Advagraf: инструкции за употреба на лекарството, структура, Противопоказания

Active материал: Такролимус
Когато ATH: L04AD02
CCF: Имуносупресивни лекарства
МКБ-10 кодове (свидетелство): Z94
Производител: Astellas Pharma Europe B.V. (Холандия)

Advagraf: доза от, състав и опаковка

Капсули на продължително действие твърди желатинови, размер №5, Покрийте светложълт цвят с рисуване в червено надпис мастило “0.5 мг”, тяло портокал и носи логото на компанията и “647”; съдържание на капсули – бял прах.

Помощни вещества: gipromelloza, етил целулоза, лактоза монохидрат, магнезиев стеарат.

Състав на капсулата: Титанов диоксид (E171), оцветител жълт железен оксид (E172), железен оксид червена боя (E172), желатин, натриев лаурил.
Ink състав (Опакод S-1-15083): фармацевтична глазура 45% (разтвор шеллак етанол), соев лецитин, симетикон, железен оксид червена боя (E172), хипролоза.

10 PC. – блистери (5) – алуминиеви пакети (1) – опаковки картон.

Капсули на продължително действие твърди желатинови, размер №4, Cap бяло с рисунка в червено надпис мастило “1 мг”, тяло портокал и носи логото на компанията и “677”; съдържание на капсули – бял прах.

Помощни вещества: gipromelloza, етил целулоза, лактоза монохидрат, магнезиев стеарат.

Състав на капсулата: Титанов диоксид (E171), оцветител жълт железен оксид (E172), железен оксид червена боя (E172), желатин, натриев лаурил.
Ink състав (Опакод S-1-15083): фармацевтична глазура 45% (разтвор шеллак етанол), соев лецитин, симетикон, железен оксид червена боя (E172), хипролоза.

10 PC. – блистери (5) – алуминиеви пакети (1) – опаковки картон.

Капсули на продължително действие твърди желатинови, размер №0, Покриване на сиво-червен, покрит с черен надпис с мастило “5 мг”, тяло портокал и носи логото на компанията и “687”; съдържание на капсули – бял прах.

Помощни вещества: gipromelloza, етил целулоза, лактоза монохидрат, магнезиев стеарат.

Състав на капсулата: Титанов диоксид (E171), оцветител жълт железен оксид (E172), железен оксид червена боя (E172), желатин, натриев лаурил.
Ink състав (Опакод S-1-15083): фармацевтична глазура 45% (разтвор шеллак етанол), соев лецитин, симетикон, железен оксид червена боя (E172), хипролоза.

10 PC. – блистери (5) – алуминиеви пакети (1) – опаковки картон.

Advagraf: фармакологичен ефект

Имуносупресивни лекарства. На молекулно ниво ефектите и вътреклетъчното акумулиране на такролимус, причинени от свързване с цитозолен протеин (FKBP 12).
Комплекс FKBP 12 – такролимус конкретно и конкурентно инхибира калцинеурина, осигуряване на калций-блокиране на предаването пътища на Т-клетъчни сигнали и предотвратява транскрипцията на дискретен брой гени лимфокин.

Такролимус - силно имуносупресивна. При опити ин витро и ин виво такролимус ясно намалява образуването на цитотоксични лимфоцити, които играят ключова роля в отхвърлянето на присадката. Такролимус потиска образуването на лимфокини (интерлевкин-2, интерлевкин-3, с-интерферон), Т-клетъчно активиране, експресия на IL-2 рецептора, и зависи от Т-хелпер клетъчна пролиферация.

Advagraf: фармакокинетика

Абсорбция

Установен, че хората такролимус бързо се абсорбира от стомашно-чревния тракт. Капсули на продължително действие - формулиране, Осигурява дълготрайна резорбция на такролимус от стомашно-чревния тракт. Средното време за достигане C_макс е за 2 не. Абсорбция такролимуса вариабельна (вариабилност на абсорбция при възрастни – 6-43%). Бионаличността на такролимус средни стойности 20-25%. Бионаличността, и скоростта и степента на резорбция на такролимус, когато се приема с храна намалява. Character билиарна екскреция не влияе на абсорбцията на лекарството.

Разпределение

След достигане на C_SS такролимуса при приеме Адваграфа^® има висока корелация между AUC и минималния (° С₀) концентрациите на такролимус в кръвта. Следователно, наблюдение на минимум (ОТ₀) концентрации на такролимус в кръвта дава индикация на системна експозиция на лекарството. Разпределението на такролимус в човешкото тяло след I / V приложение е двуфазна. В системното кръвообращение такролимус се свързва добре с еритроцити. Съотношението на концентрацията на такролимус в цяла кръв и плазма около 20:1. Голяма част от плазмата такролимус (> 98.8%) Той се свързва с плазмените протеини (серумен албумин, a₁-кисел гликопротеин) състояние да.

