Взаимодействие на лекарства на етапа на образуване на метаболити

Взаимодействието на множество лекарства в хода на тяхното разпределение в организма може да се счита като един от най-важните етапи на фармакокинетиката, която характеризира тяхното биотрансформация, което води до повечето случаи образуването на метаболити.

Метаболизъм (биотрансформация) - Процесът на химическа модификация на лекарства в тялото.

Метаболитни реакции са разделени в nonsynthetic (когато наркотици претърпяват химична конверсия, се подлага на окисляване, възстановяване и хидролитично разцепване или повече от тези трансформации) - I фаза метаболизма и Синтетичен (реакция на конюгиране и други.) - II фаза. Обикновено, не-синтетични реакции са само началния етап на биотрансформация, и получените продукти могат да участват в реакции на синтез и след това премахнати.

Продукти на не-синтетични реакции могат да притежават фармакологична активност. Ако самото активно вещество не е, въвежда в организма, и метаболит, той се нарича пролекарство.

Non-синтетични метаболитни реакции катализирани от наркотиците микрозомални ензимни системи на ендоплазмения ретикулум на системите за чернодробните ензими или nemikrosomalnyh. Тези вещества включват: амфетамин, варфарин, имипрамин, мепробамат, prokaynamyd, фенацетин, фенитоин, фенобарбитал, хинидин.

В синтетични реакции (конюгация реакции) лекарство или метаболит - продукт на не-синтетични реакции, свързване с ендогенен субстрат (glukuronova, сярна киселина, глицин, Глутаминът), Форма конюгати. Те, обикновено, не разполагат с биологична активност и, Той е силно полярни съединения, добър филтър, но не добре абсорбира отново в бъбреците, което допринася за бързото им отделяне от тялото.

Най-често срещаните реакции са спрягане: ацетилиране (Основният път сулфонамидите, и хидралазин, изониазид и прокаинамид); сулфатация (реакцията между вещества или алкохол, фенолни групи и неорганичен сулфат. Източникът на последната може да бъде съдържаща сяра киселина, например цистеин); метилиране (Някои инактивирани катехоламини, ниацинамид, тиоурацил). Примери на различни видове реакции на метаболити на лекарства са посочени в таблица.

Превръщането на някои лекарства, приема през устата, по същество зависи от активността на ензимите, произведени от чревната микрофлора, която хидролизира нестабилни сърдечни гликозиди, значително намаляване на сърдечната ефект. Ензимите, произведени от резистентни микроорганизми, катализират хидролиза и ацетилиране реакции, поради което антимикробни агенти губят своята дейност.

Има примери на, Когато ензимната активност на микрофлората допринася за образуването на лекарства, които упражняват дейността си. Така, ftalazol (ftalilsulьfatiazol) организъм на практика не се проявяват антимикробна активност, но под въздействието на ензими на чревната микрофлора се хидролизира до получаване norsulfazola и фталова киселина, осигуряване на антимикробен ефект. С участието на ензими на чревната лигавица се хидролизира резерпин и ацетилсалицилова киселина.

Въпреки това, основното тяло, Къде са биотрансформацията на лекарства, Това е черния дроб. След абсорбция в червата, те попадат през порталната вена на черния дроб, където и да се подложи на химически трансформации.

Чрез лекарствата чернодробните вени и метаболити от него навлиза в системното кръвообращение. Комбинацията от тези процеси се нарича "ефект на първо преминаване", или елиминиране presistemna, в резултат на което количеството и ефективността на веществото, въвеждане на кръвта, може да варира.

Тя трябва да се има предвид, че лекарството те peroralnom biodostupnost индивидуално за всеки пациент и варира за всяко лекарство. Веществата, натъква на значителни метаболитни трансформации в първото преминаване през черния дроб, Не може да има фармакологичен ефект, като лидокаин, нитроглицерин. Освен това, метаболизъм на първо преминаване може да се извърши не само в черния дроб, но в други вътрешности. Например, хлорпромазин повече метаболизира в червата, от черния дроб.

На presistemna за отстраняване на едно вещество често се влияе от други лекарства. Например, хлорпромазин намалява "ефекта на първо преминаване" на пропранолол, в резултат на концентрацията на β-блокери в кръвта.

Елиминирането на усвояване и първо преминаване и определяне на бионаличността, до голяма степен, ефективността на лекарства.

Водещата роля в биотрансформацията на лекарства играе ензими от ендоплазмения ретикулум на чернодробните клетки, често по- микрозомални ензими. Има повече от 300 наркотици, способни да променят активността на микрозомалните ензими. Веществата, повишаване на тяхната дейност, Имаме името дросели.

Индуктори на чернодробните ензими са: сънотворни (барбитурати, khloralgidrat), транквиланти (диазепам, xlordiazepoksid, мепробамат), невролептици (хлорпромазин, трифлуоперазин), антиконвулсанти (фенитоин), противовъзпалително (фенилбутазон), някои антибиотици (рифампицин), диуретик (спиронолактон) и т.н..

Активните индуктори на чернодробните ензимни системи също се считат за хранителни добавки, Малки количества алкохол, кафе, хлорирани инсектициди (dikhlordifyeniltrikhloretan (DDT), geksaxloran). Малки дози от някои лекарства, например фенобарбитал, фенилбутазон, нитрати, може да стимулира собствения си метаболизъм (autoindukciâ).

