Advagraf: návod k použití léku, struktura, Kontraindikace

Aktivní materiál: Takrolimus
Když ATH: L04AD02
CCF: Imunosupresivní léky
ICD-10 kódy (svědectví): Z94
Výrobce: Astellas Pharma EUROPE B.V. (Nizozemsko)

Advagraf: léková forma, Složení a balení

Kapsle z prodlouženého účinku tvrdé želatinové, Velikost №5, kryt světle žluté barvy s červeným inkoustem nápis “0.5 mg”, Oranžové trup s logem firmy a “647”; Obsah kapslí – bílý prášek.

Pomocné látky: gipromelloza, ethylcelulóza, monohydrát laktózy, magnesium-stearát.

Složení obalu tobolky: Oxid titaničitý (E171), barvivo žlutý oxid železitý (E172), oxid železa červený barvivo (E172), želatina, natrium-lauryl-.
Inkoust podle (Opacode S-1-15083): Farmaceutická glazura 45% (šelak roztok v ethanolu), sójový lecitin, simetikonu, oxid železa červený barvivo (E172), giproloza.

10 PC. – puchýře (5) – hliníkové sady (1) – balení karton.

Kapsle z prodlouženého účinku tvrdé želatinové, Velikost №4, Bílá čepice s červeným inkoustem nápis “1 mg”, Oranžové trup s logem firmy a “677”; Obsah kapslí – bílý prášek.

Pomocné látky: gipromelloza, ethylcelulóza, monohydrát laktózy, magnesium-stearát.

Složení obalu tobolky: Oxid titaničitý (E171), barvivo žlutý oxid železitý (E172), oxid železa červený barvivo (E172), želatina, natrium-lauryl-.
Inkoust podle (Opacode S-1-15083): Farmaceutická glazura 45% (šelak roztok v ethanolu), sójový lecitin, simetikonu, oxid železa červený barvivo (E172), giproloza.

10 PC. – puchýře (5) – hliníkové sady (1) – balení karton.

Kapsle z prodlouženého účinku tvrdé želatinové, Velikost №0, kryt grayish-červené s červeným inkoustem nápis “5 mg”, Oranžové trup s logem firmy a “687”; Obsah kapslí – bílý prášek.

Pomocné látky: gipromelloza, ethylcelulóza, monohydrát laktózy, magnesium-stearát.

Složení obalu tobolky: Oxid titaničitý (E171), barvivo žlutý oxid železitý (E172), oxid železa červený barvivo (E172), želatina, natrium-lauryl-.
Inkoust podle (Opacode S-1-15083): Farmaceutická glazura 45% (šelak roztok v ethanolu), sójový lecitin, simetikonu, oxid železa červený barvivo (E172), giproloza.

10 PC. – puchýře (5) – hliníkové sady (1) – balení karton.

Advagraf: farmakologický účinek

Imunosupresivní léky. Na molekulární úrovni efektů a intracelulární akumulace takrolimu bylo způsobeno vazba s citozol'nym bílkovin (FKBP 12).
FKBP komplex 12 – Takrolimus konkrétně a konkurenční ingibiruet kal'cinevrin, poskytování kal'cijzavisimoe blokování přenosu signálů t buněk a zamezení transkripce genů limfokinnyh diskrétní série.

Takrolimus silné imunosupresivum. V pokusech in vitro a in vivo takrolimu výrazně snižuje tvorbu cytotoxických lymfocytů, které hrají klíčovou roli při transplantaci odhojení. Takrolimus inhibuje tvorbu lymfokinů (interleukin-2, Interleukin-3, Interferonu γ), Aktivace t buněk, exprese IL-2 receptoru, stejně jako závislé na t-helper buňky šíření v buňkách.

Advagraf: farmakokinetika

Vstřebávání

Stanovený, lidské tělo takrolimu je rychle absorbován ze zažívacího traktu. Dlouhodobé akce farmaceutické formě kapslí, poskytuje dlouhotrvající absorpci takrolimu v ZAŽÍVACÍM TRAKTU. Průměrná doba nutná k dosažení s_max je o 2 žádná. Absorpci takrolimu pestrá (variabilitu stěhování u dospělých pacientů – 6-43%). Biologická dostupnost takrolimu v průměru 20-25%. Biologická dostupnost, a snížit rychlost a rozsah absorpce při příjmu takrolimu s jídlem. Povaha biliární toku nemá vliv na absorpci léku.

Rozdělení

Poté, co dosáhl C_ss Při příjmu takrolimu Advagrafa^® Existuje vysoká korelace mezi AUC a minimálními (C₀) Koncentrace takrolimu v krvi. Tedy sledování minimálních (FROM₀) krevní koncentrace takrolimu ovlivněny umožňuje soudit o systémové expozice. Distribuci takrolimu v lidském těle po/v úvodu má dvoufázový charakter. V systémové krvi váže takrolimu s erytrocytů. Poměr koncentrací takrolimu v plné krve a plazmy pro o 20:1. Velká část takrolimu plazmy (> 98.8%) je spojena s plasmatickými proteiny (sérový albumin, A₁-kyselý glykoprotein) stav.

