Такролимус (АТС код D11AX14)

506 9 минути прочетени

Когато ATH:
D11AX14

Фармакологично действие

Такролимус свързва citozol'nym протеини (FKBP12), отговорен за вътреклетъчното наркотици натрупване. FKVR12 комплекс-такролимус специално и конкурентна взаимодействие с kal'cinevrinom инхибира си, Това води до калций зависимо инхибиране на т-клетките сигнала трансдукция пътища и да се предотврати транскрипция на дискретни група на limfokinnyh гени. Подтиска образуването на цитотоксичните лимфоцити, че, главно, отговорен за отхвърляне след трансплантация, намалява активирането на т-клетки, зависими от т-помощни клетки разпространението в клетките, както и формирането на lymphokines (като интерлевкини-2, и 3 and гама-интерферон), експресия на IL-2 рецептора.

Фармакокинетика

Абсорбира главно от горната част на ХРАНОСМИЛАТЕЛНИЯ ТРАКТ. Хранене с умерено съдържание на мазнини диета намалява скоростта и степента на абсорбция, намалява ох от 27% and Cmax 50%, увеличава TSmax на 173%. Жлъчката не засяга поглъщането. Tcmax-1-3 h. При някои пациенти лекарството се абсорбира постоянно за дълъг период, достигане на относително плавно усвояване профил. TCSS- 3 дни след орално приемане 0,3 mg/kg/ден при пациенти с чернодробна трансплантация. Е имало ясно изразен корелация между ох и Cmin кръв достига CSS. Разпределение след включване/на въвеждане на лекарството е двуфазна природа. До голяма степен свързани с клетка. Съотношението на разпределение в цялата кръв плазмени концентрации — 20:1. Контакт протеини - 98,8% (главно за серумен албумин и алфа 1-киселина glikoproteinom). Широко разпространени в тялото. Обемът на разпределение в плазмата е 1300 л, в цялата кръв е 47,6 л. Общият клирънс (въз основа на концентрациите в цяла кръв) -средно 2,25 л /; при възрастни пациенти с чернодробни и бъбречни трансплантации- 4,1 л / ч 6,7 л / час. При деца с чернодробна трансплантация общо освобождаване в 2 пъти по-висока, отколкото при възрастни пациенти с чернодробна трансплантация. Силно се метаболизират в черния дроб, с участие на CYP3A4 образование 8 метаболити, един от които има значителна имуносупресивни дейност. T1/2 от цялата кръв е за 43 не; при възрастни пациенти и деца с чернодробна трансплантация — 11,7 и з 12,4 Н, съответно, при възрастни пациенти с бъбречна трансплантация- 15,6 не. След в/в и устно администрация на предимно показват с фекалии, 2% екскретира в урината. По-малко 1% екскретира непроменена.

Свидетелство

Превенция и лечение на чернодробни алографта отхвърляне реакции, бъбрек и сърце, вкл. устойчив на стандартните начини на имуносупресивна терапия.

Противопоказания

Свръхчувствителност (вкл. да polioksijetilirovannomu kastorovomu gidrogenizirovannomu и makrolidam масло (FNL-60)).

Режим на дозиране

Вътре and /. Доза качват индивидуално, В зависимост от резултатите от мониторинга на наркотици концентрация в кръвта.

Вътре: дневната доза е разделена на 2 допускане (сутрин и вечер). Капсулите трябва да се вземат веднага след извличането им от блистер опаковката, на празен стомах или 1 час преди или в рамките на 2-3 часа след хранене, поглъщат цели, с малко течност (за предпочитане вода) или ако имате нужда от съдържанието на капсули може да се разтваря във вода и влезе през назогастрална маршрут, защото.

Не се препоръчва да се въведе Jet! Трябва да използвате само прозрачен и безцветен решения. B / капково (5 mg/ml разредена 5% или декстроза 0,9% разтвор на NaCl). Концентрация на infuzing разтвор трябва да варира в рамките на 0.004-0.1 mg/ml. Общият обем на инфузии за 24 h = 20-500 ml.

Трансплантация печени

Първични имуносупресия при възрастни: Орален 0,1-0,2 mg/kg/ден. Употреба на наркотици трябва да се стартира чрез 12 h след операцията. Ако състоянието на пациента не позволява да вземе наркотика вътре, в/в infuzionno-0.01-0.05 mg/kg/ден за 24 не. Първични имуносупресия при деца: устни- 0,3 мг / кг / ден. Ако състоянието на пациента не позволява да вземе наркотика вътре, в/в infuzionno- 0,05 мг / кг / ден за 24 не.