Такролимус е широко разпространен в тялото. Фиксирана V_д даден плазмена концентрация от около 1300 л (в здрави хора). Същият показател, изчислено на цяла кръв, е средната стойност 47.6 л.

Метаболизъм

Такролимус се метаболизира екстензивно в черния дроб, главно, с помощта на CYP3A4. Метаболизъм такролимус интензивно се влива в чревната стена. Тя идентифицира някои метаболити на такролимус. В ин витро експерименти, беше показано,, че само един от метаболитите притежават имуносупресивна активност, Дейността в близост до такролимус. Други метаболити се различават слабо имуносупресивна активност или липса на такова. В системното кръвообращение само открива един от метаболитите на такролимус в ниски концентрации. По този начин, фармакологична активност на препарата е практически независимо от метаболити.

Отделяне

Такролимус - вещество с нисък клирънс. При здрави хора, средният общ телесен клирънс, изчислена при концентрации в кръвта, – 2.25 л /. При възрастни пациенти след трансплантация на черен дроб, бъбречни и сърдечни стойности клирънс направи 4.1 л /, 6.7 л / ч 3.9 л / час. Low хематокрит и хипопротеинемия допринесе за увеличение на несвързаната фракция такролимус, ускоряване клирънса на такролимус. Кортикостероидите, се използва при трансплантация, Тя може също така да се увеличи скоростта на метаболизма и да ускори клирънса на такролимус.

т_1/2 дълго такролимус и накъсано. При здрави хора, средната Т_1/2 цяла кръв е приблизително 43 не.

След в / и перорално приложение ¹⁴C-такролимус, белязан с най-голям дял от радиоактивността се открива в изпражненията. Около 2% радиоактивност се открива в урината. В урината и фекалиите около 1% такролимус определя непроменена. Следователно, такролимус, преди размножителния се метаболизира почти напълно. Основният път на отделяне на жлъчка е.

Advagraf: свидетелство

- Профилактика и лечение на отхвърляне на алографт черния дроб, бъбреците при възрастни пациенти;

- Лечение на отхвърляне на алографт, рефрактерен на стандартното лечение с имуносупресори терапия при възрастни.

Advagraf: режима на дозиране

Advagraf^® - орална форма на такролимус за прием 1 време / ден. Лечението с Advagraf^® Тя изисква внимателно наблюдение от страна на персонала, подходяща квалификация и достъпно необходимото оборудване. Това лекарство може да назначи лекар, с опит в имуносупресивна терапия при пациенти с трансплантирани органи.

Неконтролираното прехвърляне на пациенти от едно лекарство в друга такролимус (включително прехода от конвенционални капсули Капсули за освобождаване) Тя е безопасна. Това може да доведе до отхвърляне на присадката или повишена честота на нежелани реакции, vklyuçaya хипо- или giperimmunosupressiju, поради появата на клинично значими разлики в експозицията на такролимус. Пациентът трябва да приема една от формите на дози такролимус в съответствие с препоръчаната честота. Промени в режима на дозиране на препарата, или следва да се предприемат само под наблюдението на специалист в областта на трансплантацията. След предаването е необходимо да се следи отблизо концентрацията на такролимус в кръвта и да коригира дозата на лекарството да се поддържа системната експозиция на такролимус при адекватно ниво.

Начална доза, показан по-долу, трябва да се разглежда само като препоръки. В ранния следоперативния период Advagraf^® обикновено се използва в комбинация с други имуносупресивни. Дозата може да варира в зависимост от начина на имуносупресия. Избиране на дозата Advagraf^® Той трябва да се основава, главно, в клинична оценка на риска от отхвърляне и индивидуалната поносимост, и в резултат на наблюдение на такролимус в кръвта.

Ако клинични признаци на отхвърляне трябва да обмислят необходимостта от режим на корекция на имуносупресивна терапия. При стабилизирани пациенти, превод от лекарството Prograf^® (два пъти дневно прием) на Адваграф^® (прилагане веднъж дневно), с обща дневна доза 1:1 (мг:мг), системната експозиция на такролимус (AUC_0-24) по време на приема на лекарството Advagraf^® Това е приблизително 10 % по-малко от лекарството Prograf^®. Връзката между минималните нива на такролимус (ОТ₂₄) и системната експозиция на лекарството Advagraf^® Това е същото, като при използването на лекарството Prograf^®. В прехода (конверсия) с наркотици Prograf^® на Адваграф^® се измерва, както минималните нива на такролимус до превръщането от едно лекарство към друго, и през следващите две седмици. При тази доза Advagraf^® трябва да се коригира, за да се постигне системната експозиция на такролимус, подобен на наркотици Prograf^®.

При пациенти след бъбречна трансплантация на черния дроб и де ново AUC_0-24 такролимус в първия ден на лекарството Advagraf^® Беше съответно 30% и 50% по-ниски в сравнение с еквивалентните дози от лекарството Prograf^®.

