VYFEND (Хапчета)

Active материал: вориконазол
Когато ATH: J02AC03
CCF: Противогъбичен антибиотик
МКБ-10 кодове (свидетелство): B37.1, B37.6, B37.7, B37.8, B44, B48.2, B48.7, Z29.8
Когато CSF: 08.01.01
Производител: HEINRICH МАК СЛЕДВАЩ. GmbH & Co. КГ (Германия)

Доза от, състав и опаковка

Хапчета, покрит Бял или почти бял, кръгъл, лещовиден, Гравирани “Pfizer” от една страна и “VOR50” – още.

Помощни вещества: лактоза монохидрат, прежелатинирано нишесте, натриева кроскармелоза, повидон, магнезиев стеарат.

Съставът на черупката: опадра бяла OY-LS-28914 (gipromelloza, Титанов диоксид, лактоза монохидрат, глицерола триацетат).

2 PC. – блистери (1) – опаковки картон.
7 PC. – блистери (1) – опаковки картон.
7 PC. – блистери (2) – опаковки картон.
7 PC. – блистери (4) – опаковки картон.
7 PC. – блистери (8) – опаковки картон.
10 PC. – блистери (1) – опаковки картон.
10 PC. – блистери (3) – опаковки картон.
10 PC. – блистери (5) – опаковки картон.
10 PC. – блистери (10) – опаковки картон.

Хапчета, покрит Бял или почти бял, продълговат, лещовиден, Гравирани “Pfizer” от една страна и “VOR200” – още.

Помощни вещества: лактоза монохидрат, прежелатинирано нишесте, натриева кроскармелоза, повидон, магнезиев стеарат.

Съставът на черупката: опадра бяла OY-LS-28914 (gipromelloza, Титанов диоксид, лактоза монохидрат, глицерола триацетат).

2 PC. – блистери (1) – опаковки картон.
7 PC. – блистери (1) – опаковки картон.
7 PC. – блистери (2) – опаковки картон.
7 PC. – блистери (4) – опаковки картон.
7 PC. – блистери (8) – опаковки картон.
10 PC. – блистери (1) – опаковки картон.
10 PC. – блистери (3) – опаковки картон.
10 PC. – блистери (5) – опаковки картон.
10 PC. – блистери (10) – опаковки картон.

Фармакологично действие

Широкоспектърно противогъбично лекарство от групата на триазолите. Механизмът на действие е свързан с инхибиране на деметилирането на 14α-стерол., медииран от гъбичен цитохром Р450, тази реакция е ключова стъпка в биосинтеза на ергостерол.

In vitro, вориконазол има широк спектър на противогъбично действие., активен срещу Candida SPP. (включително щамове Candida krusei, устойчиви на флуконазол, и резистентни щамове на Candida glabrata и Candida albicans) и има фунгициден ефект срещу всички изследвани щамове на Aspergillus spp., както и патогенни гъбички, които станаха актуални в последно време, включително Scedosporium или Fusarium, които са в ограничена степен чувствителни към противогъбични средства.

Клиничната ефикасност на вориконазол е доказана при инфекции, причинени от Aspergillus spp.. (включително Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus Нигер, Aspergillus nidulans), Candida SPP. (включително щамове Candida albicans, Кандида от Дъблин, Candida glabrata, Бяло невидимо, Candida krusei, Кандидоза парапсилоза, Candida tropicalis и Candida guillermondii), Scedosporium СПП. (включително Scedosporium apiospermum /Pseudoallescheria boydii/, Scedosporium prolifecans) и Fusarium spp.

Други гъбични инфекции, в който е използвано лекарството (често с частичен или пълен отговор), включва изолирани случаи на инфекции, причинени от Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium SPP., Coccidoides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (включително Penicillium marneffei), Philaphora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp. (включително Trychosporon beigelii).

Активността на вориконазол е доказана in vitro срещу клинични щамове Acremonium spp., Alternaria SPP., Bipolaris SPP., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Растежът на повечето щамове се инхибира при концентрации на вориконазол от 0.05 към 2 мкг / мл.

Ин витро активността на вориконазол срещу Curvularia spp. и Sporothrix spp., клиничното му значение обаче е неизвестно..

Фармакокинетика

Фармакокинетичните параметри на вориконазол се характеризират със значителна междуиндивидуална вариабилност..

