Takrolimus (Když ATH L04AD02)

Když ATH:
L04AD02

Farmakologický účinek

Takrolimus se váže na protein citozol′nym (FKBP12), zodpovědný za nitrobuněčnou akumulaci léčiva. FKVR12-takrolimus se "konkrétní a konkurenceschopné interakce s kal′cinevrinom inhibuje jeho, To vede k inhibici kalcium dependentní dráhy transdukce signálu t buňky a zabránit transkripce samostatné skupiny genů, limfokinnyh. Potlačuje tvorbu cytotoxických lymfocytů, že, především, zodpovědný za transplantátu, snižuje aktivaci T-buněk, závislé na t-helper buňky šíření v buňkách, jakož i tvorbu lymfokinů (jako je například interleukin-2, a 3 a gama interferon), exprese IL-2 receptoru.

Farmakokinetika

Vstřebává především z horní části zažívacího traktu. Jíst se středním obsahem tuků snižuje rychlost a rozsah absorpce, snižuje AUC o 27% a Cmax 50%, zvyšuje TSmax na 173%. Žluč neovlivňuje absorpci. Tcmax-1-3 h. U některých pacientů se léčivo absorbuje trvale po delší dobu, dosažení relativně plochý profil absorpce. TCSS- 3 dní po perorálním podání 0,3 mg/kg/den u pacientů s transplantací. Je tu výrazná korelace mezi AUC a Cmin krev dosažení CSS. Distribuce po/v zavedení léku má dvoufázový charakter. Do značné míry propojené s buňkou. Poměr rozdělení v plné krvi plazmatické koncentrace – 20:1. Kontaktní bílkoviny - 98,8% (především na sérový albumin a α1 kyselý glikoproteinom). To je široce distribuován v organismu. Objem distribuce v plazmě je 1300 l, v plné krvi je 47,6 l. Celková clearance (na základě koncentrace v krvi) -Průměrná 2,25 l /; u dospělých pacientů s jater a ledvin po transplantaci — 4,1 l / h 6,7 l / h, resp. U dětí s jaterní transplantace Celková clearance v 2 krát vyšší, než u pacientů po transplantaci jater dospělých. Silně metabolizován v játrech, s účastí CYP3A4 vzdělání 8 metabolity, z nichž jedna má zásadní imunosupresivní aktivita. T1/2 z plné krve je o 43 žádná; u dospělých pacientů a dětí s jaterní transplantace – 11,7 a h 12,4 h, v daném pořadí, u dospělých pacientů po transplantaci ledvin – 15,6 žádná. Po v/v a ústní podání, většinou zobrazena s výkaly, 2% vylučovány močí. Méně 1% vylučuje v nezměněné podobě.

Svědectví

Prevence a léčba jaterních reakcí aloštěpu, ledvin a srdce, vč. odolná vůči standardní režimy imunosupresivní terapie.

Kontraindikace

Přecitlivělost (vč. polioksiètilirovannomu kastorovomu gidrogenizirovannomu a makrolidam olej (HCO-60)).

Režim dávkování

Uvnitř a /. Dávka vybral jednotlivě, V závislosti na výsledcích monitorování koncentrace léčiva v krvi.

Uvnitř: Denní dávka je rozdělena do 2 vstupné (ráno a večer). Tobolky by měla být přijata ihned po vyjmutí z blistru, na lačný žaludek nebo 1 hodinu před nebo 2-3 hodin po jídle, polykají celé, s nějakou tekutinou (s výhodou voda) nebo pokud je třeba obsah tobolky lze rozpustit ve vodě a zadejte cestou nasogastrické, protože.

Není doporučeno zavést Jet! Používejte pouze čiré a bezbarvé roztoky. B / kapání (5 mg/ml se zředí 5% nebo dextróza 0,9% NaCl roztok). Koncentrace infuzing řešení by měly lišit v rámci 0,004-0,1 mg/ml. Celkový objem infuze pro 24 h = 20-500 ml.

Pečené transplantace

Primární imunosupresi u dospělých: orální 0,1-0,2 mg/kg/den. Použití léku by měla být zahájena prostřednictvím 12 hodin po operaci. Pokud pacient není schopen přijímat lék uvnitř, infuzionno 0,01-0,05 mg/kg/den pro v/v 24 žádná. Primární imunosupresi u dětí: ústní- 0,3 mg / kg / den. Pokud pacient není schopen přijímat lék uvnitř, v/v infuzionno- 0,05 mg / kg / den po dobu 24 žádná.

Podpůrná léčba u dospělých a dětí: dávka je obvykle nižší; v některých případech může být takrolimus použit jako základ sám (Zpět: doprovodných imunosupresivní HP). Zlepšení stavu pacienta po transplantaci může změnit farmakokinetiku takrolimu, což může vyžadovat korekci dávky. Děti obvykle vyžadují dávka 1,5 - 2 x vyšší dávka pro dospělé.

