羅格列酮

當ATH:
A10BG02

特點.

Пероральное гипогликемическое средство класса тиазолидиндионов.

Росиглитазона малеат — белое или практически белое твердое вещество, легко растворимое в этиловом спирте и в буферных водных растворах с pH 2,3; растворимость снижается с повышением pH в физиологическом диапазоне.

藥理作用.
降糖.

應用.

Поданным醫生案頭參考 (2005), росиглитазона малеат показан для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом типа 2 作為輔助飲食和運動. Применяется как в качестве монотерапии, так и в комбинации с сульфонамидом, метформином или инсулином, если диеты, физических упражнений и монотерапии недостаточно для адекватного контроля гликемии. У пациентов с недостаточным контролем уровня гликемии при использовании максимальных доз сульфонамида или метформина, росиглитазона малеат может быть добавлен к лечению, при этом не следует полностью заменять сульфонамид или метформин на росиглитазона малеат.

禁忌.

過敏症.

限制.

型糖尿病 1 или кетоацидоз (в отсутствие инсулина неэффективен), 充血性心臟衰竭, 腫脹, 肝功能異常 (厘米. 注意事項), 年齡 18 歲月 (безопасность и эффективность применения росиглитазона малеата у пациентов моложе 18 年來確定).

妊娠和哺乳.

Не следует применять во время беременности, 除, когда ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводили). На основании имеющихся данных считается, что изменение уровня глюкозы крови во время беременности ассоциируется с увеличением частоты врожденной патологии и повышением неонатальной заболеваемости и смертности. Для поддержания уровня глюкозы максимально близким к норме большинство экспертов рекомендует использовать во время беременности монотерапию инсулином.

Эффект росиглитазона на родовую деятельность и роды не установлен.

分類行動導致美國FDA - C. (在動物繁殖的研究顯示對胎兒的不利影響, 在孕婦適當和良好控制研究沒有舉行, 然而，潛在的好處, 與藥物有關的懷孕, 可以證明其使用, 儘管可能出現的風險。)

哺乳期. 物質, родственные росиглитазону, определялись в молоке крыс. Нет данных об экскреции росиглитазона малеата с грудным молоком у женщин. Поскольку многие ЛС проникают в грудное молоко, росиглитазона малеат не следует назначать кормящим женщинам.

副作用.

在臨床研究中，約 4600 糖尿病患者的類型 2 лечились росиглитазона малеатом; 3300 пациентов лечились 6 個月以上, 2000 患者 - 12 個月以上.

По данным двойного слепого клинического испытания у пациентов, находившихся на монотерапии росиглитазона малеатом (n=2526) 與安慰劑 (n=601), наиболее часто отмечались следующие побочные эффекты (在括號 % 安慰劑組發生): 上呼吸道感染 9,9% (8,7), 創傷 7,6% (4,3), 頭痛 5,9% (5,0), 腰痛 4,0% (3,8), giperglikemiâ 3,9% (5,7), 疲憊狀況 3,6% (5,0), 鼻竇炎 3,2% (4,5); 腹瀉 2,3% (3,3), gipoglikemiâ 0,6% (0,2).

У небольшого числа пациентов, получавших росиглитазона малеат, развились анемия и отек. 通常, побочные эффекты были легкими или средней тяжести и обычно не приводили к отмене терапии. По данным двойных слепых исследований, анемия развилась у 1,9% 病人, получавших росиглитазона малеат, 和....相比 0,7% 安慰劑, 0,6% получавших сульфонамид и 2,2% получавших метформин. Отеки развились у 4,8% 病人, получавших росиглитазона малеат, 相比 1,3% 安慰劑, 1,0% получавших сульфонамид и 2,2% — метформин. Все побочные эффекты, о которых сообщалось при назначении комбинации росиглитазона малеата с сульфонамидом или метформином, были аналогичны наблюдаемым при монотерапии. Наибольший процент (7,1%) сообщений об анемии приходится на комбинацию росиглитазона малеата и метформина по сравнению с монотерапией росиглитазоном или комбинацией его с сульфонамидом. 大概, высокой частоте сообщений об анемии в исследованиях комбинации с метформином способствовал низкий исходный уровень гемоглобина/гематокрита у пациентов, включенных в эту группу (厘米. Лабораторные отклонения от нормы. Gematologiya).

В 26-недельных двойных слепых исследованиях с фиксированной дозой при комбинации инсулина и росиглитазона малеата с большой частотой сообщалось об отеках (у получавших инсулин — 5,4%, у получавших росиглитазона малеат в комбинации с инсулином — 14,7%). Возникновение или усугубление застойной сердечной недостаточности встречалось у 1% получавших только инсулин, 在 2% (при дозе росиглитазона малеата 4 毫克/天) 和 3% (при дозе росиглитазона малеата 8 毫克/天) получавших комбинацию инсулина с росиглитазона малеатом (厘米. 注意事項. Сердечная недостаточность и другие кардиальные эффекты). В постмаркетинговом опыте использования росиглитазона малеата сообщалось о побочных эффектах, потенциально связанных с увеличением объема жидкости (充血性心臟衰竭, 肺水腫, 胸腔積液).