Резорбция и разпределение

Фармакокинетиката на вориконазол е нелинейна поради насищане на неговия метаболизъм. С увеличаване на дозата се получава непропорционално (по-изразен) повишаване на AUC. Увеличаване на пероралната доза с 200 мг 2 пъти / ден до 300 мг 2 пъти/ден води до средно повишаване на AUC 2.5 пъти. При интравенозно приложение или поглъщане на натоварващи дози, плазмените концентрации се доближават до равновесието по време на първия 24 не. Ако лекарството е предписано 2 пъти/ден средно (не на барабани) дози, след това лекарството се натрупва, и стационарни концентрации се достигат до ден 6 при повечето пациенти.

Вориконазол се абсорбира бързо и почти напълно след перорално приложение.; ° С_макс постигнати плазмени нива след 1-2 часа след прилагане. Оралната бионаличност на вориконазол е 96%, когато се приема отново с храна с високо съдържание на мазнини C_макс и AUC са намалени с 34% и 24% съответно. Абсорбцията на вориконазол не зависи от рН на стомаха..

Изчислено V_д вориконазол в стационарно състояние е 4.6 л / кг, което показва активното разпределение на лекарството в тъканта. Свързването с плазмените протеини е 58%.

Вориконазол преминава през ГВВ и се открива в цереброспиналната течност..

Метаболизъм и екскреция

Според ин витро изследвания е установено, че вориконазол се метаболизира от чернодробните изоензими CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, докато 2C19 играе важна роля в метаболизма на вориконазол. Този ензим проявява изразен генетичен полиморфизъм, в тази връзка е възможен намален метаболизъм на вориконазол в 15-20% Азиатски пациенти и 3-5% бели и черни пациенти. Проучвания при кавказци и японци показват, че при пациенти с намален метаболизъм, AUC на вориконазол е средно 4 пъти по-висока, отколкото при хомозиготни пациенти с висок метаболизъм. При хетерозиготни активно метаболизиращи пациенти, AUC на вориконазол е средна 2 пъти по-висока, отколкото хомозиготни.

Основният метаболит на вориконазол е N-оксид (72% сред метаболитите, циркулиращи в плазмата, радиобелязан). Този метаболит има минимална противогъбична активност.

По-малко от 2% от приложената доза от лекарството.

След многократно перорално или интравенозно приложение приблизително 83% и 80% дози от лекарството с радиоактивен етикет, респ. Голяма част от (>94%) общата доза се екскретира по време на първия 96 h след перорално и интравенозно приложение.

т_1/2 вориконазол в терминална фаза зависи от дозата и е приблизително 6 h, когато приемате лекарството перорално в доза 200 мг. Поради нелинейността на фармакокинетиката, стойността на T_1/2 не предсказва натрупване или елиминиране на вориконазол.

Фармакокинетика при специални клинични ситуации

Пол и възраст. Когато лекарството се приема перорално C_макс и AUC при здрави млади жени са били 83% и 113% съответно по-горе, отколкото при здрави млади мъже (18-45 години). Значителни разлики C_макс и AUC при здрави по-възрастни мъже и здрави възрастни жени (≥ 65 години) не.

Не се отбелязва необходимостта от коригиране на дозата в зависимост от пола.. Плазмените концентрации при мъже и жени са сходни.

Когато лекарството се приема перорално C_макс и AUC при здрави по-възрастни мъже (≥ 65 години) На 61% и 86% съответно по-горе, отколкото при здрави млади мъже (18-45 години). Значителни разлики C_макс и AUC при здрави по-възрастни жени (≥ 65 години) и здрави млади жени (18-45 години) не.

Безопасността на вориконазол при млади и по-възрастни пациенти е еднаква, поради това не се налага коригиране на дозата, когато се използва при пациенти в напреднала възраст..

Близък C_SS лекарство в кръвната плазма при деца, получаване на наркотици в доза 4 мг / кг всеки 12 не, сравними с тези при възрастни, приемане на вориконазол в доза 3 мг / кг всеки 12 не. Средната концентрация беше 1186 ng/ml при деца и 1155 ng/ml при възрастни. В тази връзка препоръчваната поддържаща доза при деца на възраст от 2 към 12 S е 4 мг / кг всеки 12 не.

Нарушена бъбречна функция. С еднократна перорална доза от лекарството 200 mg при пациенти с нормална бъбречна функция и пациенти с белодробна функция (CC 41-60 мл / мин) до тежък (CC-малко от 20 мл / мин) увредена бъбречна функция, фармакокинетиката на вориконазол не зависи значително от степента на увреждане. Свързването с плазмените протеини е подобно при пациенти с различна степен на бъбречна недостатъчност.

