Механизмът на действие на лекарствените вещества
В по-голямата част от случаите,, за лекарствени вещества (Лиганд) е произвел ефекта си, Той трябва да отговаря определени компоненти в рецепторите на тялото-целеви, молекулярни структури, представляващи протеин, по-рядко нуклеинови киселини, липиди или други конфигурации, Разположен във вътрешността или на повърхността на клетките, с която той взаимодейства, тичане верига от биохимични и физико химични процеси, причиняване на даден ефект.
Има два вида на мембраната рецептори-йонни канали и рецептори, G протеин, свързани с. Например, за adetilholina и други подобни лекарства, характерни за натриев канал. Ацетилхолин взаимодейства с канал протеин, което го прави conformational промени, които допринасят за Discovery Channel и проникването на натриеви йони в клетката. Този процес е в основата на нервна възбуда. Някои лекарства, взаимодействие с протеин натриев канал, предотврати отваряне, по този начин блокира предаването на нервните възбуждане.
Вътрешната част на плазмената мембрана на клетките, приведено в съответствие с така наречените G-протеин, което осигурява синхронизация процес лекарствени вещество с едновременното активиране на вътреклетъчните целеви протеини. Както е показано на фигура, наркотици молекула взаимодейства с рецептора (P) върху външната повърхност на мембраната, което води до conformational промяна на рецептор протеин. Благодарение на G-протеин промени си пространствената структура, мигрира в равнината на мембраната ензими, които са в неактивно състояние вътре в клетката. Взаимодействие на G протеин с ензими (T) прави тяхното активиране (ПС/R/T). Norepinephrine, допамин и други лиганди взаимодействат специфично с рецепторите, G протеин, свързани с. Трябва да се отбележи, че ацетилхолин може да взаимодейства не само с канал протеин, но с рецептора, G протеин, свързани с.
За появата на взаимодействие между лиганд и bioreceptorom трябва да бъде, че те са komplimentarnost'ju, Това е между има трябва да бъде определен афинитет, или affinitet (размери на линия, пространствена конфигурация, наличието на противоположни такси и т. д.). Например, положителен заряд на екзогенен лиганд, трябва да съответства на отрицателен заряд на рецептори, и nepoljarnye радикали вещество може да комуникира със хидрофобна сайтове на рецептори.
Сред физико химичните свойства на лекарствените вещества, тяхното взаимодействие с рецептора, засягащи, Е необходимо за разпределение на сумата от молекули., В зависимост от това коя субстанция може да взаимодейства с всички рецептори или с неразделна част. Големината на молекулите на лекарството зависи от кинетика на проникването през биологични мембрани. Обикновено с увеличение на размера на молекули увеличава своята гъвкавост и възможността за образуване на Ван дер Waals връзки с makromolekuljarnym партньор. Освен това, Stereochemistry на основните наркотици молекули. От, в какво е форма на изграждащите лекарствени вещество, неговата фармакологичната активност. И вие трябва да имате предвид: по-трудно конформацията на рецепторни молекули, по-голяма разликата в действие стереоизомери.
Взаимодействието на лекарствените вещества-рецептор се извършва за сметка на водородната връзки. Първоначално веществото е привлечен рецептор с помощта на електростатични сили, и ако има допълване-формуляри с рецептора връзка с помощта на физически и физико химични взаимодействия (характеристика на лекарствени вещества, която от тялото непроменени изхождане или maloizmenennom форма) или химични взаимодействия (присъщи за връзки, които преминават химични трансформации в тялото). Най-слабите ван дер vaal'sovye сили участват в определяне специфичността на лекарствени взаимодействия с биохимични системи. Водородни връзки са ангажирани в процесите на идентификация и определяне вещество (Лиганд) от biostrukturam. Йон възникват в случаите, Когато съдържат катионни лекарствени вещества или anionnuju група, и обратното на структурата са в bioreceptorah. Често йонната връзка формира в първите етапи на фармакологичните реакция между химикали и рецептори. В такива случаи действието на лекарствата е обратим. Важността на образованието фокална има ковалентни връзки. С тяхно участие взаимодействие поток алкилиращи агенти с biosubstratami, лекарства и противоотровите с метали при формирането на стабилни комплекси-Хелати, напр, unithiol с арсен или оловно калциеви tetacin. Ефектът от тези вещества е необратим.