До 4-ти ден системната експозиция на такролимус, възлиза на C₀, при използване на лекарството Prograf^® и наркотици Advagraf^® при пациенти след трансплантация на черен дроб и бъбрек бяха сходни. С цел да се осигури достатъчна експозиция на такролимус при лечението на наркотици Advagraf^® по време на първите две седмици след трансплантацията се препоръчва редовно и внимателно проследяване на минимума (ОТ₀) концентрацията на такролимус в кръвта. Ненужно. такролимус - вещество с нисък клирънс, за постигане на равновесните концентрации след корекция на дозата Advagraf^® Това може да отнеме няколко дни.

Пациент, които не могат да вземат лекарството през устата непосредствено след трансплантацията, такролимус може да се прилага в / в (Програф^® 5 мг / мл, Концентрат за инфузионен разтвор) доза, от около 1/5 препоръчителната доза за това показание.

Начин на приложение

Оралната доза Advagraf дневно^® се препоръчва да се вземе сутрин 1 време / ден. Получаване дългодействащи капсули, направени веднага след изваждането им от блистера. Пациентите трябва да бъдат предупредени за присъствието на десикант опаковане (саше силикагел), което не е предназначено за получаване на. Капсули препоръчва напитка течни (за предпочитане, вода). За постигане на максимално усвояване на Advagraf^® Тя се насърчават да вземат на гладно: за 1 часа преди или след 2-3 ч след нахранване. Пропуснатата доза трябва да се приема възможно най-скоро, за предпочитане на същия ден; Тя не трябва да приемате двойна доза на следващата сутрин.

Продължителност на дозиране

За профилактика на отхвърляне на присадка, имуносупресията трябва да се поддържа постоянно; Следователно, Продължителност на лечението не се ограничава до.

Дозите, препоръчвани

Бъбречна трансплантация

Профилактика на отхвърляне на трансплант

Оралната терапия с Advagraf^® трябва да започне с дневна доза 0.2-0.3 мг / кг телесно тегло, 1 време / ден (сутрин). Лекарството трябва да бъде започнато в рамките на 24 часа след трансплантацията.

Трансплантация печени

Профилактика на отхвърляне на трансплант

Оралната терапия с Advagraf^® трябва да започне с дневна доза 0.1-0.2 мг / кг телесно тегло, 1 време / ден (сутрин). Лекарството трябва да се започне през 12-18 часа след трансплантацията.

Коригиращи дози в периода след трансплантацията

С течение на времето след трансплантация на бъбрек или черен дроб доза Advagraf^® обикновено намаляване на. В някои случаи отмяната на съпътстващите имуносупресори, т.е. преминаване към монотерапия с Advagraf^®. Подобряването на състоянието на пациента може да промени фармакокинетиката на такролимус и да изисква допълнителни корекции дози Advagraf^®.

Лечение на отхвърляне на трансплант

С оглед облекчаване на отхвърляне на присадката след подход се препоръчва: увеличаване на дозата на такролимус, укрепване на кортикостероидна терапия, кратки курсове на лечение на моно- / поликлонални антитела. Ако имате някакви признаци на токсичност на такролимус (напр, изразени нежелани реакции), може да се наложи да се намали дози Advagraf^®. Информация за прехода от циклоспорин към Advagraf^® Виж “Преобразуване (преход) с циклоспорина на Адваграф^®“.

Бъбреци и чернодробна трансплантация

При преминаване от други имуносупресивни лекарства към Advagraf^® лечението трябва да започне с началната перорална доза, описани по-горе в раздел “Профилактика на отхвърляне на трансплант” когато трансплантирани бъбреци и черен дроб.

Трансплантация на сърце

Когато отидете на лечение с Advagraf^® аз н Възрастен, Първоначално орална дневна доза е 0.15 мг / кг телесно тегло, 1 време / ден (сутрин).

Трансплантация на други органи

Клиничният опит с лекарството Advagraf^® за лечение на пациенти след белодробна трансплантация, панкреас, не на червата. Обаче такролимус (Програф^®) прилага при пациенти с белодробни трансплантации в началната орална доза 0.1-0.15 мг / кг / ден, след трансплантация на панкреас в началната перорална доза 0.2 мг / кг / ден, след чревна трансплантация в началната перорална доза 0.3 мг / кг / ден.

Преобразуване (преход) с циклоспорина на Адваграф^®

При преминаване от циклоспорин към Advagraf^® Трябва да се подхожда с повишено внимание. Лечението с Advagraf^® Той препоръчва да се започне след определяне на концентрацията на циклоспорин в кръвта и оцени клинично състояние. Превръщането трябва да се отложи в присъствие на повишени концентрации на циклоспорин в кръвта. На практика започва терапия с такролимус 12-24 часа след спиране на циклоспорин. След прехода се препоръчва да се наблюдава концентрация на циклоспорин в кръвта, тъй като може да забави клирънс на циклоспорин.

