Етравирин
Когато ATH: J05AG
Фармакологично действие
Антивирусен (HIV) средства. Не-нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза на HIV-1. Директно се свързва и блокира обратна транскриптаза RNA- и ДНК-зависима ДНК полимераза дейност, причинява унищожаването на каталитични места на ензима. Active срещу лабораторни щамове и клинични изолати на HIV-1 див тип в остро инфектираните Т-клетъчни линии, Човешки периферни мононуклеарни клетки и моноцити / макрофаги в по човешки. Той е активен срещу широк спектър от представители на група М HIV-1 (подтипове А, АЗ Н, ОТ, Д, Е, Е, Ж) и първични изолати на G, за които 50% ефективна концентрация варира от 0,7 към 21,7 nM. Показва изразена антивирусна активност срещу 56 (от 65) щамове на HIV-1, при заместване на единична аминокиселина в позиция RT, свързани с резистентност към нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза, включително най-често мутации K103N и Y181C. Аминокиселинни замествания, които причиняват висока устойчивост на етравирин в клетъчна култура, мутации Y181I (13-кратно промяна на стойности 50% ефективна концентрация) и Y181V (17-кратно промяна на стойности 50% ефективна концентрация). Етравирин Антивирусна активност в клетъчни култури срещу 24 HIV-1 щамове с множество аминокиселинни замествания, което води до устойчивост nonnucleoside инхибитори на обратната транскриптаза и / или протеазни инхибитори, подобна на активността срещу див щам на HIV-1. Развъждане устойчиви на етравирин щамове на дивия тип HIV-1 от различен произход и различни подтипове, и избор на щамове на HIV-1, резистентни на нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза, Това се случва най-високо и ниско вирусно инокулум. Развитието на резистентност към етравирин изисква много мутации в обратната транскриптаза, от които най-често следното: L100I, E138K, E138G, V179I, U181S и M2301. Най-често срещаната мутация (вирусологичен неуспех при резултат в случаите на лечение на етравирин) бяха V179F, VI791, Y181C и Y1811. Разкрити ограничена кръстосана резистентност между етравирин и ефавиренц са 3 (от 65) мутантни щамове на HIV-1, носещ мутацията, което предизвиква резистентност към не-нуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза. Други щамове на аминокиселинни позиции, свързано с намалена чувствителност към етравирин и ефавиренц, разнообразен. Етравиринът поддържа 50% ефективна концентрация на поне 10 нм срещу 83% от 6171 клинични изолати, резистентни към делавирдин, ефавиренц и/или невирапин.
Фармакокинетика
Абсорбция препарата (в здрави хора) Това не зависи от едновременното поемане на ранитидин или омепразол, които увеличават стомашното рН. Етравирин концентрации в плазмата, са сходни с нормално при получаване и мазни храни. В сравнение с концентрацията, когато се прилага на, концентрация по време на приема на лекарството преди хранене намалява с 17% и 51% - При постене, точка O. оптимално усвояване на лекарството намерите на рецепцията му след хранене. TCmax - 4 не. Контакт протеини - 99,9% (предимно с албумина - 99,6% и алфа-1 киселия гликопротеин - 97,66-99,02%). Етравирин подложен на окислителен метаболизъм при чернодробни микрозоми под влияние на чернодробните изоензими CYP3A и CYP2C (по-малко) последвано от глюкуронирането. Намалена клирънса на етравирин пациенти, HIV-1 и хепатит В и / или хепатит С., клинично значение. Край Т1 / 2 - 30-40 ч. Съобщи новините - 1,2% и червата - 93,7% (81,2-86.4% - Без промяна). Paul, възраст, и леко до умерено чернодробно увреждане, не повлиява фармакокинетиката на.
Свидетелство
HIV-1 инфекция при възрастни, получаване на антиретровирусни, включително пациенти с резистентност към не-нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (в комбинирана терапия).