Takrolimus je široce distribuován v organismu. Stacionární V_d brát v úvahu koncentrace v plazmě je o 1300 l (u zdravých lidí). Stejný ukazatel, počítá v plné krvi, je rovna průměru 47.6 l.

Metabolismus

Takrolimus aktivně metabolizován v játrech, hlavně, s pomocí izofermenta CYP3A4. Metabolismus takrolimu intenzivně ve střevní stěně. Jsme identifikovali několik metabolitů takrolimu. V pokusech bylo prokázáno in vitro, že pouze jeden z metabolitů imunosupresivně, blízko k aktivitě takrolimu. Další metabolity lišily aktivity nebo jeho absence. V systémové krvi našli pouze jeden z metabolitů takrolimu v nízkých koncentracích. Tak, působení přípravku je téměř nezávislá metabolitů.

Vyměšování

Takrolimus je látka s nízkou světlou výškou. U zdravých lidí Průměrná celková clearance, vypočítáno na koncentrace v krvi, – 2.25 l /. U dospělých pacientů po transplantaci jater, Ledviny a srdce účetní hodnota činila 4.1 l /, 6.7 l / h 3.9 l / h, resp. Nízký hematokrit a hypoproteinemia zvýšit nesouvisející frakce takrolimu, urychlení odbavení takrolimu. Kortikosteroidy, používá u transplantace, může také zvýšit intenzitu metabolismu a urychlit odbavení takrolimu.

T_1/2 Takrolimus dlouhé a trhané. U zdravých lidí průměr T_1/2 v plné krvi je přibližně 43 žádná.

Po v/v a perorální podání ¹⁴C-vyloučila část radioaktivity zjištěna ve stolici. O 2% radioaktivita v moči. V moči a stolici cca 1% Takrolimem byla definována jako. Proto, Takrolimus před návratem téměř úplně metabolitů. Hlavní chov byl žluč.

Advagraf: svědectví

-Prevence a léčba jater aloštěpu, ledviny u dospělých pacientů;

-Léčba rejekce aloštěpu, rezistentní vůči standardní režimy immunosupressivna u dospělých pacientů.

Advagraf: dávkovací režim

Advagraf^® -perorální takrolimus pro přijímací formulář 1 Čas / den. Terapie drogy Advagraf^® vyžaduje pečlivé sledování zaměstnanců, s příslušnou kvalifikaci a má k dispozici potřebné vybavení. Tento lék může určit pouze lékař, zkušenosti immunosupressivna terapie u pacientů s transplantovaných orgánů.

Nekontrolované převod pacientů z jednoho léku takrolimu do jiného (včetně přechodu od obvyklých kapslí pro dlouhotrvající kapsle) nebezpečné. To může vést k odmítnutí štěpu nebo zvýšit četnost nežádoucích účinků, včetně hypo- nebo giperimmunosupressiju, v důsledku klinicky významné rozdíly v expozici takrolimu. Pacient by měl mít jednu z lékových forem přípravku Myfenax podle doporučeného dávkování. Změny v dávkování formuláře nebo dávkování by měla provádět pouze pod přímým dohledem odborníka v oblasti transplantací. Po převodu musíte provést pečlivé monitorování koncentrací takrolimu v krvi a upravit dávkování k udržení systémová expozice takrolimu na odpovídající úrovni.

Počáteční dávka, uvedeny níže, je třeba vnímat jako doporučení pouze. V prvotní pooperační období Advagraf^® obvykle používá v kombinaci s dalšími immunodepressantami. Dávky se mohou lišit v závislosti na režimu imunosupresivní terapie. Volba dávky přípravku Advagraf^® by měla být založena, především, klinické hodnocení rizika vyloučení a osobní přenosné výrobky, stejně jako sledované údaje na hladiny takrolimu v krvi.

S výskytem klinických příznaků odmítnutí by měla zvážit potřebu opravy režimu immunosupressivna terapie. Stabilních pacientů, překlad s drogou Prograf^® (dvojnásobný denní příjem) na Advagraf^® (jediné denní příjem), s celkovou denní dávku 1:1 (mg:mg), Systém expozice takrolimu (AUC_0-24) v zaměstnání lék Advagraf^® To bylo přibližně 10 % ve srovnání s drogou Prograf^®. Vztah mezi minimální hladiny takrolimu (FROM₂₄) a systémovou expozici přípravku Advagraf^® byla stejná, stejně jako v aplikaci přípravku Prograf^®. Když se přestěhujete (konverze) s drogou Prograf^® na Advagraf^® Měli byste měřit minimální hladiny takrolimu jako před převod z jednoho léku, a v příštích dvou týdnech. V této dávce přípravku Advagraf^® by měla být upravena s ohledem na dosažení systém podobný lék expozice takrolimu Prograf^®.

U pacientů po transplantaci ledviny a játra de novo AUC_0-24 Takrolimus v první den přípravku Advagraf^® Proto byla na 30% a 50% nižší ve srovnání s ekvivalentních dávek přípravku Prograf^®.

