Иматиниб

Когато ATH:
L01XX28

Характеристика.

Антитуморният агент, инхибитор на протеин тирозин киназа (Bcr-Abl тирозин киназа) - Нарушения ензим, произведен от хромозома Филаделфия в хронична миелоидна левкемия.

Иматиниб мезилат е бял или почти бял кристален прах с кафеникав или жълтеникав блясък. Разтворим във водни буферни разтвори при pH≤5,5; много слабо разтворим или неразтворим в неутрални/алкални водни разтвори. Разтворимостта в неводни разтворители варира от неограничена до много незначителна в диметилсулфоксид, метанол и етанол; неразтворим в n-октанол, ацетон и ацетонитрил. Молекулна маса 589,7.

Фармакологично действие.
Антитуморно.

Приложение.

Хронична миелогенна левкемия (blastnыy криза, фаза на обостряне и хронична фаза) в случай на неуспех на предишното лечение с интерферон алфа.

Години да 18 години (Безопасността и ефикасността не са установени).

Предписването на бременни жени е възможно само ако, ако ползите от терапията надвишават потенциалния риск за плода (не са провеждани адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени). В случай на бременност или по време на планирана бременност трябва да информира пациента на потенциалния риск за плода. Жените в детеродна възраст трябва да използват ефективни методи за контрацепция по време на терапията.

Категория действия на плод по FDA — Д. (Има доказателства за риска от нежелани ефекти на лекарства върху човешкия фетус, получено в научните изследвания или практика, Въпреки това, потенциалните ползи, свързана с наркотици в бременна, може да оправдае използването му, независимо от възможния риск, ако е необходимо лекарството в животозастрашаващи ситуации или тежко заболяване, когато по-безопасни средства не трябва да се използват или са неефективни.)

Иматиниб мезилат е тератогенен при плъхове при дози ≥100 mg/kg (приблизително еквивалентна на максималната клинична доза 800 мг / ден, въз основа на телесната повърхност). Тератогенните ефекти включват следното: екзенцефалия или енцефалоцеле, отсъствие/редукция на челни и отсъствие на теменни кости. При женски плъхове при дози ≥45 mg/kg (около 1/2 MRDČ - 800 мг / ден, въз основа на телесната повърхност) също се наблюдават значителни постимплантационни загуби (или ранна фетална резорбция, или мъртво раждане), раждане на нежизнеспособни малки, ранна смърт на малките, в периода 0-4 дни след раждането. При дози над 100 mg/kg фетална загуба е отбелязана при всички животни, докато в дози <30 мг / кг (около 1/3 MRDČ - 800 мг / ден) не са били наблюдавани.

Женски и мъжки плъхове са били изложени на иматиниб мезилат в доза от 45 Женски и мъжки плъхове са били изложени на иматиниб мезилат в доза от, Женски и мъжки плъхове са били изложени на иматиниб мезилат в доза от. Тогава тези животни не са получавали иматиниб за около 2 Месеци. Тези плъхове са имали намаляване на телесното тегло при раждането и преди края на наблюденията.. Въпреки че не са наблюдавани нарушения на фертилитета при животни, фетални загуби бяха отбелязани след чифтосване на тези мъжки и женски.

При опити с животни показват,, че иматиниб мезилат и неговите метаболити преминават в кърмата на плъхове. Така, когато се прилага на кърмещи женски плъхове в доза 100 mg/kg иматиниб и неговите метаболити се екскретират в голяма степен в кърмата. Концентрацията в млякото е приблизително 3 пъти по-висока, отколкото в плазмата. Установен, приблизително 1,5% майчината доза, екскретирана в млякото, което е еквивалентно на дозата за кърмаче, на равно 30% доза за майката, въз основа на телесната повърхност. неизвестен, дали иматиниб мезилат и/или неговите метаболити се екскретират в кърмата при жени. Въпреки това, като се има предвид възможността за развитие на потенциално сериозни нежелани реакции при дете в случай на поглъщане на лекарството, иматиниб мезилат не трябва да се дава на кърмещи майки.

При пациенти с хронична миелоидна левкемия в повечето случаи се наблюдават странични ефекти от лека до умерена тежест.. Въпреки това, отмяната на иматиниб мезилат поради развитието на нежелани реакции, свързани с наркотици, се проведе в 4% пациенти с хронична фаза на заболяването, аз н 5% пациенти в острата фаза и в 5% пациенти с бластна криза.

