VIRAMUN (Окачване)

Active материал: невирапин
Когато ATH: J05AG01
CCF: Viricide, активен срещу HIV
МКБ-10 кодове (свидетелство): B24
Когато CSF: 09.01.04.01.02
Производител: Boehringer Ingelheim INTERNATIONAL GmbH (Германия)

Доза от, състав и опаковка

Перорална суспензия Бял или почти бял, униформа; допускается расслоение, которое легко ресуспендируется при взбалтывании.

Помощни вещества: karʙomer, полисорбат 80, сорбитол 70%, захароза, metilparagidroksiʙenzoat, пропилпарагидроксибензоат, Натриев хидроксид, Пречистената вода.

240 мл – бутилки, изработени от пластмаса (1) в комплекте с мерным пластмассовым шприцем и дополнительной крышкой – опаковки картон.

Фармакологично действие

Viricide. Невирапин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) HIV-1. Невирапин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитического сайта этого фермента. Активность невирапина не конкурирует с трифосфатами матрицы или нуклеозидов. Невирапин не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразы клеток эукариот (таких как ДНК-полимеразы α, б, γ или δ).

Взаимосвязь между чувствительностью ВИЧ-1 к Вирамуну^® in vitro и ингибированием репликации ВИЧ-1 у человека не установлена.

Противовирусная активность невирапина in vitro оценивалась на мононуклеарных клетках периферической крови, макрофагах моноцитарного происхождения и лимфобластных клеточных линиях. Значения IС₅₀ (инхибираща концентрация) в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 варьировали от 10 към 100 нмола. На клеточной культуре показано, что активность в отношении ВИЧ-1 невирапина, применявшегося в комбинации с зидовудином, didanozinom, ламивудином, ставудин, саквинавиром и индинавиром, была аддитивной или синергичной.

In vitro установлена возможность появления изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью (аз н 100-250 време) к невирапину. Генотипический анализ выявил мутации в гене RT ВИЧ в 181 и / или 106 аминокислотной позиции, в зависимости от штамма вируса и используемой клеточной линии. При использовании невирапина в комбинации с несколькими другими ННИОТ время возникновения устойчивости к невирапину in vitro, не се промени.

В исследованиях фаз I/II в течение от 1 до ≥12 недель мониторировались фенотипические и генотипические изменения изолятов ВИЧ-1, разпределени за пациенти, получавших Вирамун^® (n=24) или Вирамун^® в комбинации с зидовудином (п = 14).

После монотерапии Вирамуном^® по време на 1 недели сниженная чувствительность к невирапину in vitro отмечена у изолятов, выделенных у 3/3 пациенти. Някои пациенти (самое ранее – през 2 недели после начала терапии) обнаруживалась одна или большее число мутаций в гене RT, аз н 103, 106, 108, 181, 188 и 190 амино киселина позиции. К восьмой неделе монотерапии препаратом Вирамун^® у всех обследованных пациентов (n=24) были выделены изоляты ВИЧ, чувствительность которых к невирапину in vitro была снижена более чем в 100 раз по сравнению с исходной и выявлены одна или большее число мутаций гена RT, ассоциированных с устойчивостью к невирапину. Аз Н 80% пациентов были выделены изоляты с мутацией в позиции 181, Независимо от дозата.

Комбинированная терапия Вирамун^® + зидовудин не изменяла частоту возникновения вирусов, устойчивых к невирапину, или степень устойчивости к невирапину in vitro. Однако в этих случаях наблюдался другой тип мутаций, преимущественно возникающий в 103, 106, 188 и 190 амино киселина позиции. Пациентите (аз н 6 от 14) с исходными изолятами, имевшими ген RT природного типа, комбинированная терапия Вирамун^® + зидовудин не задерживала появление зидовудин-устойчивых мутаций гена RT.

В исследовании INCAS генотипическая и фенотипическая устойчивость оценивалась у пациентов, получавших Вирамун^® в составе тройной и двойной комбинированной терапии, и у пациентов контрольной группы, не получавших Вирамун^®. Пациентите, преди това не са получили антиретровирусна терапия (число CD4 клеток у них составляло 200-600/мм³), проводилось лечение Вирамун^® + зидовудин (n=46), зидовудин + ще се видим (n = 51) или Вирамун^® + зидовудин + ще се видим (n = 51); наблюдение осуществлялось на протяжении 52 недель лечения или более. Вирусологическое обследование проводилось исходно, през 6 и 12 месеца. Использовавшийся метод оценки фенотипической устойчивости требовал для осуществления амплификации вируса присутствия, най-малко, 1000 копий/мл РНК ВИЧ. АЗ Н 3 изучавшихся группах пациентов были выделены исходные изоляты, доступные для исследования. Эти пациенты получали лечение в течение, поне, 24 седмици. Исходно отмечалось пять случаев фенотипической устойчивости к невирапину; значения IC₅₀ у трех из них повысились в 5-6.5 време, а у двух – повече от 100 време. През 24 недели все изоляты, которые удалось выделить у пациентов, получавших Вирамун^®, были резистентны к этому препарату. През 30-60 недель подобные изоляты имелись у 86% пациенти. Супрессия вируса ниже предела его обнаружения была достигнута у 16 пациенти (по-малко 20 копия/ml – аз н 14, по-малко 400 копия/ml – аз н 2). При использовании допущения о том, что супрессия ниже 20 копий/мл указывает на чувствительность вируса к препарату Вирамун^®, Установено е, (путем непосредственной или косвенной оценки), что чувствительность к этому препарату сохранялась у 45% пациенти. Всички пациенти, получавшие Вирамун^® + зидовудин и тестировавшиеся на наличие фенотипической резистентности, през 6 месяцев были устойчивы к Вирамуну^®. За весь период наблюдения установлен один случай устойчивости к диданозину. Резистентность к зидовудину возникала чаще через 30-60 седмици, особено при пациенти, получавших двойную комбинированную терапию. Основываясь на данных об увеличении IC₅₀, Установено е,, что устойчивость к зидовудину возникает, очевидно, реже у пациентов, получавших Вирамун^® + зидовудин + ще се видим, чем у пациентов других лечебных групп. В отношении устойчивости к Вирамуну^® Беше показано, что все полученные изоляты имели, най-малко, одну мутацию, связанную с резистентностью. Наиболее часто единичным изменениям подвергались K103N и Y181C. По този начин, применение высокоактивных режимов лекарственной терапии сопровождается замедлением развития устойчивости к антиретровирусным средствам. Генотипы, коррелирующие с фенотипической устойчивостью к Вирамуну^®, идентифицированы у 12 изолятов, выделенных из плазмы пациентов, получавших тройную терапию. Мутации, ассоциированные с устойчивостью к Вирамуну^®, развивающейся в процессе лечения, са показани в Таблица:

тези данни, полученные в исследовании INCAS, шоу, что применение высокоактивных режимов лекарственной терапии сопровождается замедлением развития резистентности к антиретровирусным препаратам.