4denní expozice takrolimu Board, vyhodnotit pomocí₀, při uplatňování drogu Prograf^® a lék Advagraf^® u pacientů po transplantaci jater a ledvin byl shodný. Chcete-li zajistit adekvátní expozice takrolimu v léčbě drogové Advagraf^® během prvních dvou týdnů po transplantaci je doporučeno pravidelné a pečlivé monitorování minimálních (FROM₀) Koncentrace takrolimu v krvi. Zbytečně. Takrolimus je látka s nízkou světlou výškou, k dosažení rovnovážné koncentrace po korekci dávky přípravku Advagraf^® může trvat i několik dní.

Pacient, kdo nemůže vzít lék uvnitř bezprostředně po transplantaci, Takrolimus lze zadat v/v (Prohraf^® 5 mg / ml, koncentrát pro infuzní) dávka, z přibližně 1/5 Doporučená perorální dávka pro toto svědectví.

Způsob použití

Denní perorální dávka přípravku Advagraf^® Je doporučeno, abyste si ráno 1 Čas / den. Dlouhodobé akce kapsle se provádí ihned po vyjmutí z blistru. Pacienti by měli být upozorněni přítomnost vysoušecí balíček (taška naplněná silikagelem), to není určena pro příjem. Je vhodné pít tekuté kapsle (přednostně, voda). Pro maximální absorpci přípravku Advagraf^® Doporučuje se brát na prázdný žaludek: pro 1 hodiny před nebo po 2-3 h postprandial. Zapomenutou dávku je třeba co nejdříve, nejlépe na týž den; Neužívejte dvojnásobnou dávku druhý den ráno.

Doba trvání dávky

K prevenci rejekce transplantovaného orgánu stav imunosuprese by měly být podporovány neustále; Tudíž, Trvání léčby není omezena.

Doporučení pro dávkování

Transplantace ledvin

Prevence rejekce transplantátu

Perorální léčba Advagraf^® by měl začít s denní dávkou 0.2-0.3 mg / kg tělesné hmotnosti, 1 Čas / den (ráno). Vstupné lék by měl začít v průběhu 24 hodin po transplantaci.

Pečené transplantace

Prevence rejekce transplantátu

Perorální léčba Advagraf^® by měl začít s denní dávkou 0.1-0.2 mg / kg tělesné hmotnosti, 1 Čas / den (ráno). Vstup léku by měla být zahájena 12-18 hodin po transplantaci.

Úprava dávky v období posttransplantacionnyj

S postupem času po ledvina jater nebo transplantace dávku přípravku^® obvykle nižší. V některých případech je možné zrušit související imunosupresiva, tj. Přechod na lék acyklovir Advagraf^®. Zlepšení stavu pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a vyžadují další úpravy dávky přípravku Advagraf^®.

Léčba rejekce transplantátu

Otok po transplantaci doporučujeme následující přístupy: zvýšení dávky takrolimu, zvýšená kortikosteroidy, krátké kurzy Mono terapie/Polyklonální protilátky. Pokud zaznamenáte příznaky toxicity takrolimu (např, vyjádřena nežádoucí reakce), může vyžadovat nižší dávky přípravku Advagraf^®. Informace o přechodu na cyklosporinu na Advagraf^® obsažené v části “Konverze (přechod) s cyklosporinem pro Advagraf^®“.

Ledvin a transplantace jater.

Pokud provádíte migraci z jiných imunosupresiv na Advagraf^® Léčba by měla začít s počáteční perorální dávky, popsány v oddílech “Prevence rejekce transplantátu” Při transplantaci ledviny a játra.

Transplantaci srdce

Při přepnutí na Advagraf terapie^® v Dospělý, počáteční denní dávka perorálního 0.15 mg / kg tělesné hmotnosti, 1 Čas / den (ráno).

Transplantace jiných orgánů

Klinické zkušenosti s drogou Advagraf^® pro léčbu pacientů po transplantaci plic, pankreas, chybí střeva. Nicméně takrolimus (Prohraf^®) používá se u pacientů s plicní transplantace v počáteční perorální dávce 0.1-0.15 mg / kg / den, po transplantaci slinivky v primárním perorální dávce 0.2 mg / kg / den, po transplantaci střeva v počáteční perorální dávce 0.3 mg / kg / den.

Konverze (přechod) s cyklosporinem pro Advagraf^®

Pokud provádíte migraci z cyklosporinu na Advagraf^® Opatrnosti je třeba. Léčba přípravkem Advagraf^® Chcete-li začít jednou koncentrace cyklosporinu v krvi a klinický stav pacienta hodnocení. Přepočet by mělo být odloženo, pokud je vysoká koncentrace cyklosporinu krve. V praxi prostřednictvím začíná takrolimusom terapie 12-24 hodin po vynechání léčby cyklosporinem. Po přestěhování do řízení koncentrace cyklosporinu v krvi, Od té doby může snížit clearance cyklosporinu.