Нарушена чернодробна функция. След еднократна перорална доза от лекарството 200 mg AUC на вориконазол при пациенти с лека или умерена чернодробна цироза (класове и b в мащаб дете-Пю) На 233% по-висок, отколкото при пациенти с нормална чернодробна функция. Нарушената чернодробна функция не повлиява свързването на вориконазол с плазмените протеини.

При многократно перорално приложение на лекарството AUC на вориконазол е сравнима при пациенти с умерено тежка чернодробна цироза. (Клас B за Child-Pugh), приемане на лекарството в поддържаща доза 100 мг 2 пъти / ден, и при пациенти с нормална чернодробна функция, приемане на вориконазол в доза 200 мг 2 пъти / ден. Информация за фармакокинетиката на вориконазол при пациенти с тежка чернодробна цироза (клас C по Child-Pugh) не.

Свидетелство

- Инвазивна аспергилоза;

- тежки инвазивни форми на кандидозни инфекции (включително Candida krusei);

- кандидоза на хранопровода;

- тежки гъбични инфекции, причинени от Scedosporium spp.. Fusarium spp.;

- тежки гъбични инфекции с непоносимост или рефрактерност към други лекарства;

Предотвратяване на пробивни гъбични инфекции при високорискови фебрилни пациенти (алогенни реципиенти на костен мозък, пациенти с рецидивираща левкемия).

Режим на дозиране

Лекарството се приема през устата, за 1 Н, или чрез 1 часа след хранене.

Възрастни Уикенд^® прилага се перорално през първия ден в препоръчителната натоварваща доза, за да се постигне плазмена концентрация на вориконазол, близка до равновесната през първия ден от лечението.

Предвид високата бионаличност на лекарството при перорално приложение (96%), при наличие на клинични показания е възможен преход от парентерално приложение към перорално приложение.

Избор на доза

Ако терапията не е достатъчно ефективна, поддържащата доза за перорално приложение може да се увеличи до 300 мг всеки 12 не, и при пациенти с тегло до 40 kg дозата може да се увеличи до 150 мг всеки 12 не.

Ако лекарството не се понася при тази по-висока доза, тя се намалява с 50 mg до дозата 200 мг всеки 12 h вътре (или 100 мг всеки 12 h за пациенти с тегло по-малко от 40 килограма).

Когато се използва едновременно с фенитоин, поддържащата доза Vfend^® за перорално приложение се увеличава с 200 към 400 мг всеки 12 не (с 100 мг 200 мг всеки 12 h при пациенти с тегло под 40 килограма).

Когато се прилага едновременно с рифабутин, поддържащата доза на Vfend^® за перорално приложение се увеличава с 200 към 350 мг всеки 12 не (с 100 мг 200 мг всеки 12 h при пациенти с тегло под 40 килограма).

Продължителността на терапията зависи от клиничния ефект и резултатите от микологичното изследване..

Корекция на режима на дозиране при пациенти в старческа възраст не е задължително.

Няма нужда да коригирате режима на дозиране на Vfend^® за перорално приложение при пациенти с увредена бъбречна функция.

Вориконазол се изчиства чрез хемодиализа с клирънс 121 мл / мин, 4-едночасова сесия на хемодиализа не премахва значителна част от вориконазол и не изисква коригиране на дозата. SBECD се изчиства по време на хемодиализа с клирънс 55 мл / мин.

При остро увреждане на черния дроб с повишена активност на трансаминазите (GOLD, Е) не се налага корекция на дозата, но състоянието на чернодробната функция трябва да се следи, за да се открие по-нататъшно повишаване на активността на трансаминазата.

Пациенти с лека или умерена цироза на черния дроб (клас A и B по скалата на Child-Pugh) препоръчваме предписване на Vfend^® при стандартна натоварваща доза, и намалете поддържащата доза 2 пъти.

Пациенти с тежко чернодробно увреждане Уикенд^® може да се дава само в случаите, когато очакваната полза надвишава потенциалния риск, в този случай е необходимо постоянно да се следи състоянието на пациента, за да се идентифицира токсичността на лекарството.

Опит с Vfend^® аз н деца ограничен, което затруднява избора на оптимален режим на дозиране. Схеми за употреба на лекарството в Деца на възраст от 2 към 12 години, използвани във фармакокинетични проучвания, са представени в Таблица.