Клиничното значение на фенотипни и генетични промени, связанных с терапией невирапином, пока не установлена.

Мутации, обусловливающие резистентность к невирапину, были обнаружены у 19% за жени 6-8 недель после однократного применения препарата (исследование HIVNET 012). Среди мутаций, ассоциированных с устойчивостью к невирапину, у этих женщин наиболее часто обнаруживалась мутация K103N (57%), далее мутация в смеси K103N и Y181C (19%). При повторном обследовании через 12-24 месяца после родов мутации, ассоциированные с устойчивостью к невирапину, не были выявлены у 11 Жените (у всех этих пациенток мутации были обнаружены через 6-8 седмици). Устойчивость к невирапину выявлена у 46% инфицированных новорожденных (исследование HIVNET 012). Наиболее часто обнаруживалась мутация Y181C. Среди всех тех новорожденных (п = 7), у кого мутации обнаруживались в возрасте 6-8 седмици, при повторном обследовании в возрасте 12 месяцев мутации, ассоциированные с устойчивостью к невирапину, выявлены не были. Клиническая значимость этих результатов и их влияние на последующее лечение с применением ННИОТ не ясны.

В исследованиях in vitro установлено быстрое появление штаммов ВИЧ, обладающих перекрестной устойчивостью к ННИОТ. Данные о перекрестной устойчивости между представителем ННИОТ невирапином и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы очень ограничены. В ин витро проучвания показват,, что устойчивые к зидовудину изоляты, полученные у четырех пациентов, сохраняли чувствительность к невирапину, и что устойчивые к невирапину изоляты, полученные у шести пациентов, были чувствительны к зидовудину и диданозину. Перекрестная устойчивость между невирапином и ингибиторами протеазы ВИЧ маловероятна вследствие различий вовлекаемых ферментов-“мишеней”.

Перекрестная резистентность среди зарегистрированных к настоящему времени ННИОТ широко распространена. Ряд генотипических исследований свидетельствует о том, что в случае неэффективности какого-либо ННИОТ у большинства этих пациентов выявляются штаммы вирусов, характеризующиеся перекрестной устойчивостью к другому препарату из этой группы. Существующие в настоящее время данные указывают на нецелесообразность последовательного применения различных ННИОТ.

Фармакокинетика

Възрастен

Абсорбция

После приема внутрь невирапин быстро абсорбируется (още 90%). След получаване на единична доза на лекарството 200 мг С_макс невирапина в плазме крови достигалась через 4 ч и составляла 2±0.4 мкг/мл (7.5 ммол). При курсовом применении препарата в диапазоне доз 200-400 мг/сут наблюдалось линейное увеличение C_макс невирапина в плазме крови.

Ядене, антацидов и других лекарственных препаратов, содержащих щелочной буферный компонент (напр, ще се видим), не оказывает влияния на абсорбцию невирапина.

Разпределение

В диапазоне концентраций в плазме 1-10 мкг/мл связывание с белками плазмы составляет 60%.

° С_SS^мин достигалась при приеме препарата в дозе 400 мг/сут и составляла 4.5±1.9 мкг/мл (17±7мкмоль); это соотношение примерно соответствует фракции препарата, не связанной с белками плазмы.

Невирапин является липофильным веществом и практически не ионизируется при физиологическом значении рН. У человека концентрация невирапина в спинномозговой жидкости составляет 45%(±5%) от плазмената концентрация.

В исследованиях показано, что во время родов у ВИЧ-инфицированных женщин T_1/2 невирапина после однократного приема внутрь в дозе 200 мг удлиняется до 60-70 не, а клиренс в значительной степени варьирует (2.1±1.5 л/ч), что зависит от степени физиологического стресса во время родов. Невирапин быстро проникает через плацентарный барьер. Концентрации невирапина в крови пупочного канатика после приема матерью препарата в дозе 200 мг превышали 100 нг / мл, а соотношение концентраций в крови пупочного канатика и в крови матери составляло 0.84±0.19 (n=36; диапазон 0.37-1.22).

Результаты двух фармакокинетических исследований показали, что невирапин легко проникает через плацентарный барьер и может быть обнаружен в грудном молоке. В исследовании ACTG 250 проводилось изучение проб грудного молока, полученных у ВИЧ-1-инфицированных беременных после однократного приема ими внутрь Вирамуна^® доза 100 mg или 200 мг (среднее время до родов составляло 5.8 не). Установен, что среднее соотношение концентраций невирапина в грудном молоке и в сыворотке крови матерей составляла 76% (54-104%). В исследовании HIVNET 006 шоута, что после однократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг среднее соотношение концентраций в грудном молоке и в плазме матерей составляла 60.5% (25-122%).

Метаболизъм и екскреция

Невирапин активно биотрансформируется в печени при участии изоферментов системы цитохрома P450 (реакция окисления) с образованием нескольких гидроксилированных метаболитов. Процесс окисления невирапина осуществляется преимущественно изоферментом CYP3A, хотя и другие изоферменты могут играть дополнительную роль в метаболизме препарата.

Основной путь биотрансформации и выведения невирапина у человека состоит в метаболизме с участием цитохрома Р450, конъюгации с глюкуронидами и экскреции метаболитов, связанных с глюкуронидами, урина. Только небольшая доля (<5%) радиоактивности в моче (соответствовавшая <3% от общей дозы) была связана с неизмененным соединением, то есть почечная экскреция играет небольшую роль в выведении невирапина.

Доказано е,, что невирапин способен индуцировать изоферменты системы цитохрома P450. Фармакокинетическая самоиндукция характеризуется приблизительно 1.5-2-кратным увеличением кажущегося клиренса невирапина при приеме препарата внутрь по 200 мг 2 пъти / ден за 2-4 недель по сравнению с приемом препарата в этой дозе однократно. Самоиндукция также приводит к соответствующему уменьшению конечного T_1/2 ° С 45 ч при приеме препарата однократно до 25-30 ч при курсовом приеме препарата в дозе 200-400 мг / ден.

Фармакокинетика при специални клинични ситуации

Фармакокинетические параметры Вирамуна^® у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, очевидно, не меняются в зависимости от возраста (в интервале 18-68 години) или этнической принадлежности (негроидная, европеоидная).

V_д у женщин несколько выше, от мъжете, но при приеме препарата однократно и многократно никаких связанных с полом значительных различий в концентрации невирапина не выявлено.