Konverze (přechod) s drogou Prograf^® na Advagraf^®

Pokud Pacienti po allografting, užívání přípravku Prograf^® 2 x / den, Musíte přeložit do léku Advagraf^® 1 Čas / den, by měl být poměr denních dávkách v přechodném období 1:1 (mg:mg). Advagraf^® Je doporučeno, abyste si ráno. Po inovaci na Advagraf^® Je nutné omezit na minimum (FROM₀) Koncentrace takrolimu v krvi a provést opravy zachovat systémové dávky expozice takrolimu na stejné úrovni.

Úprava dávky jednotlivých kategorií pacientů

V Pacienti s těžkou jaterní dysfunkcí Chcete-li udržovat minimální (C₀) krevní koncentrace takrolimu v doporučené terapeutické rozmezí může vyžadovat nižší dávky přípravku Advagraf^®.

Tak jako funkce ledvin nemá vliv na farmakokinetiku takrolimu, je třeba upravit dávky chybí. Však z důvodu je doporučeno pečlivě takrolimu nefrotoksicski sledovat funkci ledvin (včetně stanovení koncentrace kreatininu v séru, Výpočet QC a kontroly moči).

Černý pacientů dosáhnout stejné minimální (C₀) krevní koncentrace takrolimu může vyžadovat vyšší dávky léku, než bílé pacientů.

Pro informace o, že muži a ženy vyžadují různé dávky léku k dosažení stejné minimální (C₀) koncentrace takrolimu v krvi ne.

Pro informace o, co Starší pacienti vyžadovat zvláštní dávku přípravku^®, žádná.

Doporučení pro sledování terapeutických koncentrací v krvi hladiny takrolimu

Výběr dávek by měl vycházet z klinické hodnocení individuálního rizika vyloučení a přenosné výrobky, stejně jako sledování údajů o terapeutické hladiny takrolimu v krvi.

Chcete-li vybrat optimální dávku použít několik metod pro stanovení koncentrace takrolimu v krvi. Srovnání výsledků monitorování, v literatuře se sledováním výsledků v soukromé klinice by se měly uskutečňovat, brát v úvahu metoda použitá pro stanovení koncentrace takrolimu krve. V moderní klinické praxe koncentrace takrolimu v krvi jsou sledovány především pomocí.

Korelace mezi minimální (FROM₀, FROM₂₄) koncentrace a expozice systém (AUC_0-24) Takrolimus krev při použití obou léků, Advagraf^® a Prograf^®, je stejná.

V posttransplantacionnyj období je třeba pečlivě sledovat minimální (FROM₀, FROM₂₄) Koncentrace takrolimu v krvi. Minimální koncentrace léčiva Advagraf^® v krvi by měla být stanovena po o 24 h po podání, před užitím další dávky. V prvních dvou týdnech po transplantaci je doporučeno častější sledování minimální koncentraci, pak během údržby terapie se provádí pravidelné sledování. Terapeutické koncentrace takrolimu v krvi by měla pečlivě sledovat po přepnutí z drogové Prohrafiv^® na Advagraf^®, Při úpravě dávky léků, Pokud provedete změny v režimu immunosupressivna terapie, nebo chcete-li použít přípravky, To může způsobit změnu koncentrace takrolimu v krvi. Sledování frekvence koncentrace léčiva v krvi je dána klinické potřeby. Protože Advagraf^® -výrobek s nízkou světlou výškou, k dosažení rovnovážné koncentrace v krevní hladiny takrolimu dávku přípravku po korekci^® může trvat i několik dní.

Podle klinického výzkumu, ve většině případů léčba úspěšně terapeutické koncentrace v krvi není výše hladiny takrolimu 20 ng / ml. Při interpretaci údajů o terapeutické koncentrace v krvi takrolimu by měla vzít v úvahu klinický stav pacienta.

Podle dostupných údajů, v počátečním období bylo u pacientů po transplantaci jater terapeutické koncentrace léku v krvi se pohybuje v rozmezí 5-20 ng / ml, ale po transplantaci ledvin nebo srdce - 10-20 ng / ml. Zároveň podporuje immunosupressivna terapie u pacientů po transplantaci jater, ledviny nebo srdce koncentrace léčiva v krvi je obvykle v rámci 5-15 ng / ml.

Advagraf: vedlejší efekt

Vzhledem k charakteru základního onemocnění a spousty léků, aplikovat současně po transplantaci, Profil nežádoucích příhod je obtížné stanovit přesně imunosupresiva.

Mnoho nežádoucích účinků, uvedeny níže, reverzibilní nebo klesá se snižující dávky. V každé frekvenční pásmo jsou nežádoucí reakce seřazeny v pořadí klesající závažnosti. Nežádoucí účinky, klasifikovány podle orgánů a systémů, Níže uvedené v pořadí podle klesající četnosti detekce: Velmi časté (≥ 1/10), častý (≥ 1/100 na < 1/10), řídký (≥ 1/1000 na 1/100), málo (≥ 1/10 000 na < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), Neznámý (Chcete-li stanovit frekvenci, že údaje nejsou dostatečné).