Противопоказания
Свръхчувствителност, бременност, кърмене, детство (към 18 години). За LF съдържащ лактоза (допълнително): Лактозна непоносимост, лактазна недостатъчност, малабсорбция на глюкоза / галактоза.
Режим на дозиране
Вътре, след хранене, в комбинация с други. антиретровирусни лекарства за 200 мг 2 пъти на ден по едно и също време. Максималната дневна доза - 400 мг.
Ако сте пропуснали една доза веднъж (не повече от 6 не), трябва възможно най-бързо, за да се възползвам от тази доза, приемете следващата доза в обичайното време.
Ако повече от 6 часа след прилагане на лекарството на времето необходимо, пациентът не трябва да приема пропуснатата доза, но просто да продължи приема на лекарството по обичайния начин.
Етравирин комбинация с диданозин може да се използва без адаптиране на дозата. Диданозин трябва да се приема на празен стомах (за 1 часа преди или след 2 часа след получаване на етравирин, която е взето след хранене) от 400 мг 1 веднъж дневно.
Страничен ефект
Честота: Често (още 1/10), често (още 1/100 по-малко 1/10), рядко (още 1/1000 по-малко 1/100).
От МКО: често - повишено кръвно налягане; нерядко - инфаркт на миокарда, Предсърдното мъждене, ангина, хеморагичен инсулт.
От страна на хематопоезата: често - тромбоцитопения, анемия.
От нервна система: често - периферна невропатия, главоболие, аларма, безсъние; рядко - гърчове, колапс, амнезия, треперене, сънливост, парестезия, гипестезия, хиперсомния, объркване, дезориентация, кошмари, нарушения на съня, нервност, необичайни сънища.
От сетивата: рядко - замъглено зрение, световъртеж.
Дихателната система: рядко - бронхоспазъм, задух при усилие.
От храносмилателната система: често - hastroэzofahealnыy рефлукс, диария, повръщане, гадене, болка в корема, метеоризъм, гастрит; рядко - панкреатит, хематемеза, стоматит, запек, сухота на лигавицата на устната кухина, vomiturition, хепатит, мастна дегенерация на черния дроб, цитолитичен хепатит, хепатомегалия.
Пациентите, едновременно инфектирани с хепатит В и / или вируса на хепатит С, е имало увеличение на ACT активност и ALT.
От отделителната система: често - бъбречна недостатъчност.
За кожата: често - обрив; рядко - подуване на лицето, липохипертрофия, нощта пот, хиперхидроза, пруриго, ксероза, липодистрофия, ангиоедем, еритема мултиформе, Синдром на Стивънс-Джонсън.
Метаболизъм: често - диабет, giperglikemiâ, хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия, хиперлипидемия, дислипидемия; рядко – анорексия.
Лабораторни находки: повишаване на амилазата, липаза, общия холестерол, LDL, TG, Гликоза, GOLD, ДЕЙСТВАЙ, неутропения.
Друг: често - умора; нерядко - отпадналост, синдром на имунна разтваряне, свръхчувствителност, гинекомастия.
Най-честите нежелани реакции са: кожен обрив, диария, гадене, хипертриглицеридемия.
Най-честата причина за отказ на наркотици: кожен обрив (лека до умерена, принцип на макулата, макулопапулозен или еритематозен), възниква във 2-та седмица от лечението (рядко след четвъртата седмица), и изчезват в рамките на 1-2 седмици при продължаване на терапията без специфично лечение.
Умерено тежки странични ефекти (няма повече 0,5%) Тя е придобита липодистрофия, ангиоедем, еритема мултиформе и хеморагичен инсулт.
Рядко (по-малко 0,1%) наблюдавания синдром на Стивънс-Джонсън.
Свръх доза
Лечение: изкуствено повръщане, стомашна промивка, Активен въглен, симптоматична терапия.
Диализата не води до значително отстраняване на лекарството от високото сдружението с плазмени протеини.
