nedaří navázat lékařské monitorování krevního tlaku a / nebo rozvoj hypertenzní krizi, který je příjemcem bevacizumab by měla být zastavena.

proteinurie. Riziko vzniku proteinurie zvýšil u pacientů s hypertenzí s anamnézou. Možná, že proteinurie 1 v závislosti na dávce bevacizumabu. Před a během léčby bevacizumabem se doporučuje rozbor moči na proteinurií. S rozvojem proteinurie 4 stupňů (nefrotický syndrom) Bevacizumab by mělo být zrušeno.

Terapie antracykliny a / nebo radioterapie v oblasti hrudníku v historii buněk může přispět k rozvoji srdečního selhání. Pacienti s rizikovými faktory je třeba být opatrný při bevacizumab.

Když bevacizumabem u pacientů starších 65 let existuje zvýšené riziko vzniku tepenné tromboembolie (včetně vývoje zdvihu, tranzitorní ischemická ataka, infarkt myokardu) a leukopenie. Zvýšení četnosti jiných vedlejších účinků, včetně perforace gastrointestinálního traktu, Komplikace při hojení ran, vysoký tlak, proteinurie, krvácení, a městnavé srdeční selhání, spojená s použitím bevacizumabu u starších pacientů, nedodržení.

Spolupráce