Преобразуване (преход) с наркотици Prograf^® на Адваграф^®

Ако пациенти след алотрансплантиране, приемате Програф^® 2 пъти / ден, трябва да бъдат преведени на лекарството Advagraf^® 1 време / ден, съотношението на дневните дози в период на преход трябва да бъде 1:1 (мг:мг). Advagraf^® се препоръчва да се вземе сутрин. След прехода към Advagraf^® минимума, необходим за контрол (ОТ₀) концентрацията на такролимус в кръвта и да се извърши корекция на дозата за поддържане на системната експозиция на такролимус при същото ниво.

Коригиращи дози при определени категории пациенти

Аз Н Пациенти с тежка чернодробна дисфункция да поддържа минимално (° С₀) концентрация на такролимус в кръвта в рамките на терапевтичния диапазон препоръчва може да изисква намаляване на дозата Advagraf^®.

Тъй като бъбречна функция То не засяга фармакокинетиката на такролимус, необходимостта от коригиране на дозата изчезналите. Въпреки това, поради нефротоксичния потенциал на такролимус се препоръчва внимателно да следи бъбречната функция (включително определяне на серумния креатинин, Изчисляване и контролира количеството на урината QC).

В чернокожи пациенти, за да се постигне подобно минимално (° С₀) концентрациите на такролимус в кръвта може да се нуждаят от по-високи дози, от пациенти от европеидната раса.

За информация относно, че мъжете и жените са необходими различни дози за постигане на равно минимум (° С₀) концентрациите на такролимус в кръвта не са.

За информация относно, какво пациенти в напреднала възраст изисква специална доза Advagraf^®, не.

Препоръки за мониторинг на терапевтични концентрации на такролимус в кръвта

Изборът на дозата трябва да се базира на клиничната оценка на индивидуалния риск на отхвърлянето и поносимостта, и в резултат на наблюдение на терапевтично ниво на такролимус в кръвта.

За избор на оптималната доза използва няколко метода за определяне на концентрацията на такролимус в цяла кръв. Сравнение на резултатите от мониторинга, публикуван в литературата, на резултатите от мониторинга в отделна клиника следва да се прилага, като се отчита, използван за определяне на концентрацията на такролимус в кръвта метода. В съвременната клинична практика, концентрацията на такролимус в кръвта контролира предимно от имунологични изследвания.

Съотношението между минималния (ОТ₀, ОТ₂₄) концентрация и системната експозиция (AUC_0-24) такролимус в кръвта, когато се използват и двете лекарства, Advagraf^® и Prograf^®, същото.

В периода след трансплантацията, внимателно наблюдение на минималния (ОТ₀, ОТ₂₄) концентрациите на такролимус в кръвта. Минималната концентрация на лекарството Advagraf^® нива следва да се определят приблизително 24 часа след дозиране, преди да вземете следващата доза. През първите две седмици след трансплантацията се препоръчва по-често проследяване на минималната концентрация, След това по време на поддържащата терапия се извършва периодично наблюдение. Терапевтични концентрации на такролимус в кръвта трябва да бъдат внимателно наблюдавани след преминаване от наркотици Prograf^® на Адваграф^®, коригиране на дозите на лекарствата, в изменение на режима на имуносупресивна терапия или едновременна употреба на наркотици, което може да причини промяна в концентрацията на такролимус в кръвта. Честотата на кръвните нива мониторинг определя от клинична необходимост. Както Advagraf^® - А на наркотици с нисък клирънс, за да се постигне равновесие концентрацията на такролимус в кръвта след коригиране на дозата Advagraf^® Това може да отнеме няколко дни.

Според клинични проучвания, в повечето случаи, лекувани успешно в терапевтична концентрация на такролимус в кръвта не по-голям от 20 нг / мл. При тълкуването на данните за терапевтична концентрация на такролимус в кръвта трябва да се вземе предвид клиничното състояние на пациента.

Според наличните данни, в началните пациенти след трансплантация след чернодробна трансплантация концентрация терапевтично лекарство в кръвта е в диапазона 5-20 нг / мл, и след трансплантация на бъбрек или сърце - 10-20 нг / мл. По време на поддържащата имуносупресивна терапия при пациенти след трансплантация на черен дроб, лекарствена концентрация на бъбреците или сърцето в кръвта е обикновено в диапазона 5-15 нг / мл.

Advagraf: странични ефекти

Във връзка с характеристиките на основното заболяване и повече лекарства, прилага в същото време след трансплантация, профилът на нежелани реакции на имуносупресивни лекарства е трудно да се установи.

Много от нежеланите реакции,, представена по-долу, обратими и / или намалява при по-ниски дози. В рамките на всяка честотна лента нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тежестта. Нежеланите реакции, класифицирани по органи и системи, долу са изброени в низходящ ред по отношение на откриване на честота: много чести (≥ 1/10), чест (от ≥ 1/100 към < 1/10), рядък (от ≥ 1/1000 към 1/100), малцина (от ≥ 1/10 000 към < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), неизвестно (за да се установи честотата на които има недостатъчно данни).