Kardiovaskulární systém: častý – Ischemické poruchy koronárních, tachykardie, arteriální hypertenze; častý – krvácející, Embolické a ischemické komplikace, periferního prokrvení, hypotenze; řídký – jeludockove arytmie a srdeční zástava, srdeční selhání, kardiomyopatie, hypertrofie komor, supraventrikuliarnae arytmie, cardiopalmus, abnormální EKG, abnormální srdeční rytmus, SRDEČNÍ frekvence a srdeční frekvence, infarkt, hluboká žilní trombóza končetin, otřes; málo – perikardiální výpotek; velmi vzácné – abnormální echokardiografické ukazatele.

Z hematopoetického systému: častý – anémie, leukopenie, trombocytopenie, leukocytóza; řídký – pancytopenie, neutropenie; málo – tromboticheskaya trombotsitopenicheskaya purpura.

Z krevního koagulačního systému: řídký – koagulopatie, odchylky ve smyslu koagulace diagramu, málo – gipoprotrombinemii.

CNS: Velmi časté – tremor, bolest hlavy, nespavost; častý – jepileptoidnye záchvaty, poruchy vědomí, parestezie a dizestezii, perifericheskie neuropatie, závrať, narušení dopisy, úzkost, zmatenost a dezorientace, deprese, sklíčenost, Emoční poruchy, noční můry, halucinace, duševní poruchy; řídký – kóma, CNS krvácení a mozkové cirkulace, ochrnutí a paréza, encefalopatie, poruchy řeči a artikulace, amnézie, psychotické poruchy; málo – zvýšená svalový tonus; velmi vzácné – myasthenia.

Na straně orgánu zorného: častý – rozmazané vidění, fotofobie, oční onemocnění; řídký – Šedý zákal; málo – slepota.

Na straně orgánu sluchu: častý – hluk (zvonící) v uších; řídký – ztráta sluchu; málo – senzorineurální hluchoty; velmi vzácné – ztráta sluchu .

Dýchací systém: častý – dušnost, plicní plicní poruchy, pleurální výpotek, zánět hltanu, kašel, překrvení nosní sliznice, rýma; řídký – respirační nedostatečnost, poruchy dýchacího traktu, astma; málo – syndrom akutní respirační tísně.

Ze zažívacího systému: Velmi časté – průjem, nevolnost; častý – zánětlivá onemocnění gastrointestinálního traktu, gastrointestinální vředy a perforace, gastrointestinální krvácení, stomatitida a prodlev ústní sliznice, ascites, zvracení, gastrointestinální a abdominální bolest, dyspepsie, zácpa, nadýmání, pocity nadýmání a nadýmání, řídká stolice, příznaky porušení ze strany zažívacího traktu; řídký – paralytický ileus (paralytický ileus), zánět pobřišnice, akutní a chronická pankreatitida, zvýšení hladiny amylázy v krvi, refluxní choroba jícnu, porušení funkce evakuace žaludku; málo – subileus, pseudocysta pankreatu.

Játra: častý – zvýšení jaterních enzymů, abnormální funkce jater, Těhotenská a žloutenka, porážka jaterních buněk a hepatitida, kholangit; málo – trombóza jaterní tepny, obliterující jendoflebit Jaterní žíla; velmi vzácné – selhání jater, stenóza žlučových cest.

Z močového systému: Velmi časté – porušení funkce ledvin; častý – selhání ledvin, akutní selhání ledvin, oligurija, nižší syndrom nefron, toksicheskaya nefropatie, močové syndrom, poruchy močového měchýře a močové trubice; řídký – anurija, hemolyticko-uremický syndrom; velmi vzácné – nefropatie, hemoragické cystitis.

Dermatologické reakce: častý – svědění, vyrážka, alopecie, akné, hyperhidróza; řídký – dermatitida, fotosenzitivita; málo – toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom); velmi vzácné – Stevens-Johnsonův syndrom.

Na straně pohybového aparátu: častý – artralgie, svalové křeče, bolesti v končetinách, bolest zad; řídký – postižení kloubů.

Na straně endokrinního systému: Velmi časté – giperglikemiâ, cukrovka; málo – girsutizm.

Metabolismus: Velmi časté – hyperkalémie; častý – gipomagniemiya, gipofosfatemiя, kaliopenia, hypokalcemie, giponatriemiya, gipervolemia, hyperurikémie, snížená chuť k jídlu, anorexie, metabolická acidóza, hyperlipidemie, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemie, abnormality elektrolytů; řídký – dehydratace, hypoproteinémie, giperfosfatemiя, gipoglikemiâ.

Infekční a parazitární onemocnění: Při terapii takrolimusom, stejně jako ostatní immunodepressantami, zvyšuje riziko místních nebo generalizované infekčních nemocí (Virový, bakteriální, plísňové, protozoal). Pro dříve diagnostikovaným infekčních onemocnění se může zhoršit. Případy nefropatie, Spojené s VC-virus, stejně jako progresivní multifokální lejkojencefalopatii, Spojené s virem JC, byly pozorovány na imunosupresivní terapie, včetně přípravku Advagraf terapie^®.