Най-честите нежелани реакции, свързани с иматиниб, имаше подуване, гадене и повръщане, миалгия и мускулен спазъм, диария, обрив. Периферен оток се наблюдава главно в периорбиталната област и на долните крайници., те са преминали с диуретична терапия или при намаляване на дозата на иматиниб мезилат. Наблюдава се тежък периферен оток с честота 0,9-6%. Странични ефекти, свързани със задържане на течности, включително плеврален излив, асцит, белодробен оток и бързо наддаване на тегло със или без периферен оток, са били дозозависими, са наблюдавани по-често при проучвания при бластна криза и във фаза на обостряне (при пациенти в тези проучвания дозата е била 600 мг / ден), и при пациенти в напреднала възраст. Тези нежелани реакции също обикновено се елиминират след прекратяване на лекарството., докато приемате диуретици. Въпреки това, в някои случаи тези усложнения могат да бъдат сериозни или животозастрашаващи.. Регистриран е един случай на смърт при пациент с бластна криза и плеврален излив, застойна сърдечна недостатъчност и бъбречна недостатъчност.

Таблицата по-долу показва нежелани ефекти, отбелязани в клинични проучвания при пациенти, лекувани с иматиниб мезилат, и се наблюдава при ≥10% от пациентите.

Странични ефекти, наблюдавани при клинични проучвания при пациенти с хронична лимфоцитна левкемия

* Други ефекти, свързани със задържане на течности, включват плеврален излив, асцит, белодробен оток, перикарден излив, широко разпространен оток на подкожната тъкан (анасарка), обременени от оток, неспецифично задържане на течности

Хематологична токсичност. цитопения, неутропения и тромбоцитопения са били постоянно наблюдавани във всички проучвания, с по-висока честота - когато се прилага във висок (≥750 mg) дози (Фаза I проучване). Въпреки това, развитието на цитопения при пациенти с ХМЛ също зависи от стадия на заболяването.. По-рядко срещана цитопения при пациенти с новодиагностицирана ХМЛ, в сравнение с други пациенти. Честота на неутропенията 3-4 градуса (3 степен: броят на неутрофилите ≥0,5-1,010⁹/л, 4 степен: брой неутрофили <0,5·10⁹/л) тромбоцитопения и (3 степен: брой тромбоцити ≥10-5010⁹/л, 4 степен: на броя на тромбоцитите <10·10⁹/л) е 2-3 пъти по-висока при бластна криза и във фаза на обостряне в сравнение с хроничната фаза на ХМЛ. Средната продължителност на епизодите на неутропения и тромбоцитопения варира от 2 към 3 нед и от 3 към 4 седмици съответно. Намаляване на дозата, или временното прекратяване на лечението доведе до намаляване на проявите на хематотоксичност.

Хепатотоксичност. Изразено повишаване на нивото на трансаминазите или билирубина се наблюдава в 3-6% от случаите и обикновено се контролира чрез намаляване на дозата или временно прекратяване на лечението (средната продължителност на такива епизоди беше около 1 седмици). Лечението е отменено поради промяна в лабораторните параметри на чернодробната функция по-малка от 1% пациенти. Регистриран е обаче един смъртен случай - един пациент в острата фаза, редовно приемане на парацетамол за треска, починал от остра чернодробна недостатъчност.

Странични ефекти при деца. Странични ефекти, наблюдавани в 39 деца, лекувани с иматиниб мезилат, са подобни на регистрираните при възрастни пациенти, с изключение на мускулно-скелетна болка, се наблюдава по-рядко (20,5%); също не е отбелязан периферен оток.

Странични ефекти при други популации пациенти. При пациенти на възраст ≥65 години, няма разлики в честотата и тежестта на нежеланите реакции, с изключение на отоци, които се наблюдаваха по-често. Жените са по-склонни да имат неутропения, както и периферен оток, главоболие, гадене, втрисане, повръщане, обрив, умора. Не бяха открити расови различия, но извадката беше много малка.

Сътрудничество.

Иматиниб повишава концентрацията на изоензимни субстрати на CYP3A4 (включително триазолобензодиазепини, CCB от дихидропиридиновата серия, някои инхибитори на HMG-CoA редуктазата, вкл. симвастатин, циклоспорин, pimozid), CYP2C9 (варфарин и други), CYP2D6, CYP3A5.

Инхибитори на изоензима CYP3A4 (вкл. кетоконазол, итраконазол, Еритромицин, кларитромицин) повишаване на концентрацията на иматиниб в плазмата. Показани, че при здрави доброволци при едновременно приемане на иматиниб и единична доза кетоконазол, стойностите на C_макс и AUC се увеличава с 26 и 40% съответно. Индуктивни izofermenta CYP3A4 (вкл. фенитоин, дексаметазон, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал) намаляване на концентрацията на иматиниб в плазмата.

Проучвания инвитро шоута, че иматиниб инхибира активността на изоензима CYP2D6 на цитохром Р450 при същите концентрации, при което засяга активността на CYP3A4. В тази връзка е възможно да се увеличи системният ефект на субстратните лекарства на CYP2D6, когато се използват заедно с иматиниб.; не са провеждани специални проучвания, Трябва да се подхожда с повишено внимание.

Инвитро иматиниб инхибира О-глюкуронирането на парацетамол (К_аз= 58,5 цМ) на терапевтични нива. Системната експозиция на парацетамол, когато се използва заедно с иматиниб, може да се увеличи; не са провеждани специални проучвания, Трябва да се подхожда с повишено внимание.

Свръх доза.

Опит с иматиниб в дози над 800 мг ограничен. В случай на предозиране е необходимо да се наблюдава пациента и да се проведе подходяща симптоматична терапия..

Съобщава се за повишен серумен креатинин (суровост 1), развитие на асцит и повишаване на нивото на чернодробните трансаминази (суровост 2), повишени нива на билирубин (суровост 3) при пациент с миелоидна бластна криза, получаване на иматиниб в доза 1200 мг за 6 дни. Терапията беше временно преустановена и всички тези показатели се върнаха напълно към първоначалните си стойности в рамките на 1 седмици. Лечението е възобновено с дневната доза. 400 мг, в същото време не е имало повторно повишаване на тези показатели.

Има също доклад за развитие на тежки мускулни крампи след прием на иматиниб в доза 1600 мг / ден за 6 дни. След временно прекратяване на терапията с иматиниб гърчовете отшумяват.

Дозиране и приложение.

Вътре (по време на хранене, пълна чаша с вода за пиене), 1 веднъж дневно.

Възрастни, препоръчителната дневна доза в ремисия е 400 мг, в стадий на обостряне и с взривна криза - 600 мг. С прогресията на заболяването, недостатъчен хематологичен ефект по време на 3 месеца терапия и липсата на сериозни странични ефекти е възможно увеличаване на дозата: в ремисия - преди 600 мг / ден, в стадия на обостряне и с бластна криза - до 800 мг / ден (от 400 мг 2 веднъж дневно). Лечение - дългосрочно, с цел постигане и поддържане на клинична и хематологична ремисия.

В случай на неутропения и тромбоцитопения, тактиката на лечение зависи от стадия на заболяването.. В стадия на ремисия с намаляване на броя на неутрофилите до 1,0 10⁹/л, тромбоцити - до 50 10⁹/l лечението се спира, докато показателите се нормализират (неутрофили - не по-малко от 1,5 10⁹/л, тромбоцити - най-малко 75 10⁹/л), след това лечението се възобновява в същия режим (400 мг / ден); ако показателите отново спаднат под границата на допустимите стойности, лечението се възобновява след почивка (необходими за възстановяване на кръвната картина) в намалена доза - 300 мг / ден. С бластна криза и в стадий на обостряне (режим на дозиране - 600 мг / ден) в случай на намаляване на броя на неутрофилите под 0,5 10⁹/l и/или брой на тромбоцитите - по-малко от 10 10⁹/l лечението е спряно. За да се разграничи причината, причиняващи цитопения, вземете биопсия на костен мозък; ако цитопенията не е свързана с левкемия, дозата иматиниб мезилат се намалява до 400 мг; ако цитопенията персистира за последващи 2 седмици, дозата се намалява до 300 мг; ако цитопенията продължава 4 седмици, лечението се спира до възстановяване на кръвната картина (неутрофили - не по-малко от 1,0 10⁹/л, тромбоцити - не по-малко от 20,0 10⁹/л), и след това възобновено с намалена доза - 300 мг / ден.