Поддържащо лечение при възрастни и деца: дозата е обикновено по-ниски; в някои случаи такролимус може да се използва като база сам (Отмяна на придружаващите имуносупресивни HP). Подобряване на състоянието на пациента след трансплантация могат да променят farmakokinetiku такролимус, Това може да изисква коригиране на дозата. Децата обикновено изискват доза от 1.5 - 2 пъти по-висока доза за възрастни.

Лечение на отхвърляне реакции при възрастни и деца: Вие трябва да използвате по-високи дози на такролимус в комбинация с КОРТИКОСТЕРОИДИ и кратки курсове на моно/Polyclonal антитела. В случай на признаци на токсичност, Може да се наложи намаляване на дозата на такролимус.

Бъбречна трансплантация

Първични имуносупресия при възрастни: пациенти, кои не базалната терапия (насочени към стимулиране на производството на антитела) устни- 0,3 мг / кг / ден. Терапия трябва да започне след около 24 h след операцията.

Пациентите, получаване на основна терапия вътре- 0,2 мг / кг / ден. Ако състоянието на пациента не позволява да вземе наркотика вътре, в/в капково-0.05-0.1 mg/kg/ден за 24 не.

Първични имуносупресия при деца: преди извършването на операция – от вътрешната страна 0,15 мг / кг. След операцията е в / вливане в 0,075-0,1 мг/кг/ден за 24 h с прехода към устната 0,3 мг / кг / ден.

Поддържащо лечение при възрастни и деца: дозата е обикновено по-ниски; в някои случаи такролимус може да се използва като база сам (Отмяна на придружаващите имуносупресивни HP). Подобряване на състоянието на пациента след трансплантация могат да променят farmakokinetiku такролимус, Това може да изисква коригиране на дозата. Доза качват индивидуално, Според резултатите на клиничната оценка на изключване и приемливостта на наркотици. Ако клиничните признаци на отхвърляне са очевидни, Вие трябва да обмислите промяна на режима на имуносупресивна терапия.

Реакцията на отхвърляне след трансплантация сърцето

Началната терапия на реакции на отхвърляне: устни- 0,3 мг / кг / ден. Ако пациента е клинично състояние не му позволи да вземе наркотика вътре, в/в infuzionno- 0,05 мг / кг / ден за 24 не.

Пациенти с тежка чернодробна недостатъчност може да изискват по-ниски дози; Когато ESRD не се изисква корекция дози, Обаче, във връзка с такролимус nefrotoksicski действие се препоръчва внимателно да се следи бъбречната функция (вкл. концентрацията на креатинин в серума, QC and диуреза).

Превод от терапия ziklosporinom: лечението трябва да започне след определяне на концентрацията на циклоспорин в кръвната плазма и клиничното състояние на пациента. Употреба на наркотици трябва да се отложи, ако има висока концентрация на циклоспорин. На практика лечението е започнало в 12-24 часа след прекратяване на циклоспорин. Терапията започва с оригинален орална доза, препоръчва се за първична имуносупресия allotransplantate (при възрастни и деца).

Страничен ефект

Често (още 1/10); често (още 1/100 по-малко 1/10); често не (още 1/1000 по-малко 1/100); рядко (още 1/10000 по-малко 1/1000); рядко (по-малко 1/10000, вкл. изолирани случаи).

От МКО: много често Рекламата, често когато спад реклама, тахикардия, Аритмията, проводни нарушения, тромбоемболизъм, išemiâ, ангина, съдова болест; не често — промени в ЕКГ, инфаркт, СН, шок, миокардна хипертрофия, сърдечен арест.

От храносмилателната система: много често диария, гадене, повръщане; често функциите на СТОМАШНО-чревния ТРАКТ (вкл. диспепсия), повишена активност на чернодробните ензими "", болка в корема, запек, промяна на теглото, разстройства на апетита, възпаления и язви на лигавиците на ХРАНОСМИЛАТЕЛНИЯ ТРАКТ, жълтеница, функциите на жлъчните пътища и жлъчния мехур; не често асцит, илеус, хепатотоксичност, панкреатит; рядко чернодробна недостатъчност.

От страна на хематопоезата: често-анемия, левкопения, тромбоцитопения, gemorragija, левкоцитоза, Нарушения на кръвосъсирването; не често — потисничество gemopoaiza, вкл. панцитопения, trombotičeskaâ mikroangiopatia.

Пикочните функции: много често нарушение на бъбречната функция (вкл. гиперкреатининемия); често поражението бъбречната тъкан, бъбречна недостатъчност; често не е протеинурия.

Метаболизъм: много често хипергликемия, хиперкалиемия, giperglikemiâ; често gipomagniemia, хиперлипидемия, гипофосфатемия, kaliopenia, хиперурикемия, хипокалцемия, ацидоза, гипонатриемия, хиповолемия, дехидратация; често не е gipoproteinurija, гиперфосфатемия, повишена амилаза, gipoglikemiâ.