Zranění, otrava, komplikace: častý – Primární dysfunkce.

Benigní, Nádory zhoubné a neidentifikovatelné: Pacienti, immunosupressivnuju léčba, mají vyšší riziko vzniku zhoubných nádorů. Při použití takrolimu poznamenal vzhled jako benigní, zhoubné novotvary, vč. Epstein - Barrové virus – přidružené lymfoproliferativní poruchy a rakovina kůže.

Celkové poruchy: častý – astenie, horečky, otok, bolest a nepohodlí, zvýšení hladiny ALP v krvi, přibývání na váze, vnímání tělesné teploty; řídký – multiorgánové selhání, příznaky podobné chřipce, vnímání okolní teplota středu, pocit sevření na hrudi, úzkost, zhoršení zdravotního stavu, vzestup hladiny krevní laktát-dehydrogenázy, ztráta váhy; málo – žízeň, nerovnováha (pokles), pocit ztuhlosti v hrudníku, potíže s pohybem; velmi vzácné – nárůst hmotnosti tukové tkáně

Na straně reprodukčního systému: řídký – Dysmenorea a děložní krvácení. Negativní vliv takrolimu na fertilitu, Pokud jde o snížení počtu a pohyblivosti spermií, nalezen u potkanů.

Alergické reakce: Pacienti, užívajících takrolimus, byly pozorovány alergických a anafylaktických reakcí.

Advagraf: Kontraindikace

-přecitlivělost na takrolimusu, Další makrolidam nebo některou z pomocných látek.

Těhotenství a kojení

Výsledky předklinických studií a výzkumu, provedeny u lidí, show, droga, která může procházet placentou. Tam byly zprávy o předčasný porod (< 37 týdny), i případy spontánního razreshivshejsja giperkaliemii u novorozenců (8 z 111 /7.2%/ Novorozence). Zbytečně. bezpečnost takrolimu u těhotných žen nebyla stanovena dostatečně, brát léky v těhotenství pouze v nepřítomnosti bezpečnější alternativa a pouze v případech, Když výsledné přínos léčby ospravedlňuje potenciální riziko pro plod. S cílem identifikovat potenciální nežádoucí účinky přípravku Myfenax je doporučeno monitorovat stav novorozence, jejichž matky v těhotenství brát takrolimu (zejména, Věnujte pozornost funkci ledvin).

Podle klinické zkušenosti, Takrolimus proniká do mateřského mléka. Jak mohu vyloučit nežádoucí účinky takrolimu na novorozence není možná, ženy, přijímající Advagraf^®, by se měly zdržet kojení.

Advagraf: Speciální instrukce

Zkušenosti s léčbou pacientů, závod non bílé, stejně jako u pacientů s vysokým rizikem imunologické (tj. Pokud jste po transplantaci, Panel reaktivních protilátek titr vysoké [PRA]) omezený. Klinické údaje o použití přípravku Advagraf^® v akutní rejekce, refrakternom na jiné immunodepressantami terapii dospělých pacientů, žádná.

V současné době zde nejsou žádné klinické údaje o použití přípravku Advagraf^® aby se zabránilo odmítnutí transplantace transplantace srdce a v dětství.

V brzy po transplantaci období by měly provádět pravidelné sledování z následujících možností:: FROM, EKG, Neurologický stav a stav zobrazení, nalačno glykemii, koncentrace elektrolytů (zejména draslíku), ukazatele funkce jater a ledvin, hematologie, coagulogram, úroveň proteinemii. V přítomnosti klinicky významné změny, Oprava imunosupresivní terapie.

Při uplatňování drogu Advagraf^® Měli byste se vyhnout bylinné přípravky, obsahující třezalku (Hypericum perforatum), stejně jako další vegetativní způsob, To může způsobit pokles (změna) Koncentrace takrolimu v krvi a mají nepříznivý dopad na klinického účinku přípravku Advagraf^®.

Když průjem krevní koncentrace takrolimu může značně lišit; Pokud je průjem vyžaduje pečlivé monitorování koncentrací takrolimu v krvi.

Vyhnout se současné použití cyklosporinu a takrolimu a pacientům, stejně tak opatrní, při léčbě pacientů takrolimusom, kteří byli dříve léčeni cyklosporinem.

Ventrikulární hypertrofie nebo atrofie oddílů srdce, Jak uvádí kardiomyopatie, zřídka, ale byly pozorovány u pacientů, užívání přípravku Prograf^®, a tak je možné, když léčených přípravkem Advagraf^®. Ve většině případů hypertrofie myokardu jsou reverzibilní a byl pozorován při koncentracích (FROM₀) takrolimu v krvi, než bylo doporučeno. Další faktory, zvýšit riziko Tento nežádoucí jev, vztahovat: existence předchozího onemocnění srdce, použití kortikosteroidů, arteriální hypertenze, Játra a ledviny dysfunkce, infekce, gipervolemia, otok. Pacienti, s vysokým rizikem a přijímání intenzivní terapii immunosupressivnuju, před a po transplantaci (přes 3 a 9-12 měsíce) Je to nezbytné k provádění jehokardiograficheskij a monitorování EKG. Pokud jsou zjištěny anomálie, by měly zvážit snížení dávky přípravku Advagraf^® nebo výměna léku na jiné imunosupresivum.