Ако чернодробната функция е нарушена (повишаване на концентрацията на билирубин в 3 кратно в сравнение с горната граница на нормата, активност на чернодробните трансаминази - в 5 пъти спрямо горната граница на нормата) лечението трябва да бъде спряно, докато стойностите на индикаторите спаднат до <1,5 и <2,5 съответно. В този случай лечението се възобновява., намаляване на дозите от 400 към 300 mg и s 600 към 400 мг.

Изчисляването на дозата за деца се основава на телесната повърхност (мг / м²). Общата дневна доза за деца не трябва да надвишава еквивалентната доза за възрастни. (400 и 600 мг).

Предпазни мерки.

Приложението е възможно само под наблюдението на онколог или хематолог, опит в такова лечение.

Задържане на течности и оток. Иматиниб мезилат често причинява подуване и задържане на течности (см. "Странични ефекти"). В тази връзка пациентите трябва редовно да наблюдават телесното тегло и признаците/симптомите на задържане на течности.. При рязко увеличаване на телесното тегло е необходимо внимателно да се проучи причината и да се предпише подходяща терапия. Пациенти 65 години, вероятността от развитие на оток се увеличава и рискът от плеврален и перикарден излив се увеличава, белодробен оток. Беше отбелязан тежък повърхностен оток при 0,9% случаи при пациенти с новодиагностицирана ХМЛ, лекувани с иматиниб мезилат, и при 2-6% от другите възрастни пациенти, лекувани с иматиниб мезилат. Отокът изчезва, когато дозата се намали и се предписват диуретици или лекарството се преустанови.

Кървене. В клинични проучвания в 0,7% пациенти с новодиагностицирана ХМЛ са имали кървене 3/4 суровост.

Хематологична токсичност. Лечението с иматиниб мезилат е свързано с развитието на анемия, неутропения, тромбоцитопения. По време на терапията е необходимо да се следи картината на периферната кръв седмично през първия месец, 1 веднъж на всеки 2 седмици през втория месец и на всеки 2-3 месеца - в следващия период. При ХМЛ рискът от развитие на цитопения зависи от стадия на заболяването - нараства при бластна криза и във фаза на обостряне.

Хепатотоксичност. Хепатотоксичност, понякога се произнася, наблюдавани при лечението на иматиниб мезилат (см. "Странични ефекти"). За да се избегне развитието на чернодробна недостатъчност преди започване на лечението, месечно или ако има клинични признаци по време на лечението, чернодробната функция трябва да се проследява (активност на чернодробните трансаминази и алкалната фосфатаза, съдържанието на билирубин в кръвта). При пациенти с чернодробно увреждане е показано внимателно проследяване на концентрацията на лекарството в плазмата, за да се избегне интоксикация.

Дългосрочна токсичност. Тя трябва да се има предвид, че съществува потенциален риск от токсичност при продължителна терапия с иматиниб мезилат, особено по отношение на черния дроб и бъбреците, както и опортюнистични инфекции (като следствие от имуносупресия), тъй като тези ефекти са наблюдавани при животни. Така, при кучета, получавали лекарства за 2 седмици, се наблюдава тежка хепатотоксичност, изразяваща се в повишаване на нивото на чернодробните ензими, хепатоцелуларна некроза, некроза или хиперплазия на жлъчния канал. Нефротоксичност е отбелязана при маймуни, получавали лекарства за 2 седмици; проявява се с фокална минерализация и дилатация на бъбречните тубули и нефроза. Няколко от тези животни показват повишение на азота на уреята в кръвта и креатинина.. Увеличение на честотата на опортюнистични инфекции при хронична употреба на иматиниб е отбелязано при проучвания при лабораторни животни. В 39-седмично проучване при маймуни, добавката на иматиниб е довела до увеличаване на ефективно потиснатата маларийна инфекция при тези животни.. Лимфопения е наблюдавана при животни (като хората).

В случай на развитие на тежки нехематологични усложнения (като хепатотоксичност или задържане на течности) необходимо е да спрете приема на лекарството, докато тези нежелани реакции изчезнат (см. "Дозировка и начин на приложение").

Иматиниб може да причини стомашно-чревно дразнене, затова се препоръчва да се приема с храна и да се пие с пълна чаша вода.