Léčba odhojení u dospělých a dětí: je třeba použít vyšší dávky takrolimu v kombinaci s KORTIKOSTEROIDY a krátké kurzy Mono/Polyklonální protilátky. Známky toxicity, Budete muset snížit dávku takrolimu.

Transplantace ledvin

Primární imunosupresi u dospělých: Pacienti, Jaký žádné bazální terapie (s cílem stimulovat tvorbu protilátek) ústní- 0,3 mg / kg / den. Terapie by měla začít po o 24 hodin po operaci.

Pacienti, základní léčbou uvnitř – 0,2 mg / kg / den. Pokud pacient není schopen přijímat lék uvnitř, v/v kapání 0,05-0,1 mg/kg/den pro 24 žádná.

Primární imunosupresi u dětí: před provedením operace – na vnitřní 0,15 mg / kg. Po operaci je v / přikapává 0,075-0,1 mg/kg/den po 24 s přechodem na orální h 0,3 mg / kg / den.

Podpůrná léčba u dospělých a dětí: dávka je obvykle nižší; v některých případech může být takrolimus použit jako základ sám (Zpět: doprovodných imunosupresivní HP). Zlepšení stavu pacienta po transplantaci může změnit farmakokinetiku takrolimu, což může vyžadovat korekci dávky. Dávka vybral jednotlivě, podle výsledků klinické hodnocení vyloučení a přijatelnosti drogy. Pokud klinické příznaky odmítání jsou patrné, je třeba zvážit změnu režimu imunosupresivní terapie.

Léčba odhojení u dospělých a dětí: je třeba použít vyšší dávky takrolimu v kombinaci s KORTIKOSTEROIDY a krátké kurzy Mono/Polyklonální protilátky. Známky toxicity, Budete muset snížit dávku takrolimu.

Reakce transplantátu srdce

Počáteční terapie odhojení: ústní- 0,3 mg / kg / den. Je-li pacient je klinický stav neumožňuje mu vzít lék uvnitř, v/v infuzionno- 0,05 mg / kg / den po dobu 24 žádná.

Pacienti s těžkou poruchou funkce jater mohou vyžadovat nižší dávky; Není-li ESRD potřebné korekce dávek, Nicméně, týkající se takrolimus nefrotoksicski akce je doporučeno pečlivě sledovat funkci ledvin (vč. Koncentrace kreatininu v séru, QC a diurézy).

Přeloženo z terapie cyklosporinu: Léčba by měla začít po stanovení koncentrace cyklosporinu v krevní plazmě a klinický stav pacienta. Použití léku by mělo být odloženo, pokud je vysoká koncentrace cyklosporinu. V praxi je léčba zahájena 12-24 hodin po ukončení léčby cyklosporinem. Terapie začíná původní perorální dávka, doporučeno pro primární imunosupresi zejména allotransplantate (u dospělých a dětí).

Vedlejší efekt

Často (více 1/10); často (více 1/100 méně 1/10); to není často (více 1/1000 méně 1/100); zřídka (více 1/10000 méně 1/1000); zřídka (méně 1/10000, vč. izolované případy).

Z CCC: velmi často ad, často pokles ad, tachykardie, Arytmie, Poruchy drátová, tromboembolismus, išemiâ, angína, vaskulární onemocnění; Ne často – změny na EKG, infarkt, SN, otřes, hypertrofie myokardu, srdeční zástava.

Ze zažívacího systému: Velmi často průjem, nevolnost, zvracení; často funkce trávicího traktu (vč. dyspepsie), zvýšená aktivita jaterních enzymů "", bolest břicha, zácpa, změny hmotnosti, poruchy chuti k jídlu, záněty a vředy sliznice zažívacího traktu, žloutenka, funkce žlučové cesty a žlučník; Ne často ascitu, kolika, gepatotoksichnostь, pankreatitida; zřídka selhání jater.

Ze strany hematopoézy: často anémie, leukopenie, trombocytopenie, gemorragija, leukocytóza, poruchy krevní srážlivosti; Ne často – útlak gemopoaiza, vč. pancytopenie, trombotická mikroangiopatie.

Močové funkce: Velmi často k porušení funkce ledvin (vč. giperkreatininemiя); často porazit tkáně ledviny, selhání ledvin; často je proteinurie.

Metabolismus: Velmi často hyperglykémie, hyperkalémie, giperglikemiâ; často gipomagniemia, hyperlipidemie, gipofosfatemiя, kaliopenia, hyperurikémie, hypokalcemie, Acidóza, giponatriemiya, gipovolemiя, degidratatsiya; často je gipoproteinuriâ, giperfosfatemiя, zvýšená amyláza, gipoglikemiâ.

Na straně pohybového aparátu: často křeče; Ne často je samec, artritida.

Z nervového systému a smyslových orgánů: Velmi často třes, bolest hlavy, nespavost; často dizestesia (vč. parestézie), zrakové postižení, zmatek, deprese, závrať, podráždění, neuropatie, křeče, ataxie, psychóza, úzkost, nervozita, poruchy spánku, poruchy vědomí, emoční labilita, halucinace, ztráta sluchu, aphronia, encefalopatie; Ne často je zvýšený intrakraniální tlak, oční onemocnění, amnézie, Šedý zákal, poruchy řeči, paralýza, kóma, hluchota; Velmi vzácně slepota.

Dýchací systém: často problémy s dýcháním (vč. dušnost), pleurální výpotek; Ne často je atelektáza plic, bronchospasmus.

Pro kůži: často - svědění, alopecie, vyrážka, Pocení, akné, fotosenzitivita; Ne často je HIRSUTISMUS; zřídka – Lyellův syndrom; vzácně Stevens-Johnsonův syndrom.

Ostatní: Velmi často lokalizovaná bolest (vč. artralgie); často teplo, periferní edém, astenie, porušení močení; Ne často je otok genitálu a pochvy u žen.

Novotvary: rozvoj benigní a maligní nádory, vč. Spojené s Epstein - Barrové virus, Lymfoproliferativní onemocnění a rakoviny kůže.

Alergické a anafylaktické reakce

Rozvoj virové, bakteriální, mykotických a protozoárních nákaz; zhoršující se průběh dříve diagnostikována infekční nemoci.

Ve vzácných případech, tam byl vývoj ventrikulární hypertrofie a hypertrofie septa mezikomorového srdce, registrován, jako kardiomyopatie, především, děti. Rizikové faktory jsou preexistující onemocnění srdce, použití GCS, arteriální hypertenze, narušení jater nebo ledvin, infekce, gipergidratatsiya, otok.

V případě náhodného / a nebo perivaskulârnom se může objevit v místě podráždění.

Perorální aplikace četnost nežádoucích účinků níže, než na / v.

Nadměrná dávka. Příznaky: tremor, bolest hlavy, nevolnost, zvracení, infekce, kopřivka, letargie, zvýšená koncentrace močoviny v krvi a gipercreatininemia, zvýšená ALT.

Léčba: symptomatický; Po perorálním přijetí – výplach žaludku a/nebo přijetí sorbenty (Aktivní uhlí). Žádné specifické antidotum. V souvislosti s vysokou molekulovou hmotností, špatnou rozpustnost ve vodě a vysokou asociace s erytrocyty a plazmatické proteiny, Předpokládá se, Tento dialýza není účinná. Jednotlivých pacientů (s velmi vysokou koncentrací léčiva v plazmě) Hemofiltrace a diafil′traciâ se ukázaly být účinné, snížení toxické koncentrace léků. Klinická zkušenost je omezena na léčbu předávkování.

Upozornění

Doporučení pro dosažení potřebné koncentrace léčiva v plné krvi: v časném pooperačním období by měla sledovat minimální hladiny takrolimu v krvi. Ústní žádost o stanovení Cmin krevní vzorky musí být získány 12 h po podání takrolimu, přímo před nanesením další dávku. Sledování frekvence Min. závisí na klinické potřeby. Vzhledem k tomu, takrolimus má nízkou clearance, Korekce dávkovací režim, může trvat několik dní před datem, Kdy se projeví změnami koncentrace léčiva v krvi. Min. měli sledovat 2 dvakrát týdně během období po transplantaci časném a potom pravidelně během udržovací léčby. Je také nutné sledovat po změně dávky Cmin, imunitní léčbu, nebo po společném použití s HP, , které mohou mít vliv na koncentraci takrolimu v plné krvi. Výsledky analýzy klinických studií naznačují, že úspěšné léčby je dosaženo při Min. níže 20 ng / ml.

V klinické praxi v období rané posttransplantacionnogo Min. v plné krvi byla 5-20 ng/ml u příjemců transplantovaných jater a 10-20 ng/ml – u pacientů s transplantací ledvin. Proto, během údržby terapie koncentrace léčiva v krvi by měl být 5-15 ng/ml u příjemců jater a ledvin štěpu.

Vyznačená rozvoj spojené s Epstein - Barrové virus (EBV) Lymphoproliferative poruchy, To může být způsobeno nadměrné imunosupresi před použitím tohoto léku. Když si do terapie kontraindikován takrolimusom společník antilimfocitarnaâ terapie. EBV-ceponegativnyh dětí do 2 let ve znamení zvýšené riziko lymfoproliferativních onemocnění (před zahájením léčby sérologické identifikace EBV).

Proniká placentou a je vylučován do mateřského mléka. Bezpečnosti užití u těhotných žen není nainstalována, Tedy neměla předepsat léky v těhotenství, kromě, kdy zamýšlený přínos pro matku převáží potenciální riziko pro plod. Během léčby se doporučuje zrušit kojení.

V počátečním období po transplantaci je třeba kontrolu peklo, EKG, neurologické a oftalmologické status, koncentrace glukózy v krvi postprandiální, bílkovin v krevní plazmě, elektrolyty (zejména K +), jaterní a renální funkce, Kompletní krevní obraz, ukazatele srážlivosti krve.

Vzhledem k možnému riziku maligních onemocnění kůže během léčby by měly omezit vystavení slunečnímu záření a UV záření, Ochrana vašeho oblečení kůže a používání krémů s vysokým ochranným faktorem.

Koncentrát pro/v úvodu polioksiètilirovannoe hydrogenovaný ricinový olej, který, může způsobit anafylaktické reakce. Prostřednictvím zavedení snížené koncentrát s nízkou rychlostí nebo předchozí Úvod antihistaminikum HP lze snížit riziko anafylaktické reakce.

Nepoužité koncentrát na/v úvodu v otevřenou ampulku nebo nepoužitý Rekonstituovaný roztok by měl okamžitě zlikvidovat aby se zabránilo bakteriální kontaminaci.

Takrolimu není kompatibilní s PVC (absorbované Nástrčné spojky plastové) -trubice, stříkačky, nasogastrické sondy atd. Zařízení, pro přípravu a zavedení koncentrátu pro přípravu infuzí nebo obsahu kapsle, sonda by neměla obsahovat PVC.

Během léčby doporučuje zdržet činností potenciálně nebezpečných činností, vyžadují vysokou koncentraci a rychlost psychomotorických reakcí (vč. řidičský).

Lékové interakce

Současné užití látek, inhibiční nebo navozující CYP3A4, může ovlivnit metabolismus takrolimu, a odpovídajícím způsobem snížit nebo zvýšit koncentrace takrolimu v krevní plazmě.

Může ovlivnit metabolismus HP, metabolizován CYP3A4 (vč. kortizon, Testosteron).

Na základě vysokého stupně vazby vazby takrolimu interakce s ostatními. PP s vysokou afinitou na bílkoviny krevní (vč. NSAID, perorální antikoagulancia a ústní gipoglikemicakie prostředky).

Simultánní neuro- a nefrotiksičeskih HP (vč. aminoglikozidy, inhibitory gyrázy, vankomycin, co-trimoxazole, NSAID, ganciklovir, acyklovir) zvyšuje riziko neuro- a nefrotoxicita.

Zvýšené riziko giperkaliemii spolu s užíváním drog až K + a kalisberegatmi dioretikami (vč. amilorid, triamteren, spironolakton).

Vyhněte se takrolimusom terapie živé oslabené očkovací látky (může snížit účinnost vakcíny).

Zvýšení koncentrace takrolimu v plazmě (může vyžadovat úpravu dávky): ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, klotrimazol, vorikonazol, nifedipin, nikardipin, Erythromycin, klaritromycin, dzhozamitsin, Inhibitory HIV proteáz, danazol, ethinylestradiol, omeprazol, BMKK (vč. diltiazem), nefazodon, grapefruitový džus.

Snižovat koncentraci takrolimu v plazmě (může vyžadovat úpravu dávky): rifampicin, fenytoin, fenobarbital, Třezalka tečkovaná.

Takrolimus zvyšuje plazmatické koncentrace fenitoina.

Methylprednisolon může zvýšit nebo snížit koncentraci takrolimu.

Amfotericin B, ibuprofen zvyšuje riziko nefrotoksicnosti takrolimu.

Zvyšuje cyklosporin T1/2, Když to může zvýšit toxicitu. Nedoporučuje se souběžné jmenování cyklosporinu a takrolimu a pacientům, dříve léčených cyklosporinem. Doporučujeme opatrnost při převodu pacientů s cyklosporinem terapie takrolimusom (musel být sledované koncentrace cyklosporinu).

Inhibovat metabolismus takrolimu: bromokryptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, poretidron, chinidin, Tamoxifen, oleandomiцin, verapamil.

Indukují metabolismus takrolimu: Karbamazepin, Metamizol, Isoniazid.

Může ovlivnit metabolismus perorální antikoncepce (Je nutné použít alternativní metody antikoncepce).

Měli byste se vyhnout sdílení obnovené koncentrát pro přípravu infuze s ostatními. Premiér, Změna pH roztoku (vč. ganciclovir a acyklovir), tk. v alkalické Středa takrolimu není stabilní.