Takrolimus může způsobit prodloužení QT intervalu, Když tento druh arytmie “pirueta” (vřetenovité obousměrné ventrikulární tachykardie) nedodržení. Při léčbě pacientů s diagnostikován vrozený syndrom dlouhého QT nebo podezření na tento stav upozornění.

Pacienti, léčených takrolimusom, rozvoj posttransplantacionnyh Lymfoproliferativní poruchy (PTLZ), Spojené s Epstein - Barrové virus. Při použití produktu s antilimfocitarnymi protilátek PTLZ riziko stoupá. K dispozici je také informace o zvýšené riziko PTLZ u pacientů s kapsidnym Antigen identifikován virus Epstein - Barrové virus. Tedy před jmenováním přípravku Advagraf^® Tato skupina pacientů by měly provádět sérologické přítomnost na kapsidnogo Antigen viru Epstein - Barrové virus. Během léčby doporučuje pečlivé sledování Epstein - Barr virus pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR). Pozitivní PCR pro Epstein - Barr virus může přetrvávat i měsíce a není sama o sobě důkaz o PTLZ nebo lymfom.

Pacienti, užívají imunosupresivní léčbu, včetně přípravku Advagraf^®, zvýšené riziko oportunních infekcí (způsobených bakteriemi, Houby, viry, Elementární). Mezi tyto infekce indikován nefropatie, Spojené s VC-virus, stejně jako souborům s JC virus progresivní multifokální lejkojencefalopatija (PML). Tyto infekce jsou často spojovány s hlubokou potlačení imunitního systému a může vést k závažným nebo smrtelným výsledkům, To je třeba vzít v úvahu při diferenciální diagnostice u pacientů, s příznaky funkce ledvin nebo s neurologickými příznaky na imunosupresivní terapie.

Imunosupresivní terapie zvyšuje riziko zhoubné novotvary. Je doporučeno omezit insoljaciju a ultrafialové záření, Noste vhodný pracovní oděv, Používejte opalovací krém s vysokým ochranným faktorem.

Riziko sekundárních rakovina není známo.

Existují zprávy o výskytu syndromu zadní reverzibilní encefalopatie na takrolimusom terapii. Pokud se u pacienta, Takrolimem, příznaky se objevují, Charakteristika syndromu zadní reverzibilní encefalopatie (bolest hlavy, duševní poruchy, křeče a poruchy zraku), Je třeba držet popisují výsledky magnetické rezonance. Po potvrzení diagnózy by měly být implementovány adekvátní kontrolu krevního tlaku a křečí, a okamžité přerušení systémového podávání takrolimu. V případě přijetí těchto opatření státu plně reverzibilní u většiny pacientů.

Zbytečně. Kapslové dlouhodobé akce obsahují laktózu, Dbejte opatrnosti při předepisování léčiv pro pacienty s vzácnými dědičnými chorobami, spojená s intolerancí galaktózy, galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy (vrozeným deficitem, někteří lidé na severu) nebo glukózy a galaktózy malabsorpční syndrom.

Účinky na schopnost řídit vozidla a řídících mechanismů

Takrolimus může způsobovat špinění a neurologické poruchy, zejména v kombinaci drog Advagraf^® s alkoholem.

Advagraf: předávkovat

Údaje o předávkování jsou omezené. Byl hlášen na několika epizodách náhodného předávkování u pacientů, užívajících takrolimus. Příznaky součástí třes, Bolest hlavy, nevolnost, zvracení, infekce, krapivnicu, letargický, vysoký obsah močovinového dusíku v krvi, sérový kreatinin a ALT.

Léčba: V současné době neexistuje žádný protijed takrolimusu k. V případě předávkování měli mít standardní opatření a provádět symptomatická léčba.

Vzhledem k vysoké molekulové hmotnosti takrolimu, špatnou rozpustnost ve vodě a vazbu na erytrocyty a plazmatické bílkoviny, dialýza nyeeffyektivyen. Někteří pacienti s velmi vysokou koncentrací takrolimu krve byly efektivní hemofiltrace nebo diafil'tracija. V případě perorálního předávkování může být účinný výplach žaludku a/nebo využívání sorbenty (např, Aktivní uhlí), Je-li tato opatření jsou přijata brzy po požití drogy.

Lékové interakce

Po perorálním podání takrolimu je metabolizmu systém střevní cytochromu CYP3A4. Současné podání léků nebo byliny s prokázána inhibiční nebo mít indukční účinek na CYP3A4 může odpovídajícím způsobem zvýšit nebo snížit koncentraci takrolimu v krvi. Tedy k udržení dostatečné a trvalé expozice takrolimu sledovat koncentrace takrolimu v krvi a, v případě potřeby, upravit dávku přípravku Advagraf^®.

