Bortezomiʙ

Когато ATH:
L01XX32

Антитуморният агент, протеазомен инхибитор. Bortezomib е модифициран борна киселина. Разтворимост във вода 3.3-3.8 мг / мл в рН диапазон 2–6,5. Молекулна маса 384,24.

Фармакологично действие.
Антитуморно.

Приложение.

Множествен миелом при пациенти, минало, най-малко, 2 лечение, които имат прогресия на заболяването след последния курс.

Детство (безопасността и ефективността при деца не са установени).

Предписването на бременни жени е възможно само ако, ако ползите от терапията надвишават потенциалния риск за плода (адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени не са провеждани). неизвестен, Прекосява ли бортезомиб плацентата. В случай на бременност или по време на планирана бременност трябва да информира пациента на потенциалния риск за плода. Жените в детеродна възраст трябва да използват ефективни методи за контрацепция по време на терапията.

Категория действия на плод по FDA — Д. (Има доказателства за риска от нежелани ефекти на лекарства върху човешкия фетус, получено в научните изследвания или практика, Въпреки това, потенциалните ползи, свързана с наркотици в бременна, може да оправдае използването му, независимо от възможния риск, ако е необходимо лекарството в животозастрашаващи ситуации или тежко заболяване, когато по-безопасни средства не трябва да се използват или са неефективни.)

Бортезомиб не показва тератогенни свойства при предклинични проучвания за токсичност при плъхове и зайци при най-високата тествана доза (0,075 мг / кг; 0,5 мг / м² при плъхове и 0,05 мг / кг; 0,6 мг / м² зайци) когато се прилага по време на органогенезата. Тези дози са приблизително еквивалентни 1/2 клинична доза 1,3 мг / м² въз основа на телесната повърхност.

При бременни зайци, които са получавали бортезомиб по време на органогенезата в доза 0,05 мг / кг (0,6 мг / м²), имаше значителни загуби след имплантацията и намаляване на броя на жизнеспособните малки при раждането. Малките от тези кучила също са имали намалено телесно тегло при раждането..

неизвестен, Бортезомиб преминава ли в кърмата на жените. Тъй като много лекарства се екскретират в кърмата и могат да имат сериозни неблагоприятни ефекти върху децата, кърмено, по време на терапия с бортезомиб е необходимо да се спре кърменето.

Резултатите от две проучвания, включващи 228 пациенти с множествен миелом, които са получавали бортезомиб в доза 1,3 мг / м² два пъти седмично за 2 седмица с 10-дневна почивка (продължителност на цикъла на лечение - 21 ден) максимум за не повече 8 цикли.

Най-честите нежелани реакции са астеничните състояния. (включително повишена умора, обща слабост, физическо неразположение) (65%), гадене (64%), диария (51%), понижен апетит (включително анорексия) (43%), запек (43%), тромбоцитопения (43%), периферна невропатия (включително периферна сензорна и обостряне на периферната невропатия) (37%), треска (36%), повръщане (36%), анемия (32%). Поне за 14% пациентите са имали поне един епизод 4 токсичност, най-честите сред тях са тромбоцитопения (3%) и неутропения (3%).

В таблицата са изброени най-честите нежелани реакции, отбелязани в клинични проучвания при пациенти, получаване на бортезомиб. Всички ефекти, включени в таблицата, са наблюдавани при ≥10% от пациентите. В нерандомизирано проучване често е невъзможно да се направи разлика между нежеланите събития, свързани с лекарства и ефекти, свързани с болестта.

Странични ефекти, наблюдавани при клинични изпитвания при пациенти, лекувани с бортезомиб (N = 228)

Сериозни странични ефекти. Сериозните нежелани реакции са определени като всеки случай, каквато и да е причината, което беше фатално, беше животозастрашаващо, необходима хоспитализация или продължителна текуща хоспитализация, водещи до значителна безпомощност или считани за важно медицинско събитие.

По време на проучването са наблюдавани сериозни нежелани реакции при 113 (50%) от 228 пациенти. Най-честите сериозни нежелани реакции са треска (7%), пневмония (7%), диария (6%), повръщане (5%), дехидратация (5%), гадене (4%).