Сърдечно-съдова система: чест – исхемични коронарни заболявания, тахикардия, артериална хипертония; чест – кървене, тромбоемболични и исхемични усложнения, периферното кръвообращение, хипотония; рядък – камерни аритмии и сърдечен арест, сърдечна недостатъчност, kardiomiopatii, камерна хипертрофия, суправентрикуларна аритмия, cardiopalmus, абнормна ЕКГ, нарушения на сърдечния ритъм, Сърдечният ритъм и пулса, инфаркт, дълбока венозна тромбоза на крайник, шок; малцина – перикарден излив; много редки – анормални показатели Echocardiograms.

От хематопоетичната система: чест – анемия, левкопения, тромбоцитопения, левкоцитоза; рядък – панцитопения, неутропения; малцина – тромботична тромбоцитопенична пурпура.

От системата на кръвосъсирването: рядък – коагулопатия, отклонения по отношение на кръвосъсирването, малцина – gipoprotrombinemii.

CNS: много чести – треперене, главоболие, безсъние; чест – епилептични припадъци, смущения на съзнанието, парестезии и дизестезии, периферические невропатия, виене на свят, нарушение на буквата, безпокойство, обърканост и дезориентация, депресия, униние, емоционални разстройства, кошмари, халюцинации, психични разстройства; рядък – кома, кървене в централната нервна система и цереброваскуларна злополука, парализа и пареза, енцефалопатия, артикулационни и говорни нарушения, амнезия, психотични разстройства; малцина – повишен мускулен тонус; много редки – миастения.

От страна на органа на зрението: чест – замъглено зрение, фотофобия, очни заболявания; рядък – катаракта; малцина – слепота.

От страна на органа на слуха: чест – шум (звънене) в ушите; рядък – загуба на слуха; малцина – сензорна глухота; много редки – загуба на слуха .

Дихателната система: чест – задух, Нарушения на паренхимни белодробни, плеврален излив, фарингит, кашлица, запушване на носа, ринит; рядък – дихателна недостатъчност, заболявания на дихателните пътища, астма; малцина – остър респираторен дистрес синдром.

От храносмилателната система: много чести – диария, гадене; чест – възпалителни заболявания на стомашно-чревния тракт, стомашно-чревна язва и перфорация, стомашно-чревно кървене, стоматит и язви на лигавицата на устната кухина, асцит, повръщане, стомашно-чревни и коремна болка, диспепсия, запек, метеоризъм, чувство за подуване на корема и пълнота в областта на корема, диарични изпражнения, симптоми на разстройства на стомашно-чревния тракт; рядък – паралитичен илеус (паралитичен илеус), перитонит, Остри и хронични панкреатити, повишаване на нивото на амилаза в кръвта, гастроезофагеална рефлуксна болест, нарушение на функцията евакуация на стомаха; малцина – субилеус, панкреаса pseudocyst.

Черен дроб: чест – повишени чернодробни ензими, нарушена чернодробна функция, холестаза и жълтеница, чернодробно увреждане на клетките и хепатит, kholangit; малцина – чернодробната артерия тромбоза, венооклузивна болест на черния дроб; много редки – чернодробна недостатъчност, стеноза на жлъчния канал.

От отделителната система: много чести – увреждане на бъбречната функция; чест – бъбречна недостатъчност, остра бъбречна недостатъчност, oligurija, по-ниска синдром нефрон, токсическая нефропатия, пикочния синдром, заболявания на пикочния мехур и уретрата,; рядък – anurija, хемолитичен уремичен синдром; много редки – нефропатия, хеморагичен цистит.

Дерматологични реакции: чест – сърбеж, обрив, алопеция, акне, хиперхидроза; рядък – дерматит, фоточувствителност; малцина – токсична епидермална некролиза (Синдром на Lyell); много редки – Синдром на Стивънс-Джонсън.

От страна на опорно-двигателния апарат: чест – артралгия, мускулни крампи, болки в крайниците, болки в кръста; рядък – ставни заболявания.

От страна на ендокринната система: много чести – giperglikemiâ, диабет; малцина – girsutizm.

Метаболизъм: много чести – хиперкалиемия; чест – гипомагниемия, гипофосфатемия, kaliopenia, хипокалцемия, гипонатриемия, gipervolemia, хиперурикемия, понижен апетит, анорексия, метаболитна ацидоза, хиперлипидемия, хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия, електролитните нарушения; рядък – дехидрация, хипопротеинемия, гиперфосфатемия, gipoglikemiâ.

Инфекции и инфестации: по време на лечение с такролимус, както и други имуносупресанти, повишен риск от местни и общи инфекции (Вирусен, бактериална, гъбична, протозойни). Тя може да се влоши по време на по-ранни диагнози на инфекциозни заболявания. Случаи нефропатии, свързана с ВК вирус, както и прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия, свързана с JC вирус, разглежда на фона на имуносупресивна терапия, включително лечение с Advagraf^®.