Na základě klinických zkušeností bylo zjištěno, krevní koncentrace takrolimu ovlivněny, které mohou výrazně zvýšit následující léky: antimykotika (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), makrolidová antibiotika (Erythromycin), Inhibitory HIV proteáz (ritonavir). Při předepisování těchto léků se takrolimusom může vyžadovat nižší dávky přípravku Advagraf^®. Farmakokinetické studie prokázaly, je to zvýšení koncentrací takrolimu v krvi, především, důsledkem zvýšení perorální biologická dostupnost léku, způsobena inhibicí střevní metabolismus takrolimu. Inhibice jaterního metabolismu takrolimu hraje vedlejší roli.

Méně výrazný lékové interakce byly pozorovány při používání takrolimu s klotrimazol, klaritromycin, džozamicinom, nifedipin, nikardipinom, diltiazemom, verapamil, danazol, ethinylestradiol, omeprazolem a nefazodonom.

V in vitro studie prokázaly,, potenciální inhibitory metabolických, takrolimus jsou tyto látky:: bromokryptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, norjetinodron, chinidin, Tamoxifen, (triacetyl)oleandomiцin.

Také se vyhněte grapefruitový džus s ohledem na možnost zvýšení hladiny takrolimu v krvi. Lanzoprazol a cyklosporin mohou potenciálně inhibovat metabolismus takrolimu zprostředkovaný CYP3A4 a zvýšení jeho koncentrace v krvi.

Na základě klinických zkušeností bylo zjištěno, Co je koncentrace takrolimu v krvi může dramaticky snížit tyto léky: rifampicin, fenytoin, St. John's wort (Hypericum perforatum). Při předepisování těchto léků s takrolimusom budete muset zvýšit dávky přípravku Advagraf^®.

Klinicky významné interakce byly pozorovány u fenobarbitalu.

Kortikosteroidy v podpoře dávkách obvykle snižuje krevní koncentrace takrolimu ovlivněny. Vysoké dávky prednisonu nebo methylprednisolon, k léčbě akutní rejekce, můžete zvýšit nebo snížit hladinu takrolimu v krvi.

Karbamazepin, metamizol a isoniazid mohou snižovat koncentraci takrolimu v krvi.

Takrolimus inhibuje CYP CYP3A4 a při přijetí může ovlivnit léky, metaboliziruûŝiesâ izofermentom CYP3A4. T_1/2 Zvyšuje cyklosporin spolu s použitím takrolimusom. Lze pozorovat také nefrotoksicskie synergistické/aditivní účinky. Z těchto důvodů se nedoporučuje simultánní vstup cyklosporinu a takrolimu a pacientům, (a) jmenování takrolimem pacienti, dříve to trvalo cyklosporinu, Je třeba dbát.

Takrolimus zvyšuje koncentraci fenitoina v krvi.

Zbytečně. Takrolimus vůle může snížit hormonální antikoncepce, Je důležité být opatrní při výběru antikoncepce.

Takrolimus data interakce s statiny jsou omezené. Klinická pozorování naznačují, že, to spolu s takrolimusom farmakokinetika statinů se nemění.

Experimentální studie na zvířatech prokázaly, to má potenciál ke snížení clearance takrolimu a zvýšení T_1/2 Fenobarbital a antipyrinu.

Systémová expozice může zvýšit hladiny takrolimu prokineticheskie nástroje (metoclopramid, cisaprid), cimetidin, Hydroxid hořečnatý a hliníku.

Současné použití takrolimu s léčivy, vlastnit nefro- nebo neurologického (např, aminoglikozidy, inhibitory gyrázy, vankomycin, co-trimoxazole, NSAID, ganciklovir, acyklovir), mohou přispět k tyto účinky.

Společné použití takrolimu s amfoteritinom b a ibuprofen se zvýšila nefrotoxicity.

Vzhledem k tomu, takrolimus může podporovat nebo posílit giperkaliemia, Měli byste se vyhnout používání vysokých dávek nebo dioretikov kalisberegath draselný (amilorid, triamteren, spironolakton).

Imunosupresiva mohou změnit tělesné reakce na očkování. Očkování během léčby takrolimusom může být vakcinace méně. Vyhněte se použití živé oslabené vakcíny.

Takrolimus je aktivně spojena s proteiny krevní plazmy. By měla brát v úvahu možné konkurenční interakce takrolimu s léčivy, má vysokou afinitu k plazmatické proteiny (NSAID, perorální antikoagulancia, perorální antidiabetika).

Takrolimu není kompatibilní s PVC (PVC). Zkumavky, injekční stříkačky a jiné vybavení, při přípravě suspenze drog Advagraf tobolky^®, nesmí obsahovat PVC.

Advagraf: podmínky výdeje z lékáren

Léčivo je šířen pod lékařský předpis.

Advagraf: podmínky skladování

Lék by měl být uchováván mimo dosah dětí, v původním balení při teplotě ne vyšší než 25° c. Doba použitelnosti – 3 rok, Po otevření balíčku hliník – 1 rok.