Съвместната назначаването на две лекарства, един от които индуцира чернодробните ензими, а вторият се метаболизира в черния дроб, дозата на последните трябва да се увеличи, и премахването на индуктор - Долна. Класически пример за такова сътрудничество - комбинация от непреките антикоагуланти, и фенобарбитал. Специални проучвания показват, това, което в 14% от случаите причина за кървене при лечение на антикоагуланти е премахването на наркотици, индуциране на чернодробните микрозомални ензими.

Много голям индуцираща активност на микрозомалните чернодробни ензими има антибиотик рифампицин, малко по-малко - фенитоин и мепробамат.

Фенобарбитал и други индуктори на чернодробните ензими не се препоръчва за използване в комбинация с парацетамол и други наркотици, биотрансформация продукти са токсични изходни съединения. Понякога индуктори на чернодробните ензими, използвани за ускоряване на биотрансформация на съединения (метаболити), чужди на тялото. Так фенобарбитал, която насърчава формирането на глюкурониди, Той може да се използва за лечение на жълтеница, нарушена конюгиране на билирубин с глюкуронова киселина.

Индукция на микрозомни ензими често трябва да се разглежда като нежелан, като ускоряване на биотрансформация на лекарства води до неактивни или по-малко активни съединения и до намаляване на терапевтичния ефект. Например, Рифампицин може да намали ефективността на лечението с глюкокортикостероиди, което води до по-високи дози от хормонален препарат.

Много по-малко често в резултат на биотрансформация на лекарственото вещество са оформени върху активните съединения, По-специално, при лечението на фуразолидон за 4-5 дни в организма се натрупва dvuoksietilgidrazin, който блокира моноамин оксидаза (MAO) и алдехид дехидрогеназа, катализира окислението на алдехиди с киселини. Следователно, пациентите, като фуразолидон, не пийте алкохол, тъй като концентрацията на кръвната ацеталдехид, образуван от етилов алкохол, може да достигне ниво, в която има ясно изразен токсичен ефект на този метаболит (синдром на ацеталдехид).

Наркотиците, намалява или блокира активността на чернодробните ензими, Ние получи името на инхибитори.

Лекарствени вещества, инхибира активността на чернодробните ензими, включва наркотични аналгетици, някои антибиотици (актиномицинът), антидепресанти, циметидин и др. В резултат на комбинацията от лекарства, един от които инхибират чернодробните ензими, Той забавя скоростта на метаболизма на друго лекарствено вещество, увеличава неговата концентрация в кръвта и риска от странични ефекти. Така, антагонист гистаминовых H₂-repeptorov циметидин в зависимост от дозата инхибира активността на чернодробните ензими и забавя метаболизма на непреки антикоагуланти, което увеличава вероятността от кървене, и β-блокери, които водят до брадикардия и хипотония. Може би инхибиране на метаболизма на непряко антикоагуланти хинидин. Развитие на сътрудничеството с тези странични ефекти могат да бъдат тежко протичане. Хлорамфеникол инхибира обмен на толбутамид, дифенилхидантоин и neodikumarina (етилов bïskwmacetata). Той описва развитието на хипогликемия кома в комбинирана терапия с хлорамфеникол и толбутамид. Известен смъртни случая по време на назначаването пациенти азатиоприн или меркаптопурин и алопуринол, инхибиране на ксантин оксидаза и забавя метаболизма на имуносупресивни лекарства.

Способността на някои агенти да нарушава метаболизма на друга понякога умишлено използва в медицинската практика. Например, Дисулфирам се използва за лечение на алкохолизъм. Това лекарство блокира метаболизма на етанол в стъпка ацеталдехид, натрупването на което причинява дискомфорт. По същия начин, има и метронидазол и антидиабетни средства от групата на сулфанилурейни.

Един вид на блокиране на активността на ензима се използва в случаи на отравяне с метилов алкохол, Токсичността се определя формалдехид, оформен в тялото под влияние на алкохол дехидрогеназа ензим. Той също така катализира превръщането на етанол до ацеталдехид, и афинитета на ензима към горния етилов алкохол, от метил. Следователно, Ако сте сред двата алкохола, ензимът катализира биотрансформация главно етанолът, и формалдехид, като значително по-висока токсичност, chyem uksusnyi алдехиди, образувана при по-малко. По този начин, Етилов алкохол може да се използва като антидот (antidota) в случай на отравяне с метилов алкохол.

Етанол променя биотрансформация на много лекарствени вещества. Еднократно приложение на инактивирането му блокове на различни лекарства и може да засили действията си. В началния етап на алкохолизма Дейността на микрозомални чернодробни ензими може да се увеличи, което води до отслабване на действието на лекарства дължи на ускоряването на биотрансформация. Срещу, в по-късните етапи на алкохолизъм, когато много на черния дроб е нарушил, следва да се счита, че действието на наркотици, биотрансформация са в черния дроб е счупен, може значително да влоши.

Лекарствени взаимодействия на ниво метаболизъм могат да бъдат реализирани чрез промяната в чернодробния кръвен поток. Известен, че факторите, затрудняващи метаболизма на лекарства с изразен ефект първично елиминиране (Пропранолол, верапамил и др.) - Е количеството на чернодробния кръвен поток и в по-малка степен на активност на хепатоцити. В тази връзка, някакви лекарства, намаляване на регионална чернодробния кръвен поток, намаляване на скоростта на метаболизма на групите лекарства и увеличаване на тяхното съдържание в кръвната плазма.