Контузии, отравяне, усложнения на процедури: чест – Основно дисфункция на присадката.

Доброкачествен, злокачествени новообразувания и неидентифициран: Пациентите, получаващи имуносупресивна терапия, имат по-висок риск от злокачествени тумори. При използване на такролимус отбележи външен вид като доброкачествена, и злокачествени тумори, вкл. Epstein-Barr вирус – свързани лимфопролиферативни заболявания и рак на кожата.

Общи нарушения: чест – астения, трески, подуване, болка и дискомфорт, повишаване на нивото на алкалната фосфатаза в кръвта, качване на тегло, Нарушения на възприемане на телесната температура; рядък – полиорганна недостатъчност, грипоподобни симптоми, възприятие смущения температура на околната среда, изстискване усещане в гърдите, безпокойство, влошаване на здравето, увеличаване на кръвното лактат, отслабване; малцина – жажда, неравновесие (изпускайте), усещане за стягане в гърдите, затруднено движение; много редки – увеличаване на мастната тъкан маса

От страна на репродуктивната система: рядък – дисменорея и маточно кръвотечение. Отрицателният ефект на такролимус върху мъжкия фертилитет, отразява в намаляване на броя и подвижността, определя при плъхове.

Алергични реакции: пациенти, като такролимус, алергични и анафилактични реакции.

Advagraf: Противопоказания

- Свръхчувствителност към такролимус, други макролиди или някое от помощните вещества.

Бременност и кърмене

Резултатите от предклиничните проучвания и изследвания, проведено при хора, шоу, лекарство, което може да премине през плацентата. Има съобщения за преждевременно раждане (< 37 седмици), както и случаите на хиперкалиемия са решени спонтанно при новородени (8 от 111 /7.2%/ Новородено). Ненужно. безопасността на такролимус при бременни жени не е установена в достатъчна степен, Лекарството се приема по време на бременност, само когато няма по-безопасна алтернатива и само в тези случаи, Когато получените ползи от лечението оправдава потенциалния риск за плода. За да се открият потенциални неблагоприятни събития на такролимус се препоръчва да се следи състоянието на новороденото, чиито майки са получили такролимус по време на бременност (по-специално, обърнете внимание на бъбречната функция).

Според клиничен опит, Такролимус преминава в кърмата. Е, как да се премахнат неблагоприятните ефекти на такролимус върху новороденото не е възможно, жени, получаване на Advagraf^®, следва да се въздържат от кърменето.

Advagraf: Специални инструкции

Като пациенти, не-бялата раса, както и пациенти с висок имунологичен риск (т.е. когато отново трансплантация, висок титър панел-реактивни антитела [PRA]) ограничен. Клиничните данни за лекарството Advagraf^® в остро отхвърляне, рефрактерни на друга имуносупресивна терапия при възрастни пациенти, не.

Там в момента няма клинични данни за лекарството Advagraf^® за да се предотврати отхвърлянето на присадения орган в сърдечна трансплантация и детството.

В началния период след трансплантацията трябва да бъде редовно наблюдение от следните опции:: ОТ, ЕКГ, неврологичен статус и състоянието на, кръвната глюкоза на гладно, концентрацията на електролити (особено калий), Индикатори за чернодробна и бъбречна функция, хематология, coagulogram, ниво proteinemii. Ако няма клинично значими промени, корекция на имуносупресивна терапия.

При прилагането на лекарството Advagraf^® Трябва да се избягва растителни препарати, съдържащи жълт кантарион (Жълт кантарион), и други билкови лекарства, което може да доведе до намаляване (промяна) концентрацията на такролимус в кръвта и оказва неблагоприятно въздействие върху клиничния ефект на лекарството Advagraf^®.

Когато диария концентрацията на такролимус в кръвта може да варира значително; появата на диария трябва да бъдат внимателно наблюдавани концентрации на такролимус в кръвта.

Избягвайте едновременната употреба на циклоспорин и такролимус, и внимавайте при лечение на пациенти с такролимус, които преди това са получавали циклоспорин.

Случаи на вентрикуларна хипертрофия или хипертрофия на стените на сърцето, Тя съобщавани като кардиомиопатии, рядко, но са наблюдавани при пациенти, приемате Програф^®, и така може да има при лечението на наркотици Advagraf^®. В повечето случаи, хипертрофия на миокарда е обратима и се наблюдава при концентрации (ОТ₀) такролимус в кръвта, от препоръчителната. Други фактори, повишаване на риска от нежелано събитие, отнасят: присъствието на предходната сърдечно заболяване, кортикостероиди, артериална хипертония, бъбречна и чернодробна дисфункция, инфекция, gipervolemia, подуване. Пациентите, имат висок риск и е получил интензивно имуносупресивна терапия, преди и след трансплантацията (през 3 и 9-12 месеца) необходимо да се проведат ехокардиографски и мониториране на ЕКГ. Ако се открият аномалии, трябва да обмисли намаляване на дозата на лекарството Advagraf^® или замяна на наркотици в друга имуносупресивна.

Такролимус може да предизвика удължаване на QT, в този вид нарушения на сърдечния ритъм “пирует” (Torsades камерна тахикардия) не са наблюдавани. При лечение на пациенти с диагноза на вродено удължен QT синдром или съмнение за такава държава трябва да бъдат особено внимателни.

Пациентите, лекувани с такролимус, може да се развие след трансплантацията лимфопролиферативно заболяване (PTLZ), свързани с Epstein-Barr вирус. В заявление на лекарството да антилимфоцитни антитела увеличава PTLZ на риска. Също така, има данни за повишен риск при пациенти с PTLZ идентифицирани капсид антиген на Епщайн-Бар вирус. Ето защо, преди да се предписва лекарството Advagraf^® в тази група пациенти трябва да се извършва серологично изследване за наличие на капсид антиген на Епщайн-Бар вирус. По време на лечението, се препоръчва внимателно проследяване на вируса на Епщайн-Бар чрез полимеразна верижна реакция (PCR). Положителна PCR за Epstein-Barr вирус може да продължи с месеци и само по себе си не е доказателство за лимфом или PTLZ.

Пациентите, получаващи имуносупресивна терапия, включително Advagraf^®, повишен риск от опортюнистични инфекции (причинени от бактерии, Гъби, вируси, протозоа). Сред тези инфекции са настъпили нефропатия, свързана с ВК вирус, както и свързана с JC вирус PML- (PML). Тези инфекции често са свързани с дълбоко потискане на имунната система и може да доведе до тежки или фатални, които трябва да бъдат взети предвид при диференциалната диагноза при пациенти, с признаци на нарушена бъбречна функция или неврологични симптоми на фона на имуносупресивна терапия.

Имуносупресивна терапия увеличава риска от злокачествени новообразувания. Препоръчително е да се ограничи излагането на слънце и излагане на ултравиолетови лъчи, носят подходящо облекло, използвате слънцезащитен крем с висок защитен фактор.

Рискът от вторичен рак е неизвестен.

Има съобщения за появата на обратими синдром на задна енцефалопатия по време на терапията с такролимус. Ако пациентът, получаващи такролимус, симптоми, характеристика на синдрома, обратима задна енцефалопатия (главоболие, психични разстройства, припадъци и зрителни нарушения), необходимо да се извърши изследване с магнитен резонанс. При потвърждаване на диагнозата е необходимо да се упражнява адекватен контрол на кръвното налягане и конвулсии, и незабавно спиране на системно приложение на такролимус. В случай на приемане на тези мерки, това състояние е напълно обратим при повечето пациенти.

Ненужно. капсули със забавено освобождаване съдържат лактоза, Бъдете особено внимателни, когато прилагате лекарството при пациенти с редки наследствени заболявания, свързана с непоносимост към галактоза, Lapp лактазна недостатъчност (лактазна недостатъчност при някои хора от Севера) или синдром на малабсорбция на глюкоза / галактоза.

Ефекти върху способността за шофиране и механизми за управление на

Такролимус може да предизвика зрителни и неврологични заболявания, особено когато комбиниран препарат Advagraf^® с алкохол.

Advagraf: предозиране

Данните за предозиране са ограничени. Докладваните няколко епизода на случайно предозиране пациентите, като такролимус. Симптоми включени тремор, Главоболие, гадене, повръщане, инфекция, krapivnicu, letargičeskoe състояние, повишено съдържание на уреята в кръвта, серумния креатинин и ALT.

Лечение: антидоти момента съществува към такролимус. В случай на предозиране трябва да се вземат стандартните мерки и симптоматично лечение.

Предвид високо молекулно тегло на такролимус, слаба разтворимост във вода и се произнася свързване с еритроцити и плазмени протеини, диализа nyeeffyektivyen. За някои пациенти с много високи концентрации на такролимус в кръвта, за да бъдат ефективни хемофилтрация или диафилтрация. В случай на перорално предозиране може да бъде ефективно стомашна промивка и / или употреба на адсорбенти (напр, Активен въглен), ако тези мерки се предприемат скоро след поглъщането.

Лекарствени взаимодействия

След перорално такролимус се метаболизира в чревния цитохром CYP3A4. Едновременното прилагане на лекарства или билки с установена или инхибиторен ефект върху CYP3A4 индуктор може съответно до увеличаване или намаляване на концентрацията на такролимус в кръвта. Ето защо, за да се поддържа адекватна и постоянна експозиция на такролимус се препоръчва мониториране на концентрацията на такролимус в кръвта и, ако е необходимо, коригира дозата на лекарството Advagraf^®.

Въз основа на клиничен опит е установено,, че концентрацията на такролимус в кръвта може да се увеличи значително следните препарати: антигъбични агенти (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидни антибиотици (Еритромицин), HIV протеазни инхибитори (ритонавир). При назначаването на тези лекарства с такролимус може да се наложи да се намали дози Advagraf^®. Фармакокинетични проучвания са показали,, които увеличават концентрацията на такролимус в кръвта е, главно, вследствие на увеличаване на бионаличността на лекарството, индуцирано инхибиране на чревния метаболизъм на такролимус. Инхибирането на чернодробния метаболизъм на такролимус играе второстепенна роля.

По-малко тежки лекарствени взаимодействия, наблюдавани при едновременната му употреба с клотримазол, кларитромицин, džozamicinom, нифедипин, никардипин, diltiazemom, верапамил, даназол, етинилестрадиол, омепразол и нефазодон.

В ин витро изследвания са показали,, че потенциалните инхибитори на метаболизма на такролимус са следните вещества: бромокриптин, kortizon, дапсон, ergotamin, гестоден, Лидокаин, мефенитоин, mikonazol, мидазолам, nilvadipin, noretinodron, хинидин, тамоксифен, (триацетил)oleandomiцin.

Също така се препоръчва да се избягва сок от грейпфрут се дължи на възможността за увеличаване на нивото на такролимус в кръвта. Lansoprazole и циклоспорин може потенциално да инхибират CYP3A4-медиирания метаболизъм на такролимус и да увеличи неговата концентрация в кръвта.

Въз основа на клиничен опит е установено,, че концентрацията на такролимус в кръвта може значително да намали тези препарати: рифампицин, фенитоин, жълт кантарион (Жълт кантарион). При назначаването на тези лекарства с такролимус може да наложи увеличение на дозите Advagraf^®.

Клинично значими взаимодействия се наблюдават с фенобарбитал.

Кортикостероиди поддържащи дози обикновено намаляват концентрацията на такролимус в кръвта. Високи дози преднизолон или метилпреднизолон, се използва за лечение на остро отхвърляне, може да увеличите или намалите нивото на такролимус в кръвта.

Карбамазепин, метамизол и изониазид може да намали концентрацията на такролимус в кръвта.

Такролимус потиска изоензим CYP3A4 и по време на приема може да се отрази на лекарствата, метаболизира се от изоензима CYP3A4. т_1/2 Циклоспорин докато използването на такролимус увеличава. Също така, може да има синергични / адитивни нефротоксични ефекти. Поради тези причини, едновременно приемане на циклоспорин и такролимус не се препоръчва, и назначаването на такролимус при пациенти, които са взели циклоспорин, Трябва да се внимава.

Такролимус увеличава концентрацията на фенитоин в кръвта.

Ненужно. такролимус може да понижи клирънса на хормонални контрацептиви, важно е да бъдете внимателни при избора на контрацептив.

Данните за взаимодействието на такролимус със статини е ограничен. Клинични наблюдения предполагат, че, че когато се приемат едновременно с такролимус, фармакокинетиката на статините не се променя.

Експерименталните проучвания при животни са показали, такролимус, че има потенциал да намали клирънса и да увеличи T_1/2 фенобарбитала и антипирина.

Системната експозиция на такролимус може да повиши прокинетични средства (метоклопрамид, цизаприд), cimetidine, Магнезиев хидроксид и алуминиев.

Едновременната употреба на такролимус с лекарства, притежаващ нефротоксичност- или невротоксичност (напр, aminoglikozidy, инхибитори на гираза, ванкомицин, Ко-тримоксазол, НСПВС, ганцикловир, ацикловир), може да допринесе за тези ефекти.

В резултат на съвместното използване на такролимус с амфотерицин В и ибупрофен са увеличени нефротоксичност.

Тъй като такролимус може да допринесе за или обострят хиперкалиемия, Избягвайте употребата на високи дози калий или калий-съхраняващи диуретици (amilorid, триамтерен, спиронолактон).

Имуносупресивни лекарства могат да променят отговора на организма към ваксините. Ваксинирането време на лечение с такролимус може да бъде по-малко ефективен. Избягвайте употребата на живи атенюирани ваксини.

Такролимус е активно свързан с плазмени протеини. Трябва да се има предвид възможното конкурентно взаимодействие на такролимус с лекарства, с висок афинитет към плазмените протеини (НСПВС, перорални антикоагуланти, орални хипогликемични).

Такролимус е несъвместим с PVC (PVC). Tubes, спринцовки и друго оборудване, използван в получаването на суспензия на лекарството капсули Advagraf^®, не трябва да съдържа PVC.

Advagraf: условия за отпускане от аптеките

Лекарството се разпространява под рецептата.

Advagraf: срокове и условия на съхранение

Лекарството трябва да се съхранява на място, недостъпно за деца, в неговата оригинална опаковка при температура не повече от 25 ° C. Срок на годност – 3 година, След отваряне на опаковката алуминий – 1 година.