Лекарствени взаимодействия
Етравирин се метаболизира от изоензими CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, и неговите метаболити преминават през глюкуронирането под влияние на ензима uridindifosfatglyukuronoziltransferazy. PM, индуциране на CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, ускори клирънса на етравирин, намалявайки по този начин неговата концентрация в плазмата.
Едновременното използване на етравирин с инхибитори на CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 забавя нейното оформяне и увеличава плазмената концентрация.
Етравирин е слаб индуктор на CYP3A4. Едновременно с неговите употребяват наркотици, метаболизира от CYP3A4, може да намали техните концентрации в плазмата, и, Следователно, намали или съкрати техния терапевтичен ефект.
Етравирин е слаб инхибитор на CYP2C9 изоензимите и CYP2C19. Едновременно с неговите употребяват наркотици, метаболизирани от CYP2C9 или CYP2C19, може да се увеличи тяхната концентрация в плазмата и, Следователно, засили или удължи техния терапевтичен ефект или нежелана.
Не се препоръчва за употреба в комбинация с други етравирин. не-нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза.
Докато използването на схеми на тенофовир дозата не се налага корекция; Тенофовир трябва да приемате 300 мг 1 веднъж дневно. Абакавир, емтрицитабин, ламивудин, ставудин, Зидовудин, получени главно бъбреци, вероятно, Следователно етравирин, който е получен предимно черва, не взаимодейства с каза PM.
Не се препоръчва да се използва както атазанавир (400 мг 1 веднъж дневно) без едновременно ниска доза ритонавир и етравирин (концентрацията на атазанавир се намалява с 47%, концентрация на етравирин се увеличава с 58%).
Не се препоръчва да се използва както за пълна доза ритонавир (600 мг 2 веднъж дневно) с етравирин, т.. възможно значително намаляване на плазмената концентрация на етравирин, като по този начин намаляване на неговия терапевтичен ефект.
С едновременно използване на етравирин с нелфинавир нелфинавир плазмената концентрация увеличаване.
Едновременната употреба с фозампренавир може да повиши плазмените концентрации на ампренавир.
Не се препоръчва за употреба с други етравирин. Протеазни инхибитори (включително саквинавир) без едновременно ниска доза ритонавир.
В същото време се използва комбинация от типранавир / ритонавир (500/200 мг 2 веднъж дневно) и етравирин не се препоръчва, т.. концентрацията на типранавир се повишава с 24%, и концентрацията се намалява от етравирин 82%.
С едновременно използване на етравирин и комбинация от фозампренавир / ритонавир (700/100 мг 2 веднъж дневно) Това може да наложи корекция на дозата на тези лекарства.
Етравирин може да се използва едновременно с комбинации: атазанавир/ритонавир (300/100 мг 1 веднъж дневно), дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 веднъж дневно), лопинавир/ритонавир (400/100 мг 2 веднъж дневно), саквинавир/ритонавир (1000/100 мг 2 веднъж дневно) без адаптиране на дозата.
Етравирин може да се използва едновременно с комбинацията лопинавир / саквинавир / ритонавир (400/800-1000 / 100 мг 2 веднъж дневно) без адаптиране на дозата.
С едновременно използване на етравирин и енфувиртид (90 мг 2 веднъж дневно) Той предположи,, че те няма да взаимодействат един с друг.
Съчетанието на етравирин и ралтегравир (400 мг 2 веднъж дневно) Тя може да се използва без адаптиране на дозата.
С едновременно използване на етравирин с анти-антиаритмични лекарства (амиодарон, бепридил, dizopiramid, flekainid, Лидокаин (I /), мексилетин, пропафенон, хинидин), може да намали концентрацията им. Трябва да се внимава, възможно, концентрации на монитора на антиаритмично лекарство в плазмата.
С едновременно използване на етравирин като концентрациите на варфарин на варфарин могат да се променят, Ето защо е препоръчително да се провери на индекса на международно нормализирано съотношение.
Етравирин не трябва да се използва едновременно с карбамазепин, fenoʙarʙitalom, фенитоин (индуктори на изоензимите на CYP450 системата), т.. това може да доведе до значително намаляване на неговата концентрация в плазмата и, съответно, терапевтичен ефект.
флуконазол, итраконазол, кетоконазол, позаконазол са мощни инхибитори на CYP3A4 и може да увеличи концентрацията в плазмата етравирин. От друга страна, етравирин е в състояние да намали концентрацията на итраконазол и кетоконазол в плазмата, Също така, тъй като те са субстрати на CYP3A4.
Voriconazole е CYP2C19 субстрат и инхибитор на CYP3A4 и CYP2C. Използването на вориконазол във връзка с етравирин може да повиши плазмените концентрации на двете лекарства.
Азитромицин се отделя през бъбреците, и следователно, очевидно, То не взаимодейства с етравирин.
Етравирин намалява концентрацията на кларитромицин (500 мг 2 веднъж дневно) в плазмата 53%; Обаче, концентрацията на неговия активен метаболит (14-хидрокси-кларитромицин) се увеличава с 46%. 14-hydroxyclarithromycin има намалена активност срещу Mycobacterium авиум комплекс, Следователно, общата активност на кларитромицин и неговия метаболит срещу този патоген може да варира. Следователно, за лечение на инфекции, вызванных Mycobacterium авиум комплекс, е желателно да се използват и т.н.. PM, напр, азитромицин.
Рифампицин, рифапентин са мощни индуктори на CYP450 изоензимите. Етравирин не трябва да се използва в комбинация с рифампицин и рифапентин, т.. Това значително намалява концентрацията в плазмата и етравирин, съответно, терапевтичен ефект.
Комбинацията от етравирин / рифабутин (300 мг 1 веднъж дневно) Тя може да се използва без адаптиране на дозата.
Ribavirin се отделя през бъбреците, и следователно, очевидно, То не взаимодейства с етравирин.
Приложение етравирин заедно с диазепам може да повиши плазмената концентрация на последния в.
Дексаметазон (орално или парентерално) индуцира изоензим CYP3A4 и може да намали концентрацията в плазмата и етравирин, съответно, терапевтичен ефект. Дексаметазон (освен за външна употреба) трябва да се използва с повишено внимание и работа с алтернативни лекарства, особено по време на продължително лечение.
Естроген контрацептиви на базата Комбинирани (етинилестрадиол, норетистерон) и / или прогестеронови рецептори и могат да бъдат използвани без корекции етравирин.
Жълт кантарион (Жълт кантарион) Той е мощен индуктор на CYP450 изоензимите. Не се препоръчва едновременно прилагане LS, съдържащи жълт кантарион, с етравирин, т.. това води до значително намаляване на неговата концентрация в плазмата и, съответно, терапевтичен ефект.
В същото време като етравирин и аторвастатин (40 мг 1 веднъж дневно) последната доза трябва да се регулира за постигане на желания клиничен ефект (концентрацията на аторвастатин намалява 37%, 2 концентрация се увеличава с gidroksiatorvastatina 27%).
Правастатин, очевидно, То не взаимодейства с етравирин.
ловастатин, розувастатин и симвастатин са субстрати на CYP3A4 и едновременното използване на тези лекарства с етравирин може да намали тяхната концентрация в плазмата.
Флувастатин, розувастатин и, по-малко, питавастатина се метаболизират чрез CYP2C9 изоензима и едновременното прилагане на етравирин може да повиши плазмените концентрации на статините. Може да се наложи корекция на дозата.
Ранитидин (150 мг 2 веднъж дневно) Тя може да се използва едновременно с етравирин без адаптиране на дозата.