Освен това, Има хидрофобни взаимодействие. Въпреки че енергията на връзките му е малък, взаимодействие на голям брой дълги вериги алифатни води до стабилни системи. Хидрофобното взаимодействие играят роля в стабилизирането на conformations на биополимерите и образуването на биологични мембрани.
Амино киселина остатък в протеин рецепторни молекули съдържат полярни и nepoljarnye групи, които определят образуването на полярни и неполярни връзките между тях и наркотиците. Полярна група (-ОХ, -NH, COO-, -н3з, = O) предоставят образование, главно, Йонийският и водородни връзки. Nepoljarnye група (водород, метил, циклична радикали и др.) образуват хидрофобни контекст с ниско молекулно лекарства.
По този начин, лекарствени взаимодействия със специфични рецептори могат да се дължат различни химически връзки, имат различна сила. Така, приблизителната сила kurarepodobnykh вещества с holinoretseptorami за електростатично (Йон) взаимодействие е 5 ккал/мол, Йон-дипол е 2-5 ккал/мол, Дипол-дипол е 1-3 ккал/мол, водородно свързване- 2-5 ккал/мол, Ван дер Waals връзки — 0,5 ккал/мол, хидрофобни връзки — 0,7 ккал на CH2-Група. Намаляване на здравината на връзката, в зависимост от разстоянието между атомите за електростатично взаимодействие е r-2, Йон-дипол-r-3, Дипол-дипол-r-4, водородни връзки-r-4, Ван дер Waals връзки-r-7. Този вид на връзка може да бъдат нарушени, Това осигурява на обратимостта действия на лекарствени вещества. По-силни са ковалентни връзки, които осигуряват дълготрайна и често необратими ефект на веществата, напр, алкилиращи терапия на наркотиците. Повечето лекарства се свързва с рецепторите обратими. В което, обикновено, естеството на връзката е сложна: Тя може да участва едновременно Йон, Дипол-дипол, Ван-дер-vaal'sovye, хидрофобна и други форми на комуникация, това до голяма степен се определя от komplimentarnost'ju вещества и рецептора and, съответно, степента на сближаване между самите.
Силата на свързващо вещество с рецептори показват термина «affinitet». Веществата, работещи на същата рецептори, може да има към тях различни степени на affiniteta. Когато това вещество с висок афинитет може да измести вещество с по-нисък афинитет на рецептор задължителен съединения. За определяне на равновесието между "окупираните" рецептори (д-р), безплатно рецептори и безплатни неща (Д) Константа на дисоциация се използва (КД), която се определя по следната формула:
КД=[Д]*[Р]/[ д-р]
Отрицателни логаритъма на KД (PRД) е показател за affiniteta. За характеризиране на affiniteta често използват индикатор pD2, T. е. отрицателните логаритъма на ЕО50, (концентрацията на веществото, Той причинява ефекта, формиране на 50% максимален ефект).
Разнообразие от химически връзки на взаимодействие и силата им неравно, или affinitet между лиганди и bioreceptorami се дължи на сложната структура на лекарствени вещества, съдържащи различни реактивност на радикали и с многомерни обемна форма, както и сложността на процесите на взаимодействие, процедура често в няколко етапа (фази): образуването на сложни медицински вещество-рецептор; вътрешномолекулни групиране; Дисоциацията на комплекса.
По този начин, фармакологичните ефект може да предизвика само вещества с ясно изразен афинитет към bioreceptoru. Ясно изразен ефект зависи от концентрацията на лекарствени вещества и общия брой на рецепторите.