От страна на опорно-двигателния апарат: често крампи; често не е мъж, артрит.

От нервната система и сетивните органи: много често тремор, главоболие, безсъние; често dizestesia (вкл. парестезия), зрителни увреждания, объркване, депресия, виене на свят, възбуждане, невропатия, гърчове, атаксия, психоза, безпокойство, нервност, нарушения на съня, нарушение на съзнанието, емоционална лабилност, халюцинации, загуба на слуха, aphronia, енцефалопатия; често не е повишено вътречерепно налягане, очни заболявания, амнезия, катаракта, говорни нарушения, парализа, кома, глухота; много рядко слепота.

Дихателната система: често проблеми с дишането (вкл. задух), плеврален излив; често не е ателектаза белия дроб, бронхоспазъм.

За кожата: често сърбеж, алопеция, обрив, Изпотяване, акне, фоточувствителност; често не е ХИРЗУТИЗЪМ; рядко — Лайъл синдром; рядко синдром на Стивънс-Джонсън.

Друг: много често локализиран болка (вкл. артралгия); често топлина, периферен оток, астения, нарушение на уринирането; често не е подуване на гениталиите и вагинит при жените.

Неоплазми: развитието на доброкачествени и злокачествени тумори, вкл. свързани с Епщайн - Бар вирус, Лимфопролиферативни заболявания и рак на кожата.

Алергични и анафилактични реакции

Развитие на вирусни, бактериална, протозойни и гъбични заболявания; преди това влошава курс диагностицирани инфекциозни болести.

В редки случаи е имало развитие на левокамерна хипертрофия или левокамерна хипертрофия на междукамерната преграда на сърцето, регистрирани, като кардиомиопатия, главно, деца. Рискови фактори са предварително съществуващи сърдечни заболявания, използването на GCS, артериална хипертония, нарушение на бъбреците или черния дроб, инфекция, гипергидратация, подуване.

В случай на случайно / и или perivaskuljarnom може да се появи на мястото на дразнене.

Перорално приложение честотата на странични ефекти по-долу, отколкото в включване/във въведението.

Свръх доза. Симптоми: треперене, главоболие, гадене, повръщане, инфекция, копривна треска, летаргия, повишената концентрация на кръвна урея азот и gipercreatininemia, повишение на АЛАТ.

Лечение: симптоматичен; след устни допускане — стомашна промивка или прием на адсорбенти (Активен въглен). Няма специфичен антидот. Във връзка с високо молекулно тегло, бедните водната разтворимост и висока асоциация с еритроцити и плазмени белтъци, Очаква се, че диализа не е ефективен. Индивидуални пациенти (с много висока концентрация на лекарството в плазмата) Hemofiltration и diafil'tracija имат доказано да бъдат ефективни, намаляване на токсични концентрации на лекарства. Клиничен опит от лечението на Предозирането е ограничен.

Внимание

Препоръки за постигане на необходимата концентрация на лекарството в цялата кръв: в ранния следоперативен период трябва да наблюдава Min. такролимус в цяла кръв. Перорално приложение за определяне Cmin кръвни проби трябва да бъдат получени чрез 12 h след прилагане на такролимус, непосредствено преди прилагането на следващата доза. Честота на мониториране Min. зависи клинична нужда. Тъй като такролимус има нисък клирънс, корекция режим може да отнеме няколко дни, докато, Когато промените в концентрацията на наркотици в кръвта стане ясно. Min. трябва да следи 2 пъти седмично по време на ранния posttransplantacionnogo период и след това периодично по време на поддържаща терапия. Също така е необходимо да се наблюдава след промяна доза Cmin, имунни лечението или съвместно заявление с HP, които могат да повлияят на концентрациите на такролимус в цяла кръв. Резултатите от анализа на клиничните проучвания показват, това успешно лечение се постига в мин. по-долу 20 нг / мл.

В клиничната практика по време на ранния posttransplantacionnogo период на Min. в цяла кръв са 5-20 ng/ml в получателите на трансплантация на черен дроб и 10-20 ng/ml-при пациенти с бъбречна трансплантация. Следователно, по време на поддръжка терапия на наркотици концентрация в кръвта трябва да бъде 5-15 ng/ml в получателите на черния дроб и бъбреците присадка.

Отбелязано развитие, свързани с Епщайн - Бар вирус (EBV) Лимфопролиферативни нарушения, Това може да бъде причинено от прекомерното имуносупресия преди прилагането на това лекарство. Когато преведени противопоказан takrolimusom спътник antilimfocitarnaja терапия. От EBV-ceponegativnyh деца до 2 години, белязана от повишен риск от лимфопролиферативните заболявания (преди началото на лечението на серологично идентификацията на EBV).

Прониква през плацентата и се екскретира в майчиното мляко. Безопасност на употреба при бременни жени не е инсталиран, Следователно вие не трябва да предписват лекарства по време на бременност, с изключение на, когато очакваните ползи за майката надвишава потенциалния риск за плода. По време на лечението се препоръчва да се отмени кърмачки.

В първоначалния период на Posttransplant трябва да се контролира ада, ЕКГ, неврологични и офталмологичен статус, концентрацията на глюкоза в кръвта prandial, протеини в кръвната плазма, електролити (особено K +), чернодробна и бъбречна функция, пълна кръвна картина, показатели на кръвосъсирването.

Поради потенциалния риск от злокачествени заболявания на кожата по време на лечението трябва да ограничат излагането на слънце и UV лъчение, защита на облеклото си кожата и използват кремове с висок слънцезащитен фактор.

Концентрат за разтвор за включване/в въвеждането polioksijetilirovannoe хидрогенирано рициново масло, който, може да предизвика анафилактични реакции. Рискът от анафилактична реакция може да бъде намалена чрез въвеждането на намалени концентрат с ниска скорост или предварително въвеждане антихистамин HP.

Неизползваните концентрат за/в въвеждането в отворен ампула или неизползвани приготвения разтвор трябва да се изхвърлят веднага за да се избегне бактериално замърсяване.

Такролимус е несъвместим с PVC (абсорбира поливинилхлориден пластмаси) -тръба, спринцовки, назогастрална сонди и т.н.. устройства, използвани за подготовката и въвеждането на концентрат за инфузии или съдържание на капсули, сондата не трябва да съдържа PVC.

По време на лечението се препоръчва да се въздържат от потенциално опасни дейности, дейности, изисква висока концентрация и скорост на психомоторните реакции (вкл. шофиране).

Лекарствени взаимодействия

Едновременното приемане на вещества, инхибиторен или предизвикване CYP3A4, може да повлияе метаболизма на такролимус, и съответно се намали или увеличи такролимус концентрация в кръвната плазма.

Може да повлияе метаболизма на HP, метаболизирующихся CYP3A4 (вкл. kortizon, тестостерон).

Заради високата степен на протеин, обвързващи такролимус взаимодействие с други хора. PP с висок афинитет към протеини кръв (вкл. НСПВС, перорални антикоагуланти и устни gipoglikemicakie средства).

Едновременното Невро- and nefrotiksicheskih HP (вкл. aminoglikozidy, инхибитори на гираза, ванкомицин, Ко-тримоксазол, НСПВС, ганцикловир, ацикловир) увеличава риска от нервно- и нефротоксичност.

Повишен риск от giperkaliemii заедно с употреба на наркотици до K + and kalisberegatmi dioretikami (вкл. amilorid, триамтерен, спиронолактон).

Избягвайте жива атенуирана ваксина терапия takrolimusom (може да намали ефективността на ваксини).

Увеличаване на концентрацията на такролимус в плазмата (могат да изискват корекции в доза): кетоконазол, флуконазол, итраконазол, клотримазол, вориконазол, нифедипин, nikardipin, Еритромицин, кларитромицин, йозамицин, ХИВ протеазни инхибитори, даназол, етинилестрадиол, омепразол, BMKK (вкл. дилтиазем), nefazodon, грейпфрутов сок.

Намаляване на концентрацията на такролимус в плазмата (могат да изискват корекции в доза): рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, Жълт кантарион.

Такролимус увеличава концентрацията fenitoina плазма.

Метилпреднизолон може да увеличите или намалите концентрацията на такролимус.

Амфотерицин Б, ибупрофен увеличават риска от nefrotoksicnosti такролимус.

Увеличава циклоспорин T1/2, Докато това може да увеличи токсичността. Не се препоръчва едновременното назначаването на циклоспорин и такролимус при пациенти, рано третирани с циклоспорин. Ние съветваме предпазливи при прехвърляне на пациенти с циклоспорин терапия takrolimusom (трябва да бъдат наблюдавани концентрации на циклоспорин).

Инхибират метаболизма на такролимус: бромокриптин, kortizon, дапсон, ergotamin, гестоден, Лидокаин, мефенитоин, mikonazol, мидазолам, nilvadipin, porètidron, хинидин, тамоксифен, oleandomiцin, верапамил.

Предизвикване на метаболизма на такролимус: карбамазепин, метамизол, Isoniazid.

Може да повлияе метаболизма на орални контрацептиви (Трябва да използвате алтернативни методи на контрацепция).

Трябва да избягвате споделяне реставрирана концентрат за инфузии с другите. PM, промяна на рН на разтвора (вкл. ацикловир и ганцикловир), т.. в алкална сряда такролимус не е стабилна.

Владимир Андреевич Диденко

506 9 минути прочетени