Ако е възможно да вземете лекарството вътре, дозата се закръглява до най-близкото кратно 50 мг, и се прилага като цели таблетки. Поносимостта на по-високи дози при деца не е проучвана..

За Деца на възраст от 12 години преди 16 години режимът на дозиране е същият, за възрастни.

Страничен ефект

Най-честите нежелани реакции: зрителни увреждания, треска, обрив, повръщане, гадене, диария, главоболие, периферен оток, болка в корема. Нежеланите реакции обикновено са били леки или умерени. Клинично значима зависимост на безопасността на лекарството от възрастта, раса или пол не са идентифицирани.

Следват нежеланите реакции, наблюдавани по време на употребата на лекарството и, вероятно, свързани с терапията.

Критерии за оценка на честотата на нежеланите реакции: Често – ≥10%; често – от ≥1% до <10%; рядко - от ≥0,1% до <1%; много рядко от 0.01% към <0.1%.

От тялото като цяло: много често - треска, периферен оток; често - втрисане, астения, болки в гърдите, реакции и възпаление на мястото на инжектиране, грипоподобни симптоми.

Сърдечно-съдова система: често - понижаване на кръвното налягане, tromboflebit, флебит; рядко - предсърдни аритмии, брадикардия, тахикардия, камерни аритмии, Удължаване на QT, камерно мъждене; много рядко - камерна тахикардия (включително камерно трептене), пълен AV-блок, бедрен блок, възлови аритмии.

От храносмилателната система: намалено вкусово усещане, повръщане, диария, стомашни болки; често - повишена активност на ALT, Е, Алкална фосфатаза, LDH, Нива на GGT и плазмения билирубин, жълтеница, хейлит, гастроентерит, холестаза; рядко - холецистит, холелитиаз, запек, дуоденит, диспепсия, уголемяване на черния дроб, гингивит, възпаление на езика, хепатит, чернодробна недостатъчност, панкреатит, оток на езика, перитонит; много рядко - псевдомембранозен колит, чернодробна кома. Общата честота на клинично значимо увеличение на трансаминазната активност е 13.4%. Чернодробната дисфункция може да бъде свързана с по-високи плазмени концентрации или дози от лекарството и в повечето случаи да изчезне при продължителна терапия. (без промяна на дозата или след корекция) или при анулиране. При пациенти със сериозни основни заболявания (злокачествени хематологични заболявания) Рядко се съобщава за тежка хепатотоксичност при вориконазол. (случаи на жълтеница, хепатит, хепатоцелуларна недостатъчност, което води до смърт).

От страна на ендокринната система: рядко - недостатъчност на надбъбречната кора; много рядко - хипертиреоидизъм, хипотиреоидизъм.

Алергични реакции: рядко – алергични и анафилактоидни реакции, токсична епидермална некролиза, Синдром на Стивънс-Джонсън, копривна треска; много рядко - ангиоедем, дискоиден лупус еритематозус, еритема мултиформе.

От хематопоетичната система: често - тромбоцитопения, анемия (вкл. macrocitarnaya, микроцитни, нормоцитни, мегалобластна, апластична), левкопения, панцитопения; редко – лимфаденопатия, агранулоцитоза, eozinofilija, синдром на дисеминирана интраваскуларна коагулация, потискане на хематопоезата на костния мозък; много рядко - лимфангит.

Метаболизъм: часто – гипокалиемия, gipoglikemiâ; рядко - хипохолестеролемия.

От страна на опорно-двигателния апарат: често – болки в кръста; рядко - артрит.

От централната и периферната нервна система: много често-главоболие; често световъртеж, халюцинации, объркване, депресия, аларма, треперене, ažitaciâ, парестезии; рядко - атаксия, cephaledema, повишено вътречерепно налягане, гипестезия, nistagmo, припадък; много рядко - синдром на Guillain-Barré, okulomotornыy криза, екстрапирамидни синдром, безсъние, енцефалопатия, сънливост по време на инфузия.

Дихателната система: често - респираторен дистрес синдром, белодробен оток, синузит.

Дерматологични реакции: много често - обрив; често сърбеж, макулопапулозен обрив, фоточувствителност, алопеция, ексфолиативен дерматит, подуване на лицето, пурпура; рядко - екзема, псориазис. Дерматологичните реакции в повечето случаи са леки или умерени. Въпреки това, ако се развие обрив, пациентът трябва да бъде внимателно наблюдаван, и с прогресията на кожните промени, лекарството трябва да се преустанови. Фоточувствителността се развива при продължителна употреба на лекарството.