В исследованиях комбинации фиксированной дозы инсулина с росиглитазона малеатом самым частым побочным эффектом была гипогликемия. Некоторые пациенты из-за гипогликемии были выведены из испытаний (4 從 408, получавших росиглитазона малеат с инсулином и 1 從 203, получавших только инсулин). Частота гипогликемии, подтвержденной анализом уровня глюкозы в капиллярной крови ≤2,78 ммоль/л, была 6% для получавших только инсулин, 12 和 14% для получавших комбинацию росиглитазона малеата (4 和 8 分別毫克) 胰島素.

Лабораторные отклонения от нормы

Gematologiya. 病人, получавших росиглитазона малеат, наблюдалось дозозависимое снижение среднего уровня гемоглобина и гематокрита (среднее снижение в каждом случае было 10,0 г/л для гемоглобина и 3,3% для гематокрита). Продолжительность курса и величина снижения этих показателей у пациентов, получавших росиглитазона малеат в комбинации с другими гипогликемическими средствами и росиглитазона малеат в качестве монотерапии, были идентичны. Уровень гемоглобина и гематокрита до начала лечения был снижен у пациентов в исследовании комбинации с метформином, что могло способствовать высокой частоте сообщений об анемии в этой группе. Число клеток белой крови также незначительно снижалось у пациентов, получавших росиглитазона малеат. Снижение гематологических параметров может быть связано с наблюдаемым увеличением объема плазмы.

Липиды. Во время лечения росиглитазона малеатом наблюдались изменения липидов плазмы (厘米. «Фармакология» и «Меры предосторожности»).

Уровень трансаминаз плазмы. В клинических исследованиях у 4598 病人, получавших росиглитазона малеат, включая примерно 3600 пациентов с годичной экспозицией, не отмечалось явной лекарственной гепатотоксичности или подъема уровня АЛТ.

В контролируемых испытаниях у 0,2% 病人, получавших росиглитазона малеат, наблюдалось увеличение уровня АЛТ более чем в 3 倍的正常值上限, 和....相比 0,2% для плацебо и 0,5% для препарата сравнения. Гипербилирубинемия выявлена у 0,3% 病人, получавших росиглитазона малеат, 和....相比 0,9% для плацебо и 1% для препарата сравнения. В клинической программе, включавшей длительное открытое категоризирующее исследование, увеличение уровня трансаминаз более чем в 3 раза выше верхней границы нормы составило 0,35% 為病人, получавших росиглитазона малеат, 0,59% для получавших плацебо и 0,78% для получавших активную комбинацию.

合作.

中藥, метаболизирующиеся с участием цитохрома Р450. 研究 體外 演出, что росиглитазон в клинически значимых концентрациях не ингибирует ни один из основных изоферментов цитохрома Р450. Согласно исследованиям 體外, росиглитазон метаболизируется, 主要, с участием CYP2C8 и, в меньшей мере, CYP2С9. Ингибитор CYP2C8 (gemfiʙrozil) может снижать метаболизм росиглитазона, индуктор (利福平) — повышать. 有關, если ингибиторы или индукторы CYP2C8 назначают или отменяют в период терапии росиглитазона малеатом, может потребоваться корректировка дозы росиглитазона малеата в соответствии с клиническим ответом.

Росиглитазона малеат (4 毫克 2 一天一次) не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику нифедипина и пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и норэтиндрон), которые метаболизируются преимущественно посредством CYP3A4.

Gliʙurid. При приеме росиглитазона малеата (2 毫克 2 一天一次) совместно с глибуридом (3,75-10 毫克/天) 中 7 дней среднее значение равновесной суточной плазменной концентрации глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, стабилизированных на терапии глибуридом, 它並沒有改變.

二甲雙胍. Одновременное назначение росиглитазона малеата (2 毫克 2 一天一次) и метформина (500 毫克 2 一天一次) здоровым добровольцам в течение 4 дней не оказывало влияния на равновесную фармакокинетику ни росиглитазона малеата, ни метформина.

Akarʙoza. Совместное применение акарбозы (100 毫克 3 一天一次) 中 7 дней у здоровых добровольцев не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы росиглитазона малеата.

地高辛. Прием росиглитазона малеата (8 毫克 1 一天一次) 中 14 дней не изменял равновесную фармакокинетику дигоксина (0,375 毫克 1 一天一次) у здоровых добровольцев.

華法林. Повторяющийся прием росиглитазона малеата не оказывал клинически значимых эффектов на равновесную фармакокинетику энантиомеров варфарина.

乙醇. Однократный прием умеренного количества алкоголя не повышал риск внезапного развития гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2, получающих росиглитазона малеат.

雷尼替丁. Предварительный прием ранитидина (150 毫克 2 每天兩次 4 天) не изменял фармакокинетику ни однократной пероральной дозы, ни однократного в/в введения росиглитазона малеата у здоровых добровольцев. Эти результаты свидетельствуют, что абсорбция росиглитазона при приеме внутрь не изменяется в условиях, сопровождающихся повышением pH в ЖКТ.

Gemfiʙrozil. Одновременное применение гемфиброзила (600 毫克 2 一天一次) и росиглитазона малеата (4 毫克 1 一天一次) 中 7 дней приводило к повышению AUC росиглитазона малеата в 2 раза по сравнению с монотерапией росиглитазона малеатом (4 毫克 1 一天一次); учитывая потенциальные дозозависимые эффекты росиглