Лопинавир

Когато ATH: J05AE06

Фармакологично действие

Антивирусен агент, протеазен инхибитор за ХИВ-1 и ХИВ-2. HIV протеазата инхибиране пречи на синтеза на вирусните белтъци, Това води до образуването на незрели и неспособни да заразят вируса.

Фармакокинетика

EC50 на лопинавир in vitro е приблизително 10 пъти по-ниска от ритонавир.

С Css в плазмата лопинавир е приблизително 98-99% се свързва с протеини. Лопинавир се свързва като кисел α1-гликопротеин, така и с албумина, но има по-висок афинитет към киселинния α1-гликопротеин.

Лопинавир претърпява предимно интензивен окислителен метаболизъм с участието на изоензима на системата цитохром Р450 на хепатоцитите почти изключително под влиянието на изоензима CYP3A4. В кръвната плазма, поне 13 окислителни метаболити на лопинавир. Главните метаболити, притежаващи антивирусна активност, са 4-хидрокси- и изомерни двойки на 4-хидроксиметаболит.

Екскретира се главно с изпражненията (непроменен лопинавир – 19.8%) , малцинство – урина (непроменен лопинавир – 2.2%).

Клирънсът на лопинавир при приложение е 5,98 ± 5,75 l / h.

Свидетелство

СПИН (в комбинирана терапия с ритонавир).

Режим на дозиране

Индивидуален, в зависимост от възрастта на пациента, използваната лекарствена форма и терапевтичния режим.

Страничен ефект

Нежелани реакции, наблюдавани при комбинацията от лопинавир и ритонавир.

От храносмилателната система: болка в корема, диария, дисфагия, диспепсия, метеоризъм, повръщане, гадене.

От централната и периферната нервна система: безсъние, главоболие, депресия, парестезии.

Сърдечно-съдова система: артериална хипертония, съдови нарушения.

Метаболизъм: анорексия, отслабване.

От страна на репродуктивната система: мъжки хипогонадизъм, аменорея, намалено либидо.

Нарушения на кожата и подкожната мастна тъкан: липодистрофия, кожен обрив.

Друг: астения, треска, втрисане, бронхит, миалгия.

Противопоказания

Тежка чернодробна недостатъчност, едновременна употреба с астемизол, терфенадин, midazolamom, triazolamom, цизаприд, pimozidom, алкалоиди на моравото рогче (вкл. ergotamin, digidroergotamin, ergometrin, metilargometrin), ловастатин, симвастатин, Hypericum perforatum, рифампицин, вориконазолом; свръхчувствителност към лопинавир.

Бременност и кърмене

Бременността може само, когато очакваните ползи за майката надвишава потенциалния риск за плода.

Ако е необходимо, използвайте по време на кърмене трябва да се реши въпросът за прекратяване на кърменето.

Внимание

Да се ​​използва с повишено внимание при вирусен хепатит B и C, цироза, лека до умерена чернодробна недостатъчност, повишена активност на чернодробните ензими, хемофилия А и В, Дислипидемия (вкл. хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия), при пациенти в старческа възраст (старши 65 години).

В процеса на постмаркетингово наблюдение при заразени с ХИВ пациенти, лекувани с протеазни инхибитори, са докладвани случаи на развитие и декомпенсация на диабет и хипергликемия. В някои случаи е необходимо да се предписват инсулин или перорални хипогликемични средства (или да увеличат дозите си). Понякога се разви диабетна кетоацидоза. При някои пациенти хипергликемията персистира след прекратяване на протеазния инхибитор.. Тези случаи са докладвани на доброволна основа., следователно, не е възможно да се оцени тяхната честота и връзка с използването на протеазни инхибитори.

Пациентите с прогресираща ХИВ инфекция са изложени на повишен риск от хипертриглицеридемия и панкреатит..

При изследване на протеазни инхибитори е регистрирана кръстосана резистентност с различна тежест. В момента се проучва ефектът на лопинавир върху ефикасността на последваща терапия с други протеазни инхибитори..

При пациенти с хемофилия тип А и В са съобщени случаи на кървене с протеазни инхибитори., включително спонтанно образуване на подкожни хематоми и развитие на хемартроза. На някои пациенти са предписани допълнителни дози фактор VIII.. В повече от половината от случаите лечението с протеазни инхибитори продължава.. Причинна връзка или механизъм за развитието на такива нежелани събития при лечението на протеазни инхибитори не е установена.

На фона на антиретровирусната терапия се наблюдава преразпределение/натрупване на мазнини с отлагането им в централните части на тялото, в гърба, Врат, появата на “gorba buivola”, намаляване на мастните натрупвания по лицето и крайниците, уголемяване на гърдите и cushingoid. Механизмът и дългосрочните ефекти на тези нежелани събития са неизвестни.. Не е установена тяхната връзка с терапията.

Преди да започнете лечението и редовно по време на терапията, трябва да се следи нивата на триглицеридите и холестерола.. При наличие на липидни нарушения е показана подходяща терапия..

Пациентите, лекувани с комбинирана антиретровирусна терапия, вкл. използвайки комбинация от лопинавир и ритонавир, наблюдава развитието на синдром на възстановяване на имунитета. На фона на възстановяване на имунната функция в началото на комбинираната терапия е възможно обостряне на асимптоматични или остатъчни опортюнистични инфекции. (вкл. Mycobacterium авиум, Mycobacterium туберкулоза, Пневмоцистна, Цитомегаловирус), което може да изисква допълнително изследване и лечение.

Наблюдавани са повишения на ALT и AST при по-високи дози лопинавир/ритонавир плюс рифампицин. По време на лечението е необходимо внимателно да се следи чернодробната функция..

Известен, че много фактори играят роля в етиологията на остеонекрозата (вкл. прием на кортикостероиди, злоупотребата с алкохол, висок ИТМ, изразена имуносупресия). По-специално, съобщавани са случаи на остеонекроза при пациенти с напреднала HIV инфекция и/или продължителна употреба на комбинирана антиретровирусна терапия. Ето защо такива пациенти трябва да бъдат посъветвани да се консултират с лекар, ако се появи болка, скованост в ставите и нарушена двигателна функция.

Препоръчва се повишено внимание при използване на лопинавир / ритонавир при пациенти в напреднала възраст, предвид увеличената честота на намалената функция на черния дроб, бъбрек или сърце, съпътстващи заболявания и съпътстваща терапия.

Безопасност и фармакокинетика на лопинавир/ритонавир при деца по-малко от 6 месеци не са зададени. При ХИВ-инфектирани деца на възраст над 6 Месеци преди 12 години, профилът на нежеланите събития в клиничното проучване е подобен на този при възрастни. Применение лопинавира/ритонавира 1 пъти/не е проучван при деца.

Лекарствени взаимодействия

Лопинавир инхибира изоензима CYP3A4 . Едновременна употреба на лопинавир и лекарства, метаболизира се от CYP3A изоензими (вкл. дихидропиридинови калциеви антагонисти, HMG-CoA редуктазни инхибитори, имуносупресори и силденафил) може да доведе до повишаване на техните плазмени концентрации и до увеличаване или удължаване на терапевтичния ефект и странични ефекти.

Рискът от значително увеличение на AUC (≥ 3 пъти) по време на лечението с лопинавир / ритонавир е най-висок при едновременната употреба на лекарства, активно се метаболизира от действието на CYP3A изоензимите и се метаболизира от “първо преминаване” през черния дроб.

Лопинавир / ритонавир in vivo индуцира собствен метаболизъм и причинява увеличаване на биотрансформацията на някои лекарства, метаболизира се под действието на изоензимите под действието на изоензимите на системата на цитохром Р450 и чрез глюкурониране.

Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изоферментов CYP3А. Едновременната употреба на лопинавир / ритонавир с индуктори на този изоензим може да доведе до намаляване на плазмените концентрации на лопинавир и неговия терапевтичен ефект. Други лекарства, инхибиторни изоензими на CYRZA, може да причини повишени плазмени концентрации на лопинавир, въпреки че тези промени не са наблюдавани при едновременната употреба на кетоконазол.

При едновременната употреба на ритонавир или употребата на лопинавир / ритонавир в комбинация със ставудин и ламивудин не се променя фармакокинетиката на лопинавир.

Лопинавир/ритонавир предизвиква повишаване на плазмените концентрации на тенофовир (механизъм на взаимодействие е неизвестен).

Когато се лекува с протеазни инхибитори, особено в комбинация с нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза се наблюдава повишаване на CPK активността, mialgii, миозит, рядко – raʙdomioliz.

При деца, заразени с ХИВ, се наблюдава намаляване на концентрацията на лопинавир при едновременната употреба на невирапин. Ефектът на невирапин при HIV-позитивни възрастни може да бъде подобен на този при деца, което може да доведе до намаляване на концентрацията на лопинавир. Клиничното значение на фармакокинетичното взаимодействие неизвестно.

Увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 600/150 мг 2 в комбинация с evafirenzom води до повишени концентрации на лопинавир в кръвната плазма 36% и ритонавира от 56-92% в сравнение с дозирането лопинавир / доза ритонавир 400/100 мг 2 без evafirenza.

Evafirenz и невирапин може да индуцира активността на CYP3A и изоензими, съответно, ниски концентрации на други протеазни инхибитори.

Делавирдин може да доведе до увеличение на концентрацията на лопинавир плазма.

Лопинавир / ритонавир може да доведе до повишаване на концентрацията на ампренавир. С комбинацията лопинавир / ритонавир с ампренавир води до намаляване на концентрацията на лопинавир.

Лопинавир / ритонавир може да доведе до повишаване на концентрацията на индинавир в кръвната плазма, където AUC не се променя. При прилагането на лопинавир / доза ритонавир 400/100 мг 2 може да изисква намаляване на дозата на индинавир. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 Часовете / в комбинация с индинавир.

Лопинавир / ритонавир може да доведе до повишаване на концентрацията на нелфинавир и неговия метаболит M8.

Съчетанието на лопинавир / ритонавир с нелфинавир намалява концентрацията на лопинавир.

С едновременното използване на лопинавир / ритонавир, ритонавир в доза 100 мг 2 е имало увеличение на AUC на лопинавир 33% и Cmin при 64% в сравнение с тези при използване само лопинавир / доза ритонавир 400/100 мг 2

Лопинавир / ритонавир може да доведе до повишаване на концентрацията на саквинавир. При прилагане в доза саквинавир 800 мг 2 с лопинавир / ритонавир е увеличение на AUC, Стах и ​​Cmin в сравнение с тези при използване на доза от саквинавир 1200 мг 3 При прилагането на лопинавир / доза ритонавир 400/100 мг 2 може да изисква намаляване на дозата на саквинавир. Използването на лопинавир / ритонавир в комбинация със саквинавир 1 време / не е проучвана.

Концентрациите на амиодарон, бепридил, лидокаин и хинидин може да се увеличи, докато използването на лопинавир / ритонавир.

Концентрациите фенирамин, xinidina, еритромицин и кларитромицин може да се увеличи, последвано удължаване и развитие на нежелани реакции на сърдечно-съдовата система QT докато използването на лопинавир / ритонавир.

Докато използването на ритонавир / лопинавир може да повиши плазмените концентрации на винкристин и винбластин последвано от потенциално повишаване на честотата на нежеланите реакции, са характерни за тези лекарства.

Лопинавир / ритонавир може да доведе до намаляване на концентрацията на варфарин (Той препоръчва контрол на INR).

Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин индуцират CYP3A изоензими и могат да причинят намаляване на концентрацията на лопинавир.

Серумните концентрации на итраконазол и кетоконазол могат да се повишат, докато използвате лопинавир / ритонавир.

Лопинавир / ритонавир може да причини умерено повишаване на AUC на кларитромицин.

С едновременната употреба на рифабутин и лопинавир / ритонавир по време на 10 дни Cmax и AUC на рифабутин (самото лекарство и активният метаболит на 25-О-деацетил) възход 3.5 и 5.7 пъти, съответно,.

Като се има предвид значителното намаляване на концентрациите на лопинавир, докато употребата на рифампицин, възможно влошаване на вирусологичен отговор и потенциалното развитие на резистентност към лопинавир / ритонавир, цялата класа на протеазни инхибитори или други антиретровирусни лекарства.

Дексаметазон може да доведе до увеличаване на активността на изоензимите на CYP3A и намалените концентрации на лопинавир.

Комбинацията с лопинавир / ритонавир може да доведе до повишаване на концентрацията на флутиказон и намаляване на серумната концентрация на кортизол.

Серумни концентрации на фелодипин, нифедипин и никардипин могат да се повишат, когато се използват едновременно с лопинавир / ритонавир.

Лопинавир / ритонавир може да причини значително повишаване на плазмените концентрации на HMG-CoA редуктаза, метаболизирани от CYP3A изоензими, таких как ловастатин и симвастатин. Не рекомендуется комбинация лопинавира/ритонавира со статинами, тъй като увеличаване на концентрациите на статини може да доведе до развитие на миопатия, вкл. рабдомиолиза.

Метаболизмът на аторвастатин е по-малко зависим от CYP3A изоензимите. При едновременната употреба на аторвастатин с лопинавир/ритонавир, повишаване на Cmax и AUC на аторвастатин в 4.7 и 5.9 пъти, съответно,. Аторвастатин трябва да се използва в минимални дози в комбинация с лопинавир / ритонавир..

Не е установено клинично значимо взаимодействие на лопинавир / ритонавир с правастатин. Метаболизмът на правастатин и флувастатин е независим от CYP3A, следователно, те не трябва да взаимодействат с лопинавир / ритонавир.

Концентрации циклоспорина, такролимус и сиролимус могат да се увеличат, докато се използват с лопинавир / ритонавир.

Лопинавир / ритонавир причинява намаляване на плазмената метадонова концентрация.

Като се има предвид възможността за намаляване на концентрацията на етинилестрадиол в плазмата, докато се използва лопинавир/ритонавир с орални контрацептиви или пластири, съдържащи естрогени, подходящи други или допълнителни контрацептивни мерки.