Където вещества притежават достатъчно вътрешна активност, те се наричат агонисти. Вътрешна дейност разбираме способността на агонисти причина биологичен ефект промяна на конформацията на рецептори, T. е. способност за да активирате лиганд за рецептора. Тя се разглежда като афинитет комплекс-traneduktoru рецептор агонист, трансформацията на външни сигнали в интериора е наречен tranedukcii. Вътреклетъчни сигнални в основата на тези процеси, Как да се намали мускулни влакна, клетъчно делене, разпространението на, диференциация и др. Сега е установено,, че много вещества (хормони, Биоактивни peptidam, nukleotidam, стероиди, Молекулярна bioreguljatoram и др.) клетка има специфични рецептори. В резултат на взаимодействието на тези съединения с тези специфични рецептори формира вторични посланици (посредници), Това предизвика каскада от биохимични реакции.
Има понятие"частична агонисти"-лекарствени вещества, че, чрез свързване с рецептора, не даде максимален ефект. Това странно явление е вероятно поради непълни (при) зависимост от афинитет комплекс лекарствени вещества-traneduktoru рецептор. Например, частична агонист опиоидните рецептори nalorphine действа подобно на пълен агонисти на тези рецептори са морфин, Въпреки че по-слаб от последния. В същото време когато споделянето им приложение nalorfin отслабва или премахва ефектите на морфина; по-специално, премахва сдържащ ефект на морфин в дъха. Isoprenaline е вярно агонист, и prenalterol е частичен агонист за β-адренергичните рецептори. Според теорията на рецептор, вярно агонист може да предизвика максимална чувствителност, дори ако той взаимодейства само с част от рецепторите.
Специфични рецептори могат да имат една и съща или различни задължителни места за агонисти и антагонисти. Има различни места за различна обвързваща агонисти. В този случай, Когато агонист и антагонист имат същото място на свързване и рецепторен антагонист блокиране действието е напълно елиминира, когато концентрацията на агонист (максимален ефект се постига с агонист), връзката между антагонист и агонист нарича конкурентни антагонизъм. Ако агонист и антагонист задължителни различни, връзката между тях се определя като неконкурентна антагонизъм. За характеризиране на антагонисти често използван показател на БКП2 (отрицателните логаритъма на моларна концентрация на антагонист, Къде можете да получите стандартен агонист ефект неговата концентрация трябва да се увеличи наполовина).
В контекста на целия организъм агонисти и антагонисти на промени или други физиологични функции. Ефект на антагонисти по поръчка, че те пречат на въздействие върху специфични рецептори съответните природни лиганди (напр, М-holinoretseptorov антагонист атропин потиска действието на ацетилхолин им агонист). Промени, които са пряко свързани с взаимодействието на вещества със специфични рецептори, означаваме с термина "първичен фармакологични реакция, Това може да бъде началото на поредица от реакции, водещи до стимулация или потискане на определени физиологични функции».
Промени във функцията на органи или системи (напр, Смяна на властта и сърдечната честота, тонус на гладката мускулатура на вътрешните органи, жлези, отделящи, АДА и др.), причинени от лекарствени вещества, посочи как фармакологичните ефекти на веществото. Така, за глюкозидите първични фармакологични реакция е потискане активността на Na + транспорт, K-АТФ-аза миокардна влакна, което се разглежда като специфичен за глюкозидите възможно рецептор. В тази връзка, счупени прием на К + в мускулните влакна и влакна Na + изход, увеличава съдържанието на Ca2 + в цитоплазмата, това насърчава взаимодействието между преструват и миозиновите. В резултат на тези промени е да се увеличи силата на ударите на сърцето, Това е основния фармакологичен ефект на сърдечни гликозиди.
Продължително излагане на специфични рецептори агонист често са придружени от намаляване на чувствителността. Последните могат да бъдат свързани с промяна в рецептор, намаляване на броя на (плътност) или нарушение процеси, които следват рецептор възбуждане. Докато фармакологични ефекти на агонистите стават по-слабо изразено.
По този начин, фармакологичните ефекти на повечето лекарства, свързани с тяхното въздействие върху съответните специфични рецептори.
Веществата с високо сродство към bioreceptoru и ниска вътрешна активност се наричат антагонисти, или blokatorami, тъй като те, без да причиняват промени в конформацията на bioreceptora, възпрепятстват взаимодействие с него ендогенни и екзогенни лиганди-агонисти. Има така наречените "вторични или ням рецептори, кои лекарствени вещества са свързани, но не като фармакологично действие. Тези "ням" рецептори най-често присъстващи в протеини и плазма (но също така могат да се намират в тъканите). Връзка с "ням" рецептори води до намаляване на концентрацията на безплатно наркотици, и по този начин да намали терапевтичния ефект.