Проведено сравнение показателей фармакокинетики после однократного приема препарата Вирамун^® у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (CC 50-80 мл / мин), умерен (CC 30-50 мл / мин) и тежка (CC-малко от 30 мл / мин), отмечавшейся при заболеваниях почек или при конечной стадии почечной недостаточности, требующей проведения диализа, и у пациентов с нормальной функцией почек (QC повече 80 мл / мин). При почечной недостаточности различной степени тяжести не отмечено достоверных изменений фармакокинетики препарата Вирамун^®. Однако у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, в течение периода воздействия, составлявшего 1 седмица, отмечалось уменьшение AUC невирапина на 43.5%. Отмечалось также накопление гидроксилированных метаболитов невирапина в плазме. Вспомогательная терапия невирапином с применением после каждого сеанса диализа дополнительной дозы, компонент 200 мг, могла бы компенсировать влияние диализа на клиренс препарата. От друга страна, Пациентите, КК у которых составляет более 20 мл / мин, не требуют подбора доз Вирамуна^®.

У пациентов с легкой или умеренной недостаточностью функции печени не требуется индивидуального подбора дозы препарата. Однако результаты изучения фармакокинетики у одного пациента с умеренным/выраженным асцитом указывают на возможность кумуляции невирапина в системном кровообращении у пациентов со значительными нарушениями функции печени.

Деца

Новородените (родившихся у ВИЧ-1-инфицированных женщин, однократно получавших невирапин в дозе 200 мг во время родов), которые в течение 72 ч после родов получали Вирамун^® в форме суспензии для приема внутрь в дозе 2 мг / кг, Средна T_1/2 невирапина составлял 47 не. Концентрации в плазме в течение первой недели жизни составляли более 100 нг / мл. Фармакокинетика невирапина была изучена в двух открытых исследованиях у детей в возрасте от 9 Месеци преди 14 лет с ВИЧ-1 инфекцией, которые получали однократные дозы суспензии невирапина (7.5 мг, 30 mg или 120 мг / м²) сутрин, постене. Величина AUC и C_макс невирапина увеличивались пропорционально дозе. После всасывания невирапина его концентрации в плазме (выраженные логарифмически) со временем снижались линейно. Конечная фаза T_1/2 невирапина после однократного приема составляла 30.6±10.2 ч.

В исследовании с многократным применением невирапина (в виде суспензии или таблеток в дозе 240-400 мг / м²/д) препарат использовался в качестве монотерапии или в комбинации с зидовудином или зидовудином + диданозином у 37 ВИЧ-1-инфицированных детей в возрасте от 2 Месеци преди 15 години. Эти пациенты получали невирапин в дозе 120 мг / м²/сут в течение примерно 4 седмици, а в последующем – доза 120 мг / м² 2 пъти / ден (пациенты старше 9 години) или в дозе 200 мг / м² 2 пъти / ден (пациенты до 9 години). Клиренс невирапина в пересчете на массу тела достигал максимальных значений у детей в возрасте от 1 Година на 2 години, а затем уменьшался с увеличением возраста. Клиренс невирапина в пересчете на массу тела у детей до 8 лет был примерно в 2 пъти, отколкото при възрастни. т_1/2 невирапина для всей группы пациентов в целом (после достижения равновесного состояния фармакокинетики) составлял 25.9±9.6 ч. С увеличением длительности применения препарата средние значения конечной фазы T_1/2 невирапина изменялись с возрастом следующим образом: от 2 Месеци преди 1 година – 32 не, от 1 Година на 4 години – 21 не, от 4 към 8 години – 18 не, старши 8 години – 28 не.

Свидетелство

— лечение ВИЧ-инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, применяющимися для лечения ВИЧ-1 инфекции (при монотерапии препаратом Вирамун^® быстро и практически всегда возникают устойчивые штаммы вируса, поэтому Вирамун^® должен всегда применяться в комбинации, поне, с двумя другими антиретровирусными препаратами);

— для предупреждения передачи ВИЧ-1 от матери ребенку, при бременни жени, которые не получают антиретровирусную терапию в период родов. Vyramun^® показан и может применяться у матери в качестве монотерапии в виде однократной дозы, принимаемой внутрь во время родов, и у ребенка, также в виде однократной дозы, вводимой внутрь после рождения. За, чтобы свести к минимуму риск трансмиссии ВИЧ-1 ребенку, рекомендуется проведение комбинированной терапии у матери до родов, където, когда это представляется возможным.

Режим на дозиране

Възрастни в начальном периоде препарат назначают в дозе 200 мг 1 раз/сут ежедневно в течение первых 14 дни (намерено, что при таком режиме дозирования уменьшается частота развития сыпи), След увеличаване на дозата до 200 мг 2 пъти / ден ежедневно (в комбинации по крайней мере с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами). В случае применения комбинированной терапии необходимо следовать правилам дозирования и мониторинга, рекомендуемым изготовителями.

Деца на възраст от 2 Месеци преди 8 години лекарството се предписва в доза 4 мг / кг телесно тегло 1 време / ден по време на първия 14 дни, тогава 7 мг / кг телесно тегло 2 пъти / ден. Препоръчителната доза за деца 8 и по-възрастни е 4 мг / кг 1 време / ден по време на първия 14 дни, тогава 4 мг / кг 2 пъти / ден.

Максимальная суточная доза для пациентов любого возраста составляет 400 мг.

За профилактики передачи ВИЧ от матери к ребенку рекомендуют однократное назначение Вирамуна^® беременной женщине во время родов (как можно раньше после начала родов) доза 200 мг с последующим однократным пероральным введением новорожденному в течение 72 ч после рождения в дозе 2 мг / кг телесно тегло. Если мать приняла Вирамун^® менее чем за 2 часа преди доставка, новорожденному следует ввести первую дозу (2 мг / кг) немедленно после рождения, а вторую дозу (2 мг / кг) – по време на 24-72 часов после первой.

Пациентам нужно сообщить о необходимости принимать Вирамун^® ежедневно так, как это им предписано. В случае пропуска приема препарата пациент не должен удваивать следующую дозу, следует как можно быстрее принять очередную дозу. До начала приема Вирамуна^® и через соответствующие интервалы в ходе терапии должны проводиться биохимические исследования, вкл. исследования функции печени.

Пациентите, у которых во время 14-дневного начального периода ежедневного приема препарата в дозе 200 мг/сут отмечается сыпь, не должны увеличивать дозу до тех пор, пока сыпь не исчезнет.

Пациентите, прервавшие прием Вирамуна^® на срок более 7 дни, при возобновлении терапии должны вновь использовать рекомендуемый режим дозирования: принимать препарат в дозе 200 мг (аз н деца – 4 мг / кг / ден) 1 време / ден (начальный период), и тогава 200 мг 2 пъти / ден (аз н деца – 4 мг / кг или 7 мг / кг 2 пъти / ден, в зависимост от възрастта).