Странични ефекти, докладвано от изследователите като свързано с лекарства и причиняващо прекратяване на лечението, са отбелязани в 18% пациенти. Периферната невропатия причинява прекратяване на лечението (5%), тромбоцитопения (4%), диария (2%), умора (2%).

Регистрирани са две смъртни случаи, които са били разглеждани от изследователите като предполагаемо свързани с изследванията на наркотиците: един случай на сърдечен арест поради сърдечно-белодробна недостатъчност и един случай поради дихателна недостатъчност.

Астенични условия (умора, обща слабост, физическо неразположение). Съобщава се за астения в 65% пациенти и най-вече са имали 1 и 2 суровост. Първоначално повишена умора се наблюдава най-често по време на 1-ви и 2-ри цикъл на терапия.. Астения 3 степен на тежест е отбелязана през 18% пациенти. Прекратено лечение поради повишена умора 2% пациенти.

Стомашно-чревни ефекти, наблюдавани при повечето пациенти - гадене, диария, запек, повръщане. Вещи 3 и 4 тежест се наблюдава през 21% и бяха идентифицирани като сериозни през 13% пациенти. Повръщането и диарията са били тежки и са имали 3 тежест в 7%, 4 степен - по-малко от 1% пациенти. Прекратено лечение поради стомашно-чревни разстройства 5% пациенти. Намален апетит (анорексия) е докладван като страничен ефект през 43% пациенти (3 тежест - 3%).

Тромбоцитопения по време на лечение с бортезомиб е наблюдавано през 43% пациенти, тя се характеризира с дозозависимо намаляване на броя на тромбоцитите по време на периода на употреба на бортезомиб (от 1 от 11 ден) и се върна на първоначалното ниво по време на почивката (дни с 12 от 21) във всеки цикъл. Броят на тромбоцитите намаля с 40% в сравнение с оригинала. Броят на тромбоцитите беше по-малък от 50 тата. клетки / мл или по-малко 10 тата. клетки/µl в 27 и 3% от пациентите. Прекратено лечение поради тромбоцитопения, независимо от тежестта му 4% пациенти.

Периферна сензорна невропатия. Neuropathy, включително сензорна и обостряне на периферната невропатия, отбелязано в 37% случаи. Периферна невропатия 3 градуса - в 14%, няма случаи на невропатия 4 градуса. Първоначални прояви или обостряне на съществуваща невропатия бяха отбелязани през целия цикъл на лечение. Невропатията е причина за прекратяване на лечението през 6% случаи. Повече от 80% пациенти, участващи в проучването, имаше признаци и симптоми на периферна невропатия в сравнение с изходното ниво. Честота на невропатия 3 степен беше 5% (2 от 41 пациент) при хора без предварителна невропатия. Симптомите могат да се подобрят или да се върнат към изходното ниво при някои пациенти, когато лекарството бъде прекратено. Пълна оценка на зависимостта от развитието на този вид токсичност от времето не е извършена..

Треска (>38 ° С) беше отбелязан като страничен ефект през 36% пациенти и са имали 3 тежест в 4% пациенти.

Неутропения срещнаха се в 26% болни и имали 3 тежест в 13% дела и 4 степен в 3%. Честотата на фебрилна неутропения е <1%.

Хипотония (включително доклади за ортостатична хипотония) е отбелязано в 12% пациенти, повечето случаи бяха 1 и 2 суровост, аз н 4% - 3 градуса, никой не е имал хипотония 4 суровост. Пациентите, които са имали ортостатична хипотония, не е имал такъв в началото на проучването, половината от пациентите са имали предишна хипертония, аз н 1/3 - периферна невропатия. Дозировките на антихипертензивното лекарство могат да бъдат коригирани при пациенти, получаване на бортезомиб. Аз Н 4% пациенти с хипотония, включително ортостатични, по същото време се забелязва припадък.

Сериозни странични ефекти по време на клинични изпитвания. Приблизително 580 пациентите са имали следните сериозни неблагоприятни ефекти (не е описано по-горе), считани за евентуално свързани с лечението и докладвани при поне един пациент, получаване на бортезомиб като монотерапия или в комбинация с други химиотерапевтични средства. Тези проучвания са проведени при пациенти с хематологични злокачествени заболявания и солидни тумори..

Болести на кръвта и лимфната система: дисеминирана вътресъдова коагулация.

Сърдечно заболяване: атаки на предсърдно мъждене, предсърдно мъждене, сърдечна амилоидоза, сърдечен арест, застойна сърдечна недостатъчност, миокардна исхемия, инфаркт на миокарда, перикарден излив, белодробен оток, камерна тахикардия.

Заболявания на стомашно-чревния тракт: асцит, дисфагия, изпражнения, хеморагичен гастрит, хематемеза, pseudoileus, запушване на дебелото черво, обструкция на тънките черва, перфорация на червата, стоматит, приземен, остър панкреатит.

Хепатобилиарна система: giperʙiliruʙinemija, тромбоза на порталната вена.

Имунната система: анафилактични реакции, реакции на свръхчувствителност.

Инфекции и инфестации: бактериемия.

Щета, отравяне, усложнения: фрактури, субдурален хематом.

Метаболизъм и метаболизъм: хипокалцемия, хиперурикемия, kaliopenia, гипонатриемия, синдром на туморен лизис.

Нервна система: атаксия, кома, виене на свят, дизартрия, дисфункция на автономната нервна система, черепно-мозъчна парализа, гърчове тип апоплектичен, хеморагичен инсулт, разстройства на движението, компресия на гръбначния мозък, преходна исхемична атака.

Психиатрия: ažitaciâ, объркване, психоза, мисли за самоубийство.

Бъбреци и пикочни пътища: камъни в бъбреците, двустранна хидронефроза, спазъм в пикочния мехур, хематурия, уринарна инконтиненция, задръжка на урина, бъбречна недостатъчност (остра и хронична), гломерулен пролиферативен нефрит.

Дихателната система: остър респираторен дистрес синдром, ателектаза, обостряне на хронична обструктивна белодробна болест, дисфагия, затруднено дишане, задух при усилие, кървене от носа, хемоптиза, хипоксия, legkïx инфилтрация, плеврален излив, пневмонит, респираторен дистрес, дихателна недостатъчност.

Съдови: мозъчно-съдови заболявания, дълбока венозна тромбоза, периферна емболия, белодробна емболия.

Сътрудничество.

АЗ Н инвитро показват проучвания върху човешки чернодробни микрозоми, че бортезомиб е субстрат за изоензимите на цитохром P450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2. За състоянието на пациентите, получаване както на бортезомиб, така и на лекарства, са инхибитори или индуктори на CYP3A4, трябва да се следи внимателно за възможността от токсични ефекти или намалена ефективност на терапията. По време на клинични изпитвания се съобщава за хипогликемия и хипергликемия при пациенти с диабет, приемане на орални хипогликемични средства. Пациентите, приемане на бортезомиб и перорални хипогликемични лекарства едновременно, може да се наложи проследяване на кръвната захар и корекция на дозата на хипогликемичния агент.

Бортезомиб е слаб инхибитор на чернодробните микрозомни изоензими на цитохром P450 - CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3А4 с IC₅₀ >30 μM (>11,5 мкг / мл). Бортезомиб може да инхибира активността на CYP2C19 (интегрална схема₅₀= 18 μM; 6,9 мкг / мл) и увеличават излагането на вещества, които са субстрат за този ензим. Бортезомиб не индуцира активността на CYP3A4 и CYP1A2 в първичната култура на човешки хепатоцити.

Свръх доза.

Описан е един случай на предозиране на бортезомиб (превишаване на препоръчителната доза с повече от 2 пъти) при пациент със сепсис, фатално.

Симптоми: остро развитие на симптоматична хипотония и тромбоцитопения.

Лечение: контрол на хемодинамичните параметри, поддържане на жизнените функции, симптоматична терапия (вкл. инфузионная терапия). Неизвестен специфичен антидот.

Дозиране и приложение.

Б /. Препоръчителната доза 1,3 мг / м² като болус за 3-5 секунди два пъти седмично за 2 седмици (аз н 1, 4, 8 и 11 ден) след 10-дневна почивка (дни 12–21). За дългосрочна терапия повече 8 цикли, можете да въведете лекарството според стандартната схема или в режим на поддръжка - 1 веднъж седмично за 4 седмици (дни 1, 8, 15 и 22) след 13-дневна почивка (дни 23–35). Между въвеждането на последователни дози бортезомиб, поне 72 не.

Предпазни мерки.

Bortezomib може да се предписва само от лекар, с опит в противораковата химиотерапия.

Периферна невропатия. Когато възникне невропатия (см. "Странични ефекти"), предимно сетивни (въпреки че е имало и други случаи, вкл. смесена сензорно-моторна невропатия), провежда поддържаща терапия. При пациенти с предварително съществуващи симптоми (нечувствителност, болка или усещане за парене в ръцете или краката) и / или признаци на периферна невропатия, възможно е обостряне на заболяването. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за ранно откриване на такива симптоми, като усещане за парене, хиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт или невропатична болка. Ако се появят нови или влошаване на съществуващите симптоми на невропатия, може да се наложи намаляване на дозата и промяна в режима на дозиране.

Хипотония. Тъй като терапията с бортезомиб е придружена от развитие на ортостатична хипотония (см. "Странични ефекти"), което може да се наблюдава по време на терапията, тогава трябва да се внимава при лечение на пациенти, с анамнеза за епизоди на загуба на съзнание, получаване на антихипертензивни лекарства, както и при пациенти с дехидратация поради диария или повръщане.

Когато се използва бортезомиб, развитието или укрепването на съществуващия Застойна сърдечна недостатъчност, към които задържането на течности може да предразположи.

Преди и по време на всеки цикъл на терапия е необходимо да се направи кръвен тест с изчисляване на левкоцитната формула и броя на тромбоцитите.

Тромбоцитопения обикновено най-силно изразени на 11-ия ден от цикъла, броят на тромбоцитите се възстановява до първоначалната си стойност до следващия цикъл (см. "Странични ефекти"). С намаляване на броя на тромбоцитите по-малко 25 хиляда / μl терапия трябва да бъде спряна, когато броят на тромбоцитите се възстанови, продължете с намалени дози, като внимателно претеглите възможните ползи и рискове от лечението. Има съобщения за стомашно-чревни и интрацеребрални кръвоизливи, свързан с тромбоцитопения, индуцирана от бортезомиб. Факторите, стимулиращи колонията, могат да се използват за лечение на хематологична токсичност, преливане на тромбоцитна и еритроцитна маса.

Антиеметичните лекарства се използват за предотвратяване на гадене и повръщане, в случай на диария - антидиарейни лекарства, за профилактика или лечение на дехидратация - рехидратационна терапия и поддържане на водно-електролитен баланс. Във връзка с възможното развитие на чревна непроходимост трябва да се извършва динамично наблюдение на пациенти със запек.

Поради възможното развитие на хиперурикемия, свързано със синдром на лизис на тумор, по време на терапията се препоръчва да се определи концентрацията на пикочна киселина и креатинин в кръвния серум. За да предотвратите хиперурикемия - пийте много течности, ако е необходимо, алопуринол и алкализиране на урината. Трябва да се внимава при лечение на пациенти с амилоидоза, т.. ефектът от инхибирането на протеазомната активност при заболявания е неизвестен, придружен от увеличаване на съдържанието на протеин.

Когато работите с лекарството, трябва да следвате общоприетите правила за работа с цитотоксични лекарства.

Някои странични ефекти (умора, виене на свят, ортостатична хипотония, замъглено зрение), може да повлияе на способността за шофиране и извършване на дейности, изискващи повишена концентрация на внимание и скорост на психомоторни реакции, затова трябва да се внимава специално.