С едновременно използване на етравирин със системни имуносупресори (циклоспорин, Сиролимус, такролимус) Трябва да се внимава, етравирин може да се промени формата на концентрации в плазмата.
С едновременното използване на метадон (60-130 Мг на ден) с етравирин и след това не е имало необходимост от корекция на дозата на метадон.
С едновременно използване на етравирин със силденафил, варденафил, тадалафилом (50 мг) може да наложи корекция на дозата за постигане на желания клиничен ефект (kotsentratsyy силденафил и N-дезметил-силденафил върху snyzhalys 57% и 41% съответно).
Омепразол (40 мг 1 веднъж дневно) Тя може да се използва едновременно с етравирин без адаптиране на дозата.
Пароксетин (40 мг 1 веднъж дневно) Тя може да се използва едновременно с етравирин без адаптиране на дозата.
Етравирин има добавка антивирусна активност в комбинация с протеазни инхибитори: ампренавир, атазанавир, дарунавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, типранавир и саквинавир; с нуклеозидни или нуклеотидни инхибитори на обратната транскриптаза: залцитабин, didanozinom, ставудин, абакавир и тенофовир; не-нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза: EFV, делавирдин и невирапин, както и в комбинация с инхибитор на сливане енфувиртид.
Етравирин осигурява синергичен или добавка антивирусен ефект в комбинация с нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза: емтрицитабин, ламивудин и зидовудин.
Внимание
Лечението трябва да се лекуват от лекар, с достатъчен опит в лечението на HIV инфекция.
Съвременните антиретровирусни лекарства не са лек и не пречат на предаване на HIV на други хора. хора с кръв или сексуален контакт. По време на лечението, пациентите трябва да отговарят на съответните мерки за безопасност.
При лечението на етравирин трябва да разгледа историята, и, възможно, резултатите от определяне на чувствителността на HIV-1 към антиретровирусни лекарства. За лечението на пациенти, която се проведе вирусологичен неуспех при лечението на не-нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза и нуклеозидът или нуклеотидни инхибитори на обратната транскриптаза, етравирин не се препоръчва в комбинация само с нуклеотидни инхибитори на обратната транскриптаза.
Сред пациентите, заразени с хепатит В и / или вируса на хепатит С, Лечението е преустановено поради нежелани реакции на черния дроб или жлъчните пътища. Пациентите с хроничен хепатит B се препоръчва стандартно клинично наблюдение.
Бъбречният клирънс на етравирин - по-малко 1,2%, Следователно при пациенти с нарушена бъбречна функция, Общият клирънс на лекарството почти непроменена, така че не е необходимо да се намали дозата на етравирин.
Комбинираната антиретровирусна терапия е придружен от липодистрофия, намаляване на периферна и лицева подкожна мастна тъкан, увеличаване на броя на интраабдоминална и висцерална мастна тъкан, хипертрофия на гърдата, натрупването на мазнини в dorsotservikalnoy на площ (образуването на мастна гърбица). Има доказателства за връзката между висцералната липоматоза и ПИ, както и между липоатрофията и нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза. Повишен риск от липодистрофия се свързва с индивидуалните особености на пациента (напреднала възраст, дълго антиретровирусното лечение и свързани метаболитни нарушения). Клиничният преглед трябва да включва оценка на визуални признаци за преразпределение на мазнините.
При пациенти с тежка имунна недостатъчност в началото (през първите седмици или месеци) комбинирана антиретровирусна терапия, може да се влоши асимптоматични или остатъчни опортюнистични инфекции, която може да доведе до влошаване на клиничното състояние. Може развитието на CMV ретинит, генерализирани и / или фокални микобактериални инфекции и пневмония, причинена Pnewnocystis jiroveci. Появата на симптомите на възпаление изисква незабавна проверка и, ако е необходимо, лечение.
Не се препоръчва лечение с делавирдин, пациенти на ефавиренц и/или невирапин, които етравирин е неефективна с вирусологичен гледна точка,.