Страничен ефект

Аз Н Възрастен

Повечето често в ходе всех клинических исследований нежелательными явлениями, связанными с терапией Вирамуна^®, были тошнота, fatiguability, треска, главоболие, повръщане, диария, боль в животе и миалгии; рядко – анемия и неутропения.

АЗ Н редких случаях у пациентов, получавших Вирамун^® в составе режимов терапии, сообщалось об артралгиях, как единственном нежелательном явлении.

Опыт применения показал, что наиболее серьезными побочными эффектами являются синдром Стивенса-Джонсона, токсична епидермална некролиза, тяжелый гепатит/печеночная недостаточность и синдром гиперчувствительности, характеризующийся сыпью, общими симптомами (треска, artralgii, миалгии и лимфаденопатия) и симптомами поражения внутренних органов (хепатит, eozinofilija, гранулоцитопения и дисфункция почек). Критическим периодом, в течение которого требуется тщательный контроль, являются первые 18 седмици от лечението.

Дерматологични реакции

Наиболее частым клиническим признаком токсичности Вирамуна^® является сыпь.

Серьезные или опасные для жизни кожные реакции встречаются примерно в 2%. Они включают синдром Стивенса-Джонсона и, по-рядко, токсична епидермална некролиза, которые возникают чаще всего в течение первых 6 седмици от лечението. Суммарная частота развития синдрома Стивенса-Джонсона, Според, полученным у 2861 пациенти, принимавших невирапин в клинических исследованиях, изработен 0.3% (9/2861).

Сыпь возникает изолированно или в составе синдрома гиперчувствительности, характеризующегося общими симптомами (треска, artralgii, миалгии и лимфаденопатия) и признаками поражения внутренних органов (хепатит, eozinofilija, гранулоцитопения и дисфункция почек). Сообщалось о смертельных исходах синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и синдрома гиперчувствительности.

Сыпь обычно слабо или умеренно выражена, характеризуется макуло-папулезными эритематозными элементами, сопровождающимися или не сопровождающимися зудом, локализуется на туловище, лице и конечностях. Сообщалось об аллергических реакциях (включително анафилаксия, ангионевротический отек и крапивницу). Обрив (любой степени выраженности) чаще всего развивается в первые 6 седмици от лечението.

Побочные реакции со стороны печени

Среди изменений лабораторных показателей наиболее часто наблюдается повышение показателей функции печени, включително ALT, ДЕЙСТВАЙ, GGT, общий билирубин и щелочную фосфатазу. Чаще всего отмечается бессимптомное повышение ГГТ. Сообщалось о случаях желтухи. Пациентите, получавших невирапин, сообщалось о случаях гепатита, значительной и угрожающей жизни гепатотоксичности, а также фатального фульминантного гепатита. Според клинични проучвания, риск клинических реакций со стороны печени у пациентов, принимавших Вирамун^®, към 1 году лечения примерно в 2 раза превышал такой риск при применении плацебо. Как в группе, где применялся Вирамун^®, так и в контрольной группе, с наибольшим риском развития реакций со стороны печени ассоциировалось повышение уровня ACT или АЛТ и/или серопозитивность в отношении гепатита В и/или С. Риск развития реакций со стороны печени у пациентов без признаков гепатита В и/или С при лечении Вирамуном^® по време на 1 года составил менее 2%.

Критическим периодом, который требует тщательного контроля, являются первые 18 седмици от лечението. Наибольший риск развития реакций со стороны печени отмечается в первые 6 седмици от лечението. Однако этот риск сохраняется и в последующем, поэтому частый контроль должен продолжаться в ходе всего периода лечения.

Клинический выраженный гепатит может быть изолированным или сопровождаться сыпью и/или общими симптомами.

Аз Н деца

Безопасность оценивалась у ВИЧ-1-инфицированных детей в возрасте от 3 дни преди 19 години. Большинство этих пациентов получали Вирамун^® в комбинации с зидовудином или диданозином, или с зидовудин + ще се видим (2 исследования). В открытом исследовании BI 882 (ACTG 180) пациенты наблюдались в среднем на протяжении 33.9 Месеци (от 6.8 Месеци преди 5.3 години, включая долгосрочную фазу наблюдения в исследовании BI 892). В исследовании ACTG 245 (двойное слепое плацебо-контролируемое исследование) Пациентите, средний возраст которых составлял 7 години (от 10 Месеци преди 19 години), получали комбинированную терапию, вкл. Vyramun^® по време на, най-малко, 48 седмична доза 120 мг / м² 1 раз/сут на протяжении двух недель, а в последующем 120 мг / м² 2 пъти / ден. Наиболее часто сообщавшиеся нежелательные явления, связанные с Вирамуном^®, были сходны с нежелательными реакциями, наблюдавшимися у взрослых, за исключением гранулоцитопении, которая чаще отмечалась у детей. У двух пациентов, получавших в этих исследованиях Вирамун^®, развился синдром Стивенса-Джонсона или синдром, переходный между синдромом Стивенса-Джонсона и токсическим эпидермальным некролизом. После отмены Вирамун^®а данное осложнение у обоих пациентов проходило.

Безопасность Вирамуна^®, применявшегося однократно в дозе 200 мг (две дозы в одном исследовании) у ВИЧ-инфицированных беременных женщин в начале родов, а также новорожденным в течение первых 72 часа живот (однократное введение суспензии в дозе 2 мг / кг (6 мг в одном исследовании)), оценивалась более чем у 950 пар (мать-ребенок) в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях. Наблюдение за новорожденными после применения однократной дозы продолжалось от 6 седмици преди 18 Месеци. В этих исследованиях установлена сходная низкая частота нежелательных явлений в группе, где применялся Вирамун^®, и в контрольных группах. Серьезных дерматологических реакций или реакций со стороны печени, которые бы расценивались как связанные с Вирамуном^®, не наблюдалось ни у матерей, ни у новорожденных. По този начин, при лечении препаратом Вирамун^® можно ожидать следующие побочные реакции:

—сыпь (вкл. серьезные и опасные для жизни кожные реакции, включая фатальные случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза);

—синдром гиперчувствительности, характеризующийся сыпью, общими симптомами (треска, artralgii, миалгии и лимфаденопатия), а также одним или несколькими следующими проявлениями (хепатит, eozinofilija, гранулоцитопения, дисфункции почек, также сообщалось и о других признаках поражения внутренних органов);

—изменения показателей функции печени (ДЕЙСТВАЙ, GOLD, GGT, общия билирубин, щелочная фосфатаза);

—желтуха, хепатит (вкл. серьезная и опасная для жизни гепатотоксичность и фатальный фульминантный гепатит);

—тошнота, повръщане, диария, болка в корема;

—головная боль, fatiguability;

—лихорадка, mialgii, artralgii;

—гранулоцитопения, анемия;

—аллергические реакции (анафилаксия, ангиоедем, копривна треска).