От сетивата: често – зрителни увреждания (включително увреждане/засилване на зрителното възприятие, мъглявина, промяна в цветовото възприятие, фотофобия); рядко - блефарит, неврит на зрителния нерв, оток на зрителния нерв папила, склерит, нарушение на вкусовите възприятия, диплопия; много рядко - кръвоизлив в ретината, Aglia, оптична атрофия, хипоакузия, шум в ушите. Чести са зрителните нарушения (приблизително 30% замъглено зрение, промени в цветното зрение, фотофобия), в повечето случаи са преходни и напълно обратими, изчезват спонтанно вътре 60 м, лесно изразено, Рядко се налага прекъсване на лечението и не води до никакви последствия в дългосрочен план. При многократна употреба се забелязва отслабване на тежестта им.. Механизмът на развитие не е известен, предполага се директен ефект на вориконазол върху ретината, което се потвърждава от намаляване на амплитудата на вълните на електроретинограмата при изследване на ефекта на вориконазол върху ретината при здрави доброволци. Тези промени не се увеличават при продължаване на терапията за 29 дни и напълно изчезна след отмяната vorikonazola. По-дълготраен ефект (още 29 дни) употребата на лекарството върху зрителната функция не е установена.

От отделителната система: често - повишаване на нивото на креатинина в кръвния серум, остра бъбречна недостатъчност, хематурия; рядко - повишаване на остатъчния азот урея, албуминурия, нефрит; много рядко - бъбречна тубулна некроза.

Противопоказания

- едновременно приложение на лекарства - CYP3A4 субстрати - терфенадин, astemizola, цизаприда, пимозида и хинидина;

- едновременна употреба на сиролимус;

- едновременно приложение с рифампицин, карбамазепин и дългодействащ барбитурати;

- едновременно приложение с ритонавир;

- едновременно приложение с ефавиренц;

- едновременен прием с алкалоиди от мораво рогче (ерготамин, дихидроерготамин);

- Свръхчувствителност към лекарственото.

ОТ предпазливост предпише лекарството при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност, със свръхчувствителност към други лекарства - азолови производни. Безопасност и ефикасност при по-малки деца 2 не са установени години.

Бременност и кърмене

Няма достатъчно информация за безопасността на лекарството по време на бременност.. Уикенд^® не трябва да се използва по време на бременност, с изключение на, когато очакваната полза за майката надвишава потенциалния риск за плода.

АЗ Н експериментални изследвания животни, че вориконазол във високи дози проявява токсични ефекти върху репродукцията. Възможният риск за хората не е известен.

Екскрецията на вориконазол в кърмата не е проучвана.. Лекарството не трябва да се предписва по време на кърмене (кърмене), с изключение на, когато очакваната полза надвишава риска.

Жените в репродуктивна възраст трябва да използват надеждни методи за контрацепция през целия период на терапия с Vfend^®.

Внимание

Електролитните нарушения като хипокалиемия трябва да бъдат коригирани преди започване на терапията., хипомагнезиемия и хипокалциемия.

Вземане на проби за култура и други лабораторни изследвания (серологични, хистопатологичен) за да се подчертае и идентифицира патогени трябва да се извърши преди лечението. Терапията може да започне преди да са налице лабораторните резултати, и след това коригирайте, ако е необходимо. Осветените клинични щамове, с намалена чувствителност към вориконазол. Въпреки това, повишената КМП не винаги предсказва клиничен неуспех.: Има случаи, когато вориконазол е бил ефективен при инфекции, причинени от микроорганизми, устойчиви на други azolam. Трудно е да се оцени корелацията между активността in vitro и клиничните резултати от лечението., предвид сложността на пациенти, които са включени в клинични изследвания; стойността на концентрациите на границата vorikonazola, за оценка на чувствителността към този наркотик, не е зададено.

Нежелани реакции от страна на сърдечно-съдовата система

Вориконазол може да доведе до удължаване на QT интервала на ЕКГ, придружено от редки случаи на вентрикуларно мъждене-трептене при пациенти с множество рискови фактори (кардиотоксична химиотерапия, кардиомиопатия, gipokaliemia и съпътстваща терапия, които биха могли да допринесат за развитието на нежелани събития от сърдечно-съдовата система). Вориконазол трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тези потенциално проаритмични състояния..