Много съвременни теории, обяснява механизма на взаимодействие на лиганд-рецепторния, състоянието на рецептори за самите, липса на пропорционалност между броя заети рецептори и крайната реакция, промяна на ефективността на предаване на сигнала и съществуване стоят рецептори и частично агонисти и т. д. формират основата на вярвания за механизма на действие на представители на различни групи от лекарствени вещества. Тези взаимодействия са разделени на химически взаимодействието и взаимодействие с рецептора.
Механизъм на взаимодействие на наркотици с bioreceptorom може да бъде представена в диаграми както следва: всеки лиганд (лекарствени вещество или физиологичен субстрат) се свързва със специфичен рецептор на даден участък. Активирани рецептори пряко или косвено регулиране на дебитите на йони (1) и/или други вътреклетъчни процеси (секреция или мускулна контракция) или активира протеин guaninnukleotidsvjazyvajushhih система (G-протеини), какво, поред, увеличава активизирам система втори посредник-ензим. В цитоплазмата функционират няколко различни втори посредници, активиране на различни целеви протеини, например протеин- киназа. Днес Закона за специфични посредничи субстрати и фармакологичен ефект.
От описанието може да видите, че ефектът на наркотици се извършва според следните механизми:
- физиологична функция плат (напр, свива, секреторните) може да бъде обект на множество рецептори, и следователно, and различни лиганди;
- между наркотици взаимодействие с рецептора и тъкан или орган може да има множество постижения, по-специално за активиране на рецепторите, свързани с втората системи риселъри;
- ефективността на механизмите, отговорен за последователността стимул-реакция, както се и плътността на рецепторите могат да варират от плат за плат.
Терапевтичен ефект на някои лекарства заради преките си (не е свързано със специфични рецептори) химически взаимодействието с ендогенни съединения или други механизми на взаимодействие (осмотично налягане, адсорбция). Така че за Осмотични диуретици манитол, карбамид-няма няма специфични рецептори. Тези вещества увеличаване на осмотичното налягане в бъбречните каналчета, Следователно реабсорбцията на вода е нарушено и увеличава diurez. Със специфични рецептори не включва действие поглъщащи вещества, формиране на диуретици.
Антиациди (напр, алуминий или магнезиев хидроксид) реагират със солна киселина с образуването на продукти със слабо кисела. Хелатиращи агенти, общуването с някои метали, образуват неактивни химически комплекси.
Като познания за структурата на рецептора и механизма на възможно farmakodinamicheskogo взаимодействие на лекарства на клетъчно ниво стана възможно да умишлено създаване, както и обяснение на, Защо такова действие може да има медицински вещества, различни, на пръв поглед, нейната структура. Пример за такива явления могат да служат като естрадиол и transizomer към diethylstilbestrol е синтетичен аналог на женски пол. Техните структурни молекули на различни, но съдържат същите свойства и размери на функционални oksigruppy, По същия начин разположени и ориентирани в пространството, позволява молекулите на тези вещества може да взаимодейства със същия рецептор и предоставят подобни лекарства.
Начини за, кои лекарства причиняват тези или други фармакологични ефекти, означаваме с термина "механизми на действие". Това е понятие, използвано да обясни действията на лекарствени вещества на молекулярната, орган и система нива. Например, Механизмът на действие на antiholinesteraznah средства на молекулярно ниво е намалена до блокада acetylcholinesterase чрез взаимодействие с неговите анионните и jesteraznym центрове. По същото време, обяснява механизма на gipotenzivnogo действия antiholinesteraznah фондове, като причини за този ефект, брадикардия и вазодилатация, T. е. Помислете за механизма на този ефект върху нивото на орган.
Изследване на механизмите на действие на наркотиците се провеждат непрекъснато, и идеи за механизма на действие на лекарствените вещества за получаване на нови данни може да само да не стане по-подробна, но се промени значително.