Противопоказания

— клинически значимая повышенная чувствительностью к невирапину или любому другому компоненту препарата.

Препарат не назначают при серьезных дисфункциях печени или в случае исходного увеличения уровня ACT или АЛТ более чем в 5 VGN пъти, до, пока значения АСТ/АЛТ не снизятся (устойчиво) до уровня, который не превышает ВГН в 5 време. Вирамун не следует назначать повторно пациентам, у которых ранее в ходе терапии невирапином отмечалось повышение уровня ACT или АЛТ, превышающее ВГН более чем в 5 време, или пациентам, у которых после повторного применения невирапина отмечалось возобновление нарушений функции печени.

Препарат не следует назначать повторно пациентам, у которых потребовалась его отмена вследствие развития выраженной сыпи (вкл. сопровождавшейся общими симптомами), реакций гиперчувствительности или развития клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином.

Бременност и кърмене

Полноценных контролируемых исследований применения Вирамуна^® у ВИЧ-1-инфицированных беременных до настоящего времени не проводилось. Vyramun^® должен применяться при беременности только в тех случаях, когда возможная польза превосходит потенциальный риск для плода.

Безопасность и эффективность Вирамуна^®, используемого в целях предотвращения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребенку, установлена в случае применения препарата в составе режима терапии, включавшего однократный прием внутрь дозы 200 мг матерью во время родов, и пероральное введение однократной дозы 2 мг/кг массы тела новорожденному в течение 72 ч после рождения.

В соответствии с рекомендацией, что ВИЧ-инфицированные матери не должны кормить грудью новорожденных детей (во избежание риска постнатальной передачи ВИЧ), майка, получающие терапию Вирамуном^®, должны прекратить грудное вскармливание.

Внимание

Трябва да се вземе под внимание, что первые 18 недель лечения Вирамуном^® являются важным периодом, требующим тщательного наблюдения за пациентами с целью своевременного выявления возможных тяжелых и угрожающих жизни кожных реакций (вкл. Синдром на Стивънс-Джонсън, токсична епидермална некролиза), выраженного гепатита или печеночной недостаточности. Наибольший риск гепатотоксических и дерматологических реакций существует в первые 6 седмици от лечението. Риск нежелательных явлений со стороны печени повышен у женщин и у пациентов с более высоким числом CD4 клеток. В течение начального 14-дневного периода особое внимание должно быть уделено тщательному соблюдению режима дозирования.

Пациентите, получавших Вирамун^®, отмечались серьезные и угрожающие жизни дерматологические реакции, вкл. Фатална. Наблюдались случаи синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и синдрома гиперчувствительности, характеризовавшегося сыпью, общими реакциями и поражением внутренних органов. Необходимо тщательное наблюдение пациентов в течение первых 18 седмици от лечението. Наблюдение требуется и в случае развития изолированной сыпи. Vyramun^® должен отменяться у любого пациента в случае развития выраженной сыпи или сыпи, сопровождающейся общими симптомами (треска, мехури, изменения в полости рта, конюктивит, подуване на лицето, боли в суставах или мышцах, общо неразположение), при синдроме Стивенса-Джонсона или токсическом эпидермальном некролизе. Vyramun^® должен быть отменен у любого пациента в случае развития реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью и общими симптомами, а также изменениями внутренних органов (вкл. при гепатите, eozinofilii, гранулоцитопении и дисфункции почек) или другими признаками поражения внутренних органов.

Пациентам необходимо сообщить о том, что основным проявлением токсичности Вирамуна^® является сыпь. При назначении препарата должен использоваться режим дозирования, рекомендуемый для начального периода лечения, т.. намерено, что это уменьшает частоту возникновения сыпи. В большинстве случаев сыпь, связанная с приемом Вирамуна^®, возникает в первые 6 седмици от лечението. Поэтому именно в течение этого периода необходимо тщательное наблюдение пациентов в отношении дерматологических реакций. Пациентите трябва да бъдат информирани за, что в случае развития какой-либо сыпи во время начального периода лечения дозу препарата не следует повышать до тех пор, пока сыпь не исчезнет.

Показани, что одновременное применение преднизона (40 мг/ден, по време на първото 14 дней приема Вирамуна^®) не уменьшает частоту возникновения сыпи, и, срещу, может учащать дерматологические реакции в течение первых 6 седмици от лечението.

К числу факторов риска развития серьезных кожных реакций относится нарушение рекомендации о применении препарата в дозе 200 мг/сут в течение начального периода терапии. Риск развития более серьезных исходов дерматологических реакций возрастает в случае промедления с обращением за медицинской консультацией после начала появления симптомов. Риск развития сыпи у женщин, очевидно, больше чем у мужчин, как в случае применения Вирамуна^®, так и терапии, не содержащей Вирамун^®.

Пациент, у которого возникает выраженная сыпь или сыпь, сопровождающаяся общими симптомами (треска, мехури, изменения в полости рта, конюктивит, подуване на лицето, боли в суставах или мышцах, общо неразположение), должен прекратить прием препарата и проконсультироваться с врачом. Повторное применение Вирамуна^® у этих пациентов не допускается.

Если у пациента отмечается сыпь и есть подозрение на связь с приемом Вирамуна^®, должно быть проведено исследование функции печени. У пациентов с умеренными или выраженными нарушениями (ACT или АЛТ превышает ВГН более чем в 5 време), Vyramun^® следва да се премахне.

В случае возникновения реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью, которая сопровождается общими симптомами (треска, artralgii, миалгии и лимфаденопатия) в сочетании с признаками поражения внутренних органов, например гепатитом, Еозинофилия, гранулоцитопенией и дисфункцией почек, невирапин должен быть отменен; повторное применение невирапина не допускается.

Пациентите, лечившихся невирапином, отмечались серьезные или угрожающие жизни гепатотоксические реакции, включая фатальный фульминантный гепатит. Критическое значение имеют первые 18 седмици от лечението, в течение которых необходим тщательный контроль. Наивысший риск реакций со стороны печени отмечается в первые 6 седмици от лечението. Повышенный риск нежелательных гепатологических реакций отмечается у женщин и пациентов с более высоким числом CD4 клеток. Этот риск сохраняется и в дальнейшем, поэтому частый контроль должен продолжаться на протяжении всего лечения. Необходимо проинформировать пациентов о том, что реакции со стороны печени являются основным видом токсичности Вирамуна^® и появление признаков, указывающих на развитие гепатита, должно быть поводом для незамедлительной консультации с врачом.

О серьезной гепатотоксичности, включително развитието на чернодробна недостатъчност, требующей трансплантации печени, сообщалось при использовании многократных доз Вирамуна^® с целью постконтактной профилактики лиц, которые не были инфицированы ВИЧ, что не относится к числу одобренных показаний для применения этого препарата. Более высокий риск нежелательных реакций со стороны печени во время проведения любой антиретровирусной терапии, вкл. и во время применения режимов, включающих Вирамун^®, отмечается при исходном увеличении уровней ACT или АЛТ более чем в 2.5 раза по сравнению с ВГН и/или при наличии гепатита В и/или С. Риск развития гепатотоксических реакций, ассоциированных с сыпью, женски, очевидно, аз н 3 пъти по-висока, от мъжете (4.6% в сравнение с 1.5%). Риск развития гепатотоксических реакций, ассоциированных с сыпью при лечении Вирамуном^®, может быть также выше у пациентов с более высоким числом CD4 клеток. По данным ретроспективного анализа у женщин с числом CD4 клеток более 250 клетки / mm³, риск гепатотоксических реакций, ассоциированных с сыпью, был в 9 пъти по-висока, чем у женщин с числом CD4 клеток менее 250 клетки / mm³ (8.4% в сравнение с 0.9%). Повышенный риск наблюдался и у мужчин с числом CD4 клеток более 400 клетки / mm³ по сравнению с мужчинами с числом CD4 клеток менее 400 клетки / mm³ (4.5% в сравнение с 0.7%).

При использовании Вирамуна^® сообщалось об изменениях показателей функции печени, иногда возникающих уже в первые недели терапии. Бессимптомное повышение уровня ферментов печени описывается часто и не является безусловным противопоказанием для применения Вирамуна^®. Бессимптомное повышение ГГТ не является противопоказанием к продолжению терапии. Рекомендуется строгий контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени в зависимости от клинического состояния пациентов, особенно в течение первых 18 седмици от лечението. Клинический и лабораторный контроль должен продолжаться на протяжении всего периода лечения Вирамуном^®. Врачи и пациенты должны настороженно относиться к таким продромальным симптомам гепатита как анорексия, гадене, жълтеница, bilirubinemija, ахоличный стул, гепатомегалия или болезненность печени. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращаться за медицинской консультацией в таких случаях.

В случае повышения ACT или АЛТ более чем в 2.5 раза по сравнению с ВГН перед началом или в процессе лечения, показатели функции печени должны контролироваться более часто во время регулярных клинических визитов. Vyramun^® не должен назначаться пациентам, у которых исходный уровень ACT или АЛТ более чем в 5 раз превышает ВГН (до, пока он стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 VGN пъти).

Если ACT или АЛТ превышают более чем в 5 раз ВГН в ходе лечения, Vyramun^® должен быть немедленно отменен. Если уровни ACT и АЛТ возвращаются к исходным значениям и если у пациента не возникают какие-либо клинические признаки или симптомы гепатита, общие симптомы или другие явления, указывающие на нарушения функции внутренних органов, применение Вирамуна^® может быть возобновлено (если существует клиническая необходимость). Решение об этом должно приниматься в каждом отдельном случае, исходя из клинической ситуации. Повторное назначение Вирамуна^® должно осуществляться в условиях повышенной клинической и лабораторной настороженности, при начална доза 200 мг / ден (по време на 14 дни), с последующим ее повышением до 400 мг / ден. Если нарушения функции печени возобновляются, невирапин должен быть окончательно отменен.

Если возникает гепатит, сопровождающийся такими клиническими проявлениями, как анорексия, гадене, повръщане, жълтеница, и лабораторными нарушениями (умеренные или значительные изменения показателей функции печени, без учета ГГТ), невирапин должен отменяться окончательно. Vyramun^® не должен назначаться повторно тем пациентам, у которых потребовалась его отмена вследствие развития клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином.

В случае применения Вирамуна^® в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось и о развитии таких нежелательных реакций, как панкреатит, периферическая невропатия и тромбоцитопения. Эти явления часто ассоциируются с другими антиретровирусными препаратами. Их возникновения можно ожидать при использовании Вирамуна^® в комбинация с други лекарства; вероятность связи этих реакций с применением невирапина невелика.

Пациентите, получающих Вирамун^® или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому такие пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией. Сведений о способности Вирамуна^® уменьшать риск горизонтальной трансмиссии ВИЧ-1 другим лицам не имеется.

Въпреки, что способность Вирамуна^® предотвращать трансмиссию ВИЧ-1 от матери ребенку установлена (женски, не получавших другие антиретровирусные препараты), для минимизации возможности передачи ВИЧ-1 ребенку, рекомендуется более интенсивное лечение матери до родов с применением комбинаций антиретровирусных препаратов (където е възможно).

Vyramun^® интенсивно метаболизируется в печени, а метаболиты невирапина выводятся преимущественно почками. Результаты фармакокинетических исследований указывают на необходимость соблюдения осторожности при назначении Вирамуна^® пациентам с умеренной дисфункцией печени. Vyramun^® не должен назначаться пациентам со значительными нарушениями функции печени.

Фармакокинетические исследования, проведенные у пациентов с нарушениями функции почек, находившихся на гемодиализе, посочен, что вспомогательная терапия Вирамуном^® с добавлением дозы, компонент 200 мг, после каждого сеанса диализа может помочь компенсировать влияние диализа на клиренс Вирамуна^®. По този начин, при пациенти с по-CC 20 мл/мин изменений дозирования Вирамуна^® не е задължително.

Жените, принимающим Вирамун^®, не следует использовать в качестве основного метода контрацепции пероральные противозачаточные средства и другие гормональные методы, т.к.невирапин может снижать концентрации этих препаратов в плазме.

Освен това, в случае применения во время терапии Вирамуном^® пероральных контрацептивных средств в целях гормональной регуляции, необходим контроль терапевтического эффекта гормонального лечения.

Существующие данные фармакокинетических исследований указывают на нецелесообразность одновременного применения рифампицина и невирапина. При необходимости лечения сопутствующего туберкулеза у пациентов, получающих терапию невирапином, может рассматриваться возможность применения рифабутина. Рифабутин и невирапин могут применяться совместно без изменений дозирования.

Ефекти върху способността за шофиране и механизми за управление на

Специальных исследований по влиянию препарата на способность к управлению автомобилем и машинным оборудованием не проводилось.

Свръх доза

Симптоми: имеются сообщения о случаях передозировки при применении Вирамуна^® дневна доза 800-6000 мг с продолжительностью лечения до 15 дни. У пациентов отмечались отеки, еритема нодозум, fatiguability, треска, главоболие, безсъние, гадене, белодробни инфилтрати, обрив, виене на свят, повръщане, увеличение уровня трансаминаз и снижение массы тела. После отмены препарата отмечено обратное развитие всех симптомов.

Лечение: отстраняване на лекарството. Антидот неизвестен.

Лекарствени взаимодействия

Показани, что Вирамун^® способен индуцировать изоферменты CYP3A и CYP2B, в результате возможно уменьшение концентраций в плазме крови препаратов, применяющихся в составе комбинированной терапии, которые активно метаболизируются с их помощью. Поэтому при одновременном назначении с Вирамуном^® препарати, метаболизирующихся CYP3A и CYP2B, могат да изискват корекции в доза.

Аналоги нуклеозидов

Не установлено клинически значимого взаимодействия между Вирамуном^® и аналогами нуклеозидов (зидовудин, ще се видим, zalcitabine), поэтому не требуется изменения режима дозирования при одновременном назначении Вирамуна^® с этими препаратами. В ходе анализа данных о применении зидовудина у ВИЧ-1 инфицированных пациентов (п = 11), получавших невирапин (400 мг / ден) в комбинации с зидовудином (100-200 мг 3 пъти / ден), намерено, что невирапин приводил к недостоверному снижению (На 28%) AUC зидовудина и недостоверному снижению (На 30%) ОТ_макс Зидовудин, при этом отмечалась значительная вариабельность обоих параметров. Метод парного сравнения данных показал, что зидовудин не оказывал какого-либо влияния на фармакокинетику невирапина. В одном перекрестном исследовании установлено, что невирапин не оказывал влияния на фармакокинетику (при равновесие) didanozina (п = 18) или зальцитабина (п = 6). Результаты 28-дневного исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов (п = 22), у которых применялся Вирамун^®, нелфинавир (750 мг 3 пъти / ден) и ставудин (30-40 мг 2 пъти / ден), показали отсутствие статистически значимых изменений AUC или С_макс ставудина. Освен това, в популяционном фармакокинетическом исследовании 90 пациенти, которым ламивудин назначался совместно с Вирамуном^® или плацебо, было установлено отсутствие изменений кажущегося клиренса и объема распределения ламивудина, что указывает на отсутствие индуктивного действия Вирамуна^® на клиренс ламивудина.

Ненуклеозидные аналоги

Результаты клинического исследования (n=23) посочен, что показатели фармакокинетики (при равновесие) невирапина не изменялись при одновременном применении эфавиренза. Однако концентрация эфавиренза в присутствии невирапина достоверно уменьшалась. AUC эфавиренза уменьшилась на 28%, и С_мин – На 32%. При одновременном применении невирапина и эфавиренза может потребоваться увеличение дозы последнего до 800 мг (1 време / ден).

Ингибиторы протеаз

В указанных ниже исследованиях Вирамун^® применялся в дозе 200 мг 1 раз/сут в течение двух недель, и в дозе 200 мг 2 пъти / ден – по време на 14 или большего числа последующих дней.

Результаты клинического исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов (n=23), получавших невирапин и саквинавир (600 мг 3 пъти / ден), посочен, что одновременное применение этих препаратов приводило к уменьшению средней величины AUC саквинавира на 38% и не влияло достоверно на уровни невирапина в плазме. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна, но не исключается, что может требоваться увеличение дозы саквинавира. В друго изследване (n=20) оценивалось применение саквинавира совместно с ритонавиром (100 мг). Все пациенты одновременно получали невирапин. Это исследование показало, что комбинация саквинавира и ритонавира в дозе 100 мг не оказывала значимого влияния на фармакокинетику невирапина. Влияние невирапина на фармакокинетику саквинавира в присутствии ритонавира в дозе 100 мг расценено как слабое и клинически незначимое.

В случае совместного применения Вирамуна^® с ритонавиром коррекция режима дозирования не требуется. Результаты клинического исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов (n=25), принимавших невирапин и ритонавир (600 мг 2 раза/сут с использованием режима постепенного наращивания дозы), показали отсутствие достоверных изменений концентраций ритонавира или невирапина в плазме.

При проведении клинических испытаний, во время которых ВИЧ-инфицированные пациенты получали Вирамун^® и индинавир (800 мг всеки 8 не), показано уменьшение AUC индинавира в среднем на 31%; концентрация невирапина в плазме достоверно не изменялась. Каких-либо определенных клинических выводов в отношении потенциального взаимного влияния одновременно применяющихся невирапина и индинавира сделано не было. В случае применения индинавира совместно с невирапином в дозе 200 мг 2 раза/сут следует рассматривать увеличение дозы индинавира до 1000 мг (всеки 8 не). Однако в настоящее время нет сложившегося мнения о том, что кратковременное или долгосрочное противовирусное действие индинавира в дозе 1000 мг (всеки 8 не), применяющегося вместе с невирапином в дозе 200 мг 2 пъти / ден, будет отличаться от эффекта индинавира в дозе 800 мг (всеки 8 не) и невирапина в дозе 200 мг 2 пъти / ден.

Результаты 28-дневного исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов (n=23), принимавших Вирамун^® и нелфинавир (750 мг 3 пъти / ден), показали отсутствие статистически достоверных изменений фармакокинетики нелфинавира после добавления Вирамуна^®. Концентрация Вирамуна^®, очевидно, также не изменялась. Однако в отношении главного метаболита нелфинавира (М8), который имеет сравнимую активность с основным соединением, установлено уменьшение средних величин AUC на 62%, ОТ_макс На 59% и С_мин На 66%. Адекватная (в отношении безопасности и эффективности) доза нелфинавира для применения в комбинации с невирапином пока не установлена.

Невирапин, использовавшийся в комбинации с лопинавиром/ритонавиром в дозах 400/100 мг 2 пъти / ден, приводил к уменьшению средних величин AUC лопинавира на 27% и уменьшению С_макс и С_мин На 22% и 55%, съответно. Для использования в комбинации с невирапином рекомендуется увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 533/133 мг 2 пъти / ден (прием во время еды). Результаты фармакокинетического исследования у детей показали, что концентрации лопинавира при его совместном применении с невирапином снижаются. При использовании в комбинации с невирапином (където, когда существует клиническое подозрение, основанное на результатах предшествующего лечения или лабораторных данных) следует рассматривать увеличение дозы лопинавира/ритонавира (при деца на възраст между 6 месеца преди 12 години) към 13/3.25 мг/кг у детей с массой тела от 7 към 15 килограма, към 11/2.75 мг/кг у детей с массой тела от 15 към 45 кг и до максимальной дозы, компонент 533/133 мг, у детей с массой тела более 45 килограма; прием 2 пъти / ден. При использовании невирапина с любыми ингибиторами протеазы особых опасений в отношении безопасности не возникало.

Противогъбични

Применение невирапина (200 мг 2 пъти / ден) совместно с кетоконазолом (400 мг 1 време / ден) приводило к значимому уменьшению медианы AUC кетоконазола на 63% и снижению медианы С_макс кетоконазола на 40%. В том же исследовании было установлено, что кетоконазол приводил к увеличению на 15-28% концентрации невирапина в плазме. Кетоконазол и невирапин не следует применять совместно.

Воздействие невирапина на фармакокинетику итраконазола неизвестно.

Одновременное применение флуконазола и невирапина приводило к увеличению воздействия невирапина примерно на 100% (по сравнению с ранее проводившимся исследованием, где невирапин использовался в качестве монотерапии). В случае одновременного применения этих препаратов, сопровождающегося риском повышенного воздействия невирапина, необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать пациентов. Клинически значимого влияния невирапина на флуконазол не отмечалось.

Antykoahulyantы

Наблюдаемое in vitro взаимодействие между невирапином и варфарином является комплексным. В результате взаимодействия в случае совместного применения этих препаратов концентрация варфарина в плазме может изменяться таким образом, что возникает риск как увеличения, так и уменьшения времени свертывания. Результирующее влияние этого взаимодействия может измениться в течение первых недель одновременного применения препаратов или после отмены невирапина. В случае одновременного применения варфарина и невирапина необходим частый контроль протромбинового времени.

Индукторы изоферментов CYP

В открытом исследовании (п = 14) при изучении влияния Вирамуна^® на фармакокинетику (при равновесие) рифампицина показано отсутствие значимых изменений С_макс и AUC рифампицина. Срещу, рифампицин существенно уменьшал AUC (На 58%), ОТ_макс (На 50%) и С_мин (На 68%) невирапина по сравнению с исходными данными. Поэтому рифампицин и невирапин не должны применяться одновременно. При необходимости лечения микобактериальных инфекций у пациентов, принимающих невирапин, следует рассматривать применение рифабутина вместо рифампицина.

При одновременном назначении Вирамуна^® доза 200 мг 2 раза/сут и рифабутина в дозе 300 мг 4 пъти / ден (или 150 мг 4 раза/сут вместе с зидовудином или ингибиторами протеазы) отмечалось недостоверное изменение концентраций рифабутина (увеличение медианы AUC рифабутина на 12% и уменьшение медианы С_мин рифабутин на 3%) и к значимому увеличению медианы С_макс На 20%. Существенных изменений концентраций активного метаболита, 25-О-дезацетил-рифабутина, не е инсталирано. Отмечалась значительная межиндивидуальная вариабельность результатов. У некоторых пациентов выявлено значительное повышение концентраций рифабутина, что может подвергать их более высокому риску токсичности. В том же исследовании показано, что применение рифабутина приводило к явному и достоверному увеличению системного клиренса невирапина (На 9% vs. контрол). Въпреки това, ни одно из этих изменений срединных величин не было признано клинически существенным.

При одновременном назначении Вирамуна^® и препарати, съдържащи жълт кантарион, возможно снижение концентрации невирапина ниже терапевтического уровня, что может привести к утрате вирусологической эффективности и развитию устойчивости вируса к Вирамуну^®. Поэтому не рекомендуется назначать одновременно данную комбинацию.

Ингибиторы изоферментов CYP

Результаты изучения взаимодействия невирапина и кларитромицина (п = 18) посочен, что происходит существенное уменьшение AUC (На 30%), ° С_макс (На 21%) и С_мин (На 46%) кларитромицин, но одновременно достоверное увеличение AUC (На 58%) и С_макс (На 62%) его активного метаболита, 14-ОН кларитромицина. Отмечалось достоверное увеличение C_мин (На 28%) невирапина и недостоверное увеличение его AUC (На 26%) и С_макс (На 24%). Эти данные позволяют предположить, что при одновременном применении этих препаратов какие-либо изменения их дозирования не требуются. Однако при лечении пациента с инфекцией, вызываемой комплексом Mycobacterium avium-intracellulare, следует рассматривать назначение альтернативного препарата, т.. активный метаболит кларитромицина в этом случае неэффективен.

В ходе субпопуляционного анализа, проведенного у пациентов, получавших Вирамун^® в клинических исследованиях, шоута, что базальные концентрации невирапина в плазме (при равновесие) были повышены у пациентов, принимавших циметидин.

Оралните контрацептиви

Невирапин (200 мг 2 пъти / ден) был применен одновременно с противозачаточным препаратом, содержащим этинилэстрадиол и норэтидрон. По сравнению с концентрациями в плазме, установленными до применения невирапина, медиана AUC 17α-этинилэстрадиола через 28 дней применения невирапина значительно уменьшилась (На 29%). Отмечалось также достоверное уменьшение средних величин времени циркуляции и T_1/2 етинил естрадиол. Установлено значимое снижение (На 18%) медианы AUC норэтидрона (при отсутствии изменений средних величин времени циркуляции или T_1/2). Степень этих изменений может указывать на необходимость коррекции дозы перорального контрацептива в случае его применения не в целях контрацепции, а по другим показаниям (напр, для лечения эндометриоза), если он используется совместно с невирапином. Однако при использовании пероральных противозачаточных средств, содержащих эстроген/прогестерон, также возникает риск неэффективной контрацепции. Поэтому рекомендуется использование других методов контрацепции (напр, барьерных). В случае использования у пациентов, получающих невирапин, пероральных контрацептивов по другим медицинским показаниям, необходим контроль их терапевтического эффекта.

Други взаимодействия

В исследовании in vitro с печеночными микросомами человека показано, что образование гидроксилированных метаболитов невирапина не нарушается в присутствии дапсона, rifaʙutina, рифампицина и триметоприма/сульфаметоксазола. Кетоконазол и эритромицин приводят к значительному уменьшению образования гидроксилированных метаболитов невирапина. Клинических исследований не проводилось.

Трябва да се отбележи, что концентрация некоторых других веществ, являющихся субстратами CYP3A и CYP2B, при назначении их совместно с Вирамуном^®, может быть снижена.

Вследствие особенностей метаболизма метадона, невирапин может снижать его концентрацию в плазме крови путем усиления метаболизма метадона в печени. Пациентите, получавших одновременно метадон и Вирамун^®, отмечены случаи развития наркотического синдрома отмены (при применении такой комбинации следует контролировать состояние пациента и корректировать дозу метадона).

Условия за доставка на аптеки

Лекарството се разпространява под рецептата.

Условия и срокове

Лекарството трябва да се съхранява при температура не по-висока от 30 ° С. Срок на годност – 3 година. Препарат должен быть использован в течение 2 мес с момента вскрытия флакона.