Хепатотоксичност

Нежелани реакции от черния дроб, наблюдавани по време на лечение с вориконазол, се появява главно при пациенти със сериозни заболявания (предимно злокачествени тумори на кръв). При пациенти с рискови фактори, не наблюдавани преходни отговор от черния дроб, включително хепатит и жълтеница. Черния дроб обикновено е обратимо и изчезват след спиране на лечението. По време на лечението с вориконазол, чернодробната функция трябва да се проследява редовно. (включително чернодробни тестове и нива на билирубин). Ако се появят клинични признаци на чернодробно заболяване, трябва да се обсъди целесъобразността от прекратяване на терапията..

Нежелани реакции от страна на бъбреците

Пациентите имат, лекувани с вориконазол и други нефротоксични лекарства и са имали съпътстващи заболявания, наблюдаваните случаи на остра бъбречна недостатъчност. По време на периода на използване на лекарството трябва да се проследява бъбречната функция (вкл. нивото на креатинин в серума).

Дерматологични реакции

С прогресията на дерматологичните реакции, лекарството трябва да се преустанови. Пациентите, Потребители на Vfend^®, трябва да избягват излагане на слънце и UV излагане.

Фенитоин

Ако е необходимо, едновременно приложение на Vfend^® и фенитоин, очакваните ползи и потенциалните рискове от комбинираната терапия трябва да бъдат внимателно оценени и плазмените концентрации на фенитоин трябва да се проследяват непрекъснато.

Рифабутин

Ако е необходимо, едновременно приложение на Vfend^® и рифабутин, очакваните ползи и потенциалните рискове от комбинираната терапия трябва да бъдат внимателно оценени и проведени под контрола на периферна кръвна картина., както и други възможни нежелани ефекти на рифабутин.

Използвайте по педиатрия

Безопасност и ефикасност на Vfend^® аз н деца под 2 години не е зададено.

Ефекти върху способността за шофиране и механизми за управление на

Тъй като лекарството може да причини преходни зрителни нарушения, включително мъгла пред очите, нарушение/повишаване на визуалното възприятие и/или фотофобия, тогава, когато се появят такива реакции, пациентите не трябва да участват в потенциално опасни дейности, като, напр, карането на кола или използват сложни технологии. На фона на употребата на Vfend^® Пациентите не трябва да шофират през нощта.

Свръх доза

Лечение: антидот не известен, ако е необходимо, симптоматична терапия, възможна стомашна промивка. Вориконазол се изчиства чрез хемодиализа с клирънс 121 мл / мин. В случай на предозиране е показана хемодиализа..

Лекарствени взаимодействия

Вориконазол се метаболизира от CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Инхибитори или inducers на тези isoenzymes може да доведе до увеличаване или намалите съответно, концентрациите в плазмата vorikonazola.

Комбинации, при което има значително намаляване на концентрацията на вориконазол в плазмата

В заявление с рифампицин (индуктор на CYP450) доза 600 мг / C_макс и AUC на вориконазол се намаляват с 93% и 96% съответно (тази комбинация е противопоказана).

Ритонавир (индуктор на CYP450, инхибитор и субстрати на CYP3A4) доза 400 мг всеки 12 h намали C_макс в стационарно състояние и AUC на вориконазол, получени вътре, средно 66% и 82% съответно. Ефектът на ритонавир при по-ниски дози върху концентрациите на вориконазол все още не е известен.. Установен, че многократната употреба на перорален вориконазол няма изразен ефект върху C_макс в стационарно състояние и AUC на ритонавир, също така получи отново (едновременно приложение на вориконазол и ритонавир в доза 400 мг всеки 12 ч противопоказано).

Когато се прилага едновременно с мощни индуктори на CYP450 карбамазепин или дългодействащи барбитурати (fenoʙarʙitalom) възможно е значително намаляване на C_макс вориконазол в плазмата, Въпреки че тяхното взаимодействие не бе разследвана (такива комбинации са противопоказани).

Комбинации, за които не се налага коригиране на дозата на вориконазол

Когато се използва заедно с циметидин (неспецифични инхибитори на CYP450) доза 400 мг 2 пъти / ден С_макс и AUC на вориконазол се повишават с 18% и 23% съответно.

Ранитидин в дозе 150 мг 2 пъти на ден, когато се използват заедно, не повлияват значително C_макс и AUC на вориконазол.

Еритромицин (CYP3A4 инхибитор) при норма на приложение 1 ж 2 пъти/ден и азитромицин в доза 500 мг 1 пъти/ден нямат значителен ефект върху C_макс и AUC на вориконазол.

Вориконазол инхибира активността на изоензимите CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, поради това е възможно повишаване на плазмените концентрации на лекарствата, които се метаболизират от тези изоензими.

Комбинации противопоказани

Едновременно приложение на вориконазол с терфенадин, astemizolom, цизаприд, пимозид и хинидин могат значително да повишат плазмените си концентрации, което може да доведе до удължаване на QT интервала и в редки случаи до развитие на камерно мъждене/трептене.

Когато се използва заедно, вориконазол повишава C_макс и AUC на сиролимус (2 мг доза) На 556% и 1014% съответно.

При едновременна употреба на вориконазол може да доведе до повишаване на концентрацията на алкалоиди от ерго. (ерготамин и дихидроерготамин) в плазмата и развитието на ergotism.

Комбинации, използването на които изисква постоянно клинично наблюдение и коригиране на дозата на лекарствата

Когато се използват заедно при пациенти, подложени на бъбречна трансплантация и са в стабилно състояние, вориконазол повишава C_макс и AUC на циклоспорин, поне, На 13% и 70% съответно, което е придружено от повишен риск от нефротоксични реакции. В среща vorikonazola пациенти, получаване на циклоспорин, препоръчва се намаляване на дозата на циклоспорин наполовина и проследяване на концентрацията му в кръвната плазма. След прекратяване на лечението с вориконазол е необходимо да се контролира концентрацията на циклоспорин и, ако е необходимо, да се увеличи дозата му..

Когато се използва заедно, вориконазол повишава C_макс и AUC на такролимус (прилага се в доза 0.1 мг / кг веднъж) На 117% и 221% съответно, което може да бъде придружено от нефротоксични реакции. В среща vorikonazola пациенти, Получаване на такролимус, Препоръчително е да се намали дозата на последния да 1/3 и контрол на нивата му в плазмата. След прекратяване на лечението с вориконазол е необходимо да се следи концентрацията на такролимус и, ако е необходимо, да се увеличи дозата му..

Едновременно приложение на вориконазол (доза 300 мг 2 пъти / ден) и варфарин (30 мг 1 време / ден) е придружено от увеличаване на максималното протромбиново време до 93%. При едновременното назначаване на варфарин и вориконазол се препоръчва да се контролира протромбиновото време.

Вориконазол, когато се прилага едновременно, може да причини повишаване на плазмените концентрации на фенпрокумон., atenokumarola (CYP2C9 субстрати, CYP3A4) и увеличаване на протромбиновото време. Ако е болен, получаване на кумарин наркотици, назначава вориконазол, протромбиновото време трябва да се проследява на кратки интервали и дозите на антикоагулантите трябва да се коригират съответно.

Когато се прилага едновременно, вориконазол може да предизвика повишаване на концентрацията на сулфонилурейни производни. (CYP2C9 субстрати) – tolbutamida, глипизид и глибурид в плазмата и причиняват хипогликемия. Докато тяхното приложение е необходимо да се внимателно наблюдение на кръвната захар.

In vitro, вориконазол инхибира метаболизма на ловастатин. (Субстрат на CYP3A4). Едновременното приложение може да повиши плазмените концентрации на статини, metaboliziruthan под влиянието на CYP3A4, което може да увеличи риска от развитие на рабдомиолиза. При едновременната им употреба се препоръчва да се оцени възможността за коригиране на дозата на статин.. Повишаването на концентрацията на статини в кръвната плазма понякога е придружено от развитие на рабдомиолиза..

In vitro, вориконазол инхибира метаболизма на мидазолам. (Субстрат на CYP3A4). Когато се използват заедно, е възможно да се повиши плазмената концентрация на бензодиазепините, метаболизирани под влиянието на CYP3A4 (midazolama, triazolama, alprazolama) и развитието на продължителна седация. При едновременна употреба на тези лекарства се препоръчва да се обсъждат целесъобразността на бензодиазепин доза корекция.

Когато се прилага едновременно, вориконазол може да повиши нивата на винка алкалоида. (CYP3A4 субстрати) – винкристина, винбластин в плазмата и водят до развитие на невротоксични реакции. Препоръчително е, че да обсъди полезността на доза корекция винка алкалоиди.

Комбинации, които не изискват корекция на дозата

Вориконазол повишава C_макс и AUC преднизолон (Субстрат на CYP3A4), прилага се в доза 60 мг доза, На 11% и 34% съответно.

При едновременна употреба вориконазол не повлиява значително C_макс и AUC на дигоксин, предписва се в доза 0.25 мг 1 време / ден.

Когато се използва заедно, вориконазол няма ефект върху C_макс и AUC на микофенолова киселина, предписана доза 1 ж.

Двустранно взаимодействие

Когато се използва едновременно с Vfend^® ефавиренц (индуктор на CYP450, инхибитор и субстрати на CYP3A4), прилага на доза 400 мг 1 пъти на ден в равновесно състояние намалява C_макс и AUC на вориконазол средно 61% и 77% съответно. Вориконазол в равновесие (400 мг орално всеки 12 h на първия ден, тогава 200 мг орално всеки 12 ч 8 дни) повишава равновесието C_макс и AUC на ефавиренц средно 38% и 44% съответно (Тази комбинация е противопоказано).

Когато се използват заедно, фенитоин (CYP2C9 субстрат и мощен индуктор на CYP450), прилага на доза 300 мг 1 време / ден, понижава C_макс и AUC на вориконазол 49% и 69% съответно; вориконазол (400 мг 2 пъти / ден) увеличава C_макс и AUC фенитоина на 67% и 81% съответно (ако е необходимо едновременно приложение, съотношението на очакваната полза и потенциалния риск от комбинираната терапия трябва да бъде внимателно оценено, както и внимателно проследяване на концентрацията на фенитоин в кръвната плазма).

Когато се комбинира с рифабутин (индуктор на CYP450), прилага на доза 300 мг 1 пъти на ден намалява C_макс и AUC на вориконазол (200 мг 1 време / ден) На 69% и 78% съответно. Когато се използва заедно с рифабутин С_макс и AUC на вориконазол (350 мг 2 пъти / ден) е съответно 96% и 68% от показатели при монотерапия с вориконазол (200 мг 2 пъти / ден). При прилагането на vorikonazola в доза 400 мг 2 пъти/ден C_макс и AUC съответно 104% и 87% по-висок, от монотерапия в доза от вориконазол 200 мг 2 пъти / ден. Доза вориконазол 400 мг 2 пъти на ден увеличава C_макс и AUC на рифабутин 195% и 331% съответно. При едновременно лечение с рифабутин и вориконазол се препоръчва редовно провеждане на подробен анализ на периферната кръвна картина и проследяване на нежеланите ефекти на рифабутин (напр, увеит).

Когато се използват заедно в доза 40 мг 1 веднъж дневно омепразол (CYP2C19 инхибитор; субстрат на CYP2C19 и CYP3A4) увеличава C_макс и AUC на вориконазол 15% и 41% съответно, и вориконазол повишава C_макс и AUC омепразол на 116% и 280% съответно (Следователно, не се налага коригиране на дозата на вориконазол, и дозата на омепразол трябва да се намали наполовина). Трябва да се има предвид възможността за лекарствени взаимодействия между вориконазол и други Н инхибитори.⁺-K⁺-ATPase, които са субстрати на CYP2C19.

индинавир (инхибитор и субстрати на CYP3A4), прилага на доза 800 мг 3 пъти/ден няма значителен ефект върху стойността на C_макс и AUC на вориконазол, и вориконазол не повлиява C_макс и AUC на индинавир.

Когато се използва едновременно с други HIV протеазни инхибитори (субстрати и инхибитори на CYP3A4) състоянието на пациента трябва да се следи внимателно за възможни токсични ефекти, т.. in vitro проучванията показват, че вориконазол и HIV протеазни инхибитори (саквинавир, ампренавир, нелфинавир) могат взаимно да инхибират метаболизма на другия.

Едновременно приложение на вориконазол с ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (CYP3A4 субстрати, инхибитори или индуктори на CYP450) следва да се счита, delaverdin, че може да инхибира метаболизма на вориконазол. Невирапин може да индуцира метаболизма на вориконазол, въпреки че този ефект не е проучен. Вориконазол, поред, може да инхибира метаболизма на инхибиторите на обратната транскриптаза. Ако кандидатствате за vorikonazola с обратна транскриптаза инхибитори за пациенти трябва да бъдат наблюдавани с цел идентифициране на възможни токсични ефекти.

Условия за доставка на аптеки

Лекарството се разпространява под рецептата.

Условия и срокове

Лекарството трябва да се съхранява извън обсега на деца в C или над 30 °. Срок на годност – 3 година.