АТРИАНС

Active материал: nelarabïn
Когато ATH: L01BB07
CCF: Противораково лекарство. Antimetaʙolit
МКБ-10 кодове (свидетелство): Q91.0
Когато CSF: 22.02.02
Производител: GlaxoSmithKline Trading Company (Русия)

РУЖА ФОРМУЛЯР, СЪСТАВ И ОПАКОВАНЕ

Решение за инфузия ясно, безцветен, без видими механични включвания.

Помощни вещества: натриев хлорид, солна киселина, Натриев хидроксид, вода г / и.

50 мл – бутилки (6) – опаковки картон.

Фармакологично действие

Противораково лекарство. Antimetaʙolit. Неларабин е пролекарство на 9-β-D-арабинофуранозилгуанин (ara-G), аналог на дезоксигуанозин. Под действието на аденозин дезаминазата неларабинът бързо се трансформира в ара-G, и след това, в резултат на фосфорилиране се образува неговият 5-монофосфат и след това – ара-гуанозин трифосфат (ара-GTF). В резултат на натрупването на ара-GTP в бластните клетки при левкемия, той конкурентно се интегрира в ДНК веригата, какво причинява потискане на синтеза на ДНК и, Следователно, клетъчна смърт. Ин витро е показано, че Т клетките са по-чувствителни към цитотоксичните ефекти на неларабин в сравнение с В клетките.

Фармакокинетика

Абсорбция

° С_макс ara-G в кръвната плазма се постига в края на инфузията на нонарабин и е средно, от С_макс неларабина, което предполага бърза и интензивна трансформация на пролекарство в лекарство. След двучасова инфузия на неларабин в доза 1500 мг / м² възрастни пациенти означават C_макс неарабски и ара-G бяха 13.9 μmol и 115 ммол, съответно.

AUC на нонарабин и ara-G бяха 13.5 μmol / h и 571 μmol / h, съответно, след инфузия 1500 мг / м². Вътреклетъчна С_макс за ara-GTP се постига чрез 3-25 h на първия ден от курсовото лечение. Средни вътреклетъчни стойности на С_макс и AUC на ara-GTP бяха 95.6 μmol и 2214 μmol / h за посочената доза.

Разпределение

Неларабин и ара-G се характеризират с голям V_д. V_д в равновесие при възрастни и деца беше, съответно, 115 л / м² и 89.4 л / м². В Кажущийся_д ara-g е 44.8 л / м² и 32.1 л / м² при възрастни и деца, съответно.

Свързването на нонарабин и ara-G с протеините в кръвната плазма е незначително и е по-малко от 25%, и за двата компонента това не зависи от концентрацията в диапазона до 600 ммол. Не е отбелязано натрупване, нито неарабин, ni ara-G, вкл. със схемата на администриране “1, 3, 5 ден”.

Вътреклетъчните концентрации на ara-GTP в лимфобластите се определят за продължителен период след инфузия на неларабин.. Кумулация на ара-GTP вътре в клетките е отбелязана по време на многократни инфузии на нонарабин съгласно схемата “1, 3, 5” с нарастващи стойности на С_макс и AUC(_0-T) на третия ден от лечението 50% и 30%, съответно, в сравнение с първия ден от курса.

Метаболизъм

Основният път на биотрансформация на нонарабин е О-деметилирането чрез аденозин дезаминаза с образуването на ара-G, допълнително се метаболизира до гуанин. Освен това, неларабин частично хидролизиран до метилгуанин, който след това се подлага на О-деметилиране, за да образува гуанин. На следващия етап се получава N-дезаминиране на гуанин с образуването на ксантин и окисляването му до пикочна киселина.

Дедукция

Неларабин и ара-G бързо се елиминират от кръвната плазма, т_1/2 е, съответно, 30 Мините и 3 h след инфузия в доза 1500 мг / м².

Средният клирънс на неларабин, когато се прилага в дози от 104 към 2900 mg / m² при възрастни и деца беше, съответно, 138 л / ч / м² и 125 л / ч / м² в ден 1. Привидният клирънс на ara-G е сравним и в двете възрастови групи, и е 9.5 л / ч / м² възрастни и 10.8 л / ч / м² при деца на ден 1.

Неларабин и ара-G се елиминират частично чрез бъбреците. Средна сума, бъбречна екскреция, компенсира нонарабин и ара-G, съответно, 5.3% и 23.2% от наложени доза в рамките 24 h след инфузия на неларабин на ден 1. Бъбречният клирънс е средно 16.4 l / h за неарабски и 4.9 л / – за ара-g.

Фармакокинетика при специални клинични ситуации

Основните фармакокинетични параметри при деца са подобни на тези при възрастни..

Няма разлики в основните фармакокинетични параметри при пациенти в напреднала възраст.

Клиничните изпитвания включват пациенти с CC повече от 80 мл / мин, с леко бъбречно увреждане (CC 50-80 мл / мин) и умерено (CC-малко от 50 мл / мин) градуса. Среден видим пътен просвет на ara-G on 7% по-ниска при пациенти с умерено бъбречно увреждане. Няма разлики в ефективността и безопасността на лекарството..

Няма налични данни за пациенти с нарушена чернодробна функция.

Клинична ефикасност и безопасност

Неларабин е показал клинична ефикасност при препоръчваната доза за възрастни и деца при пациенти в две независими клинични проучвания – CALGB 19801 и COG Р9673. При възрастни с остра Т-клетъчна лимфобластна левкемия или Т-лимфом, след два или повече индукционни курса, монотерапията с неанарабин доведе до пълна ремисия (И т.н.) аз н 18% случаи (DI 95%: 6-37%) с продължителност на пълна ремисия от 15 към 195+ седмици; оцеляване чрез 1 година беше 29%, което потвърждава клиничната ефикасност на лекарството при тази група пациенти, които преди това са получили интензивно лечение. Подобни показатели са получени при деца и пациенти, които не са на възраст 21 години с повтаряща се или рефрактерна остра Т-клетъчна лимфобластна левкемия или Т-лимфом след два или повече индукционни курса (Група 02): монотерапията с нонарабин е причинила пълна ремисия през 13% случаи (DI 95%: 4-27%) с продължителност на PR от 4.7 към 36.4 седмици; оцеляване чрез 1 година беше 14%.

При някои пациенти след два или повече курса на неефективна индукция, по време на периода на пълна ремисия, постигната на фона на монотерапия с нонарабин, са трансплантирани кръвни стволови клетки. По време на трансплантацията продължителността на пълната ремисия беше 1.6-9.3 седмици при деца и 6.3-195.4+ седмици при възрастни. В проучването PGAA2001 данните за възстановяването на хематологичните параметри са получени през 21 от 27 пациенти, които са получили трансплантация на хемопоетични стволови клетки след терапия с неанабин. От тях, 20 пациенти (95%) възстановяването на нивата на неутрофилите беше потвърдено. В проучването PGAA2002 са получени данни за възстановяването на хематологичните параметри 6 от 7 пациенти, които са получили трансплантация на хемопоетични стволови клетки след терапия с неанабин. Аз Н 3 от тях (50%) отбелязва се възстановяване на нивата на неутрофилите.

При рефрактерни пациенти, след неефективен индукционен курс, терапията с неанабин осигурява впечатляваща пълна степен на ремисия – 18% при възрастни и деца след два или повече предходни курса на индукция и 44% при деца след един предходен индукционен курс. Освен пациентите, постигна пълна ремисия, един възрастен пациент и три деца с рефрактерен ход на заболяването постигнаха пълна ремисия с по желание нормализиране на хематологичните параметри.

Свидетелство

При пациенти с химиотерапия рефрактерно или рецидивиращо заболяване:

- Т-клетъчна остра лимфобластна левкемия;

- Т-клетъчен лимфобластен лимфом.

Режим на дозиране

Курсът на лечение с нонарабин може да се провежда само от специалист, с опит в използването на противоракови лекарства.

Лекарството е предназначено за интравенозна инфузия в неразредена форма.

За Възрастен (16 и по-възрастни) Препоръчителната доза е 1500 мг / м² I /, по време на 2 не, в дни 1, 3 и 5 всеки 21 ден.

За деца (към 16 години) Препоръчителната доза е 650 мг / м², I /, по време на 1 не, последователно 5 дни (дни 1-5) всеки 21 ден.

Няма достатъчно данни за формулиране на конкретни препоръки за коригиране на режима на дозиране за нарушения бъбречна функция (CC-малко от 50 мл / мин). Като се има предвид частично отделяне чрез бъбреците, изисква внимателно проследяване на клиничното състояние на пациента.

Недостатъчно данни за формулиране на конкретни препоръки за коригиране на режима на дозиране за пациенти с нарушена чернодробна функция.

Нонарабин трябва да се прекрати при първите признаци на невротоксичност 2 тежест и по-висока според критериите за токсичност на Националния институт по рака. По-дългите интервали на дозиране могат да се считат за алтернатива, ако се развият други токсичности., включително хематологична токсичност.

Страничен ефект

Безопасността на нонарабин е оценена при общата популация пациенти., включени в клинични изпитвания. Извършена е цялостна оценка на безопасността за 103 възрастни и 84 деца, включени в контролирани клинични изпитвания. Най-честите нежелани събития: fatiguability, Стомашно-чревни нарушения, нарушение на кръвообразуването, нарушения на дихателната система и треска. Невротоксичността зависи от дозата.

Честотата на нежеланите лекарствени реакции се класифицират по следния начин:: Често (≥1 / 10), често (≥ 1/100, <1/10), понякога (≥1 / 1000, <1/100), рядко (≥1 / 10 000, <1 /1000), рядко (<1/10 000), включително отделни случаи.

Инфекции и инфестации: Често – инфекция, включително сепсис, бактериемия, пневмония, гъбични инфекции. Има единични съобщения за развитието на фатални опортюнистични инфекции. Съобщава се за един случай на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия при възрастни, потвърдено чрез биопсия.

Неоплазми (доброкачествени и злокачествени, включително кисти и полипи): често при възрастни – синдром на туморен лизис.

Метаболизъм: Често – kaliopenia (деца); често – kaliopenia (възрастни), хипокалцемия, гипомагниемия, gipoglikemiâ (деца), анорексия (възрастни), повишаване на концентрацията на креатинин в кръвта.

От хематопоетичната система: Често – фебрилна неутропения (възрастни), неутропения, левкопения (деца), тромбоцитопения, анемия; често – фебрилна неутропения (деца), левкопения (възрастни).

Сърдечно-съдова система: често при възрастни – понижаване на кръвното налягане.

Дихателната система: много често при възрастни – задух, кашлица; често – плеврален излив, хрипове

От храносмилателната система: много често при възрастни – диария, гадене, повръщане, запек; често при възрастни – стоматит, стомашни болки, деца – диария, стоматит, гадене, повръщане, запек.

От страна на черния дроб и жлъчните пътища: много често при деца – повишаване на чернодробните трансаминази; често – giperʙiliruʙinemija, възрастен – увеличаване на концентрацията на AST.

От страна на опорно-двигателния апарат: много често при възрастни – миалгия; често при възрастни – мускулна слабост, болка в гърба, артралгия, болка в крайниците, деца – артралгия, болка в крайниците.

От тялото като цяло: много често при възрастни – подуване, периферен оток, треска, болка, fatiguability, астения; често при възрастни – нарушение в походката, деца – треска, болка, fatiguability, астения.

От страна на орган на зрението: често при възрастни – замъглено зрение.

От нервна система: много често при възрастни – виене на свят, намаляване на чувствителността, парестезии, сънливост, периферни неврологични нарушения (двигателна и сензорна), главоболие, деца – периферни неврологични нарушения (двигателна и сензорна), главоболие; често при възрастни – объркване, амнезия, дисгеузия, нарушение на контрола на баланса на тялото, замъглено зрение, гърчове (включително конвулсии, епилептичен статус, голям епилептичен припадък), атаксия, треперене, деца – сънливост, намаляване на чувствителността, парестезии, гърчове (включително конвулсии, епилептичен статус, голям епилептичен припадък), треперене, атаксия, объркване; рядко – демиелинизация, възходяща периферна невропатия, подобни по прояви на синдрома на Guillain-Barré. Един случай на фатален епилептичен статус, докладван при педиатричен пациент

Противопоказания

- Свръхчувствителност към някоя от съставките на лекарството.

Бременност и кърмене

Данни за употребата на лекарството по време на бременност и кърмене (кърмене) не.

Неларабин има генотоксичен ефект върху клетките на бозайници.

Жените и мъжете трябва да използват надеждни контрацептивни методи по време на терапията с нонарабинум и поне 3 месеца след края му.

Внимание

Неларабин е активен цитостатик. Употребата на лекарството е възможна само под наблюдението на лекар., с опит в работата с цитостатици.

Необходимо е стриктно наблюдение на състоянието на пациента поради риска от развитие на невротоксични реакции. Невротоксичност е коефициентът за дозолимитираща. Нонарабин трябва да се прекрати при първите признаци на невротоксичност 2 тежест и по-висока според критериите за токсичност на Националния институт по рака.

Пациентите могат да бъдат изложени на риск от развитие на невротоксични реакции, получаване или преди получаване на химиотерапия интратекално или краниоспинална радиация.

Недостатъчни данни за употребата на неларабин при пациенти в напреднала възраст (65 и по-възрастни). Може Би, пациенти 65 години и по-големи също са изложени на повишен риск от развитие на невротоксични ефекти на лекарството.

При пациенти с риск от туморен лизис се препоръчва IV рехидратация в съответствие с приетите стандарти за предотвратяване на хиперурикемия. Трябва да се обмисли едновременното приложение на алопуринол.

Имунизацията с живи ваксини не се препоръчва при пациенти с намален имунен статус поради риск от инфекция.

Изисква постоянно наблюдение на кръвната картина, включително броя на тромбоцитите, поради възможна хематологична токсичност на лекарството.

Ефекти върху способността за шофиране и механизми за управление на

Тъй като нонарабинът причинява сънливост, продължава няколко дни след инфузията, общото клинично състояние на пациента и възможното развитие на нежелани събития трябва да се вземат предвид при оценка на способността за шофиране и работа с механизми, изискващи бърза реакция.

Свръх доза

Няма специфичен антидот.

Симптоми: Вероятно предозирането на лекарството е придружено от симптоми на тежка невротоксичност, миелосупресия и може да бъде фатално.

Лечение: симптоматична терапия. Хемодиализата не е ефективна.

Лекарствени взаимодействия

30-минутна инфузия 30 мг / м² флударабин за 4 h преди въвеждането на неларабин не повлиява фармакокинетиката на неларабин, ara-G и ara-GTF.

Неларабин и ара-G не са субстрати или инхибитори на гликопротеин Р и не потискат активността на изоензимите на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A4. Освен това, свързването на нонарабин и ara-G с човешките плазмени протеини е слабо (по-малко 25%) и не зависи от концентрацията на. По този начин, този механизъм не може адекватно да осигури възможни лекарствени взаимодействия.

Пентостатин (дезоксикоформицин) е мощен инхибитор на аденозин дезаминазата (ADA). Проучванията за цитотоксичност in vitro показват повишаване на концентрацията на нонарабин, инхибиране на клетъчния растеж (интегрална схема₅₀), пропорционално на увеличаването на концентрацията на ADA инхибитори. Изследваните ADA инхибитори не повлияват IC стойността₅₀ ara-G. Проучвания in vitro с използване на други ADA инхибитори, ефективността на нонарабин може да бъде намалена в присъствието на пентостатин. Не се препоръчва едновременната употреба на неларабин и ADA инхибитори.

Условия за доставка на аптеки

Лекарството се разпространява под рецептата.

Условия и срокове

Лекарството трябва да се съхранява на място, недостъпно за деца, при температура не по-висока от 30 ° C. Срок на годност – 3 година.

При температури над 30 ° C разтворът е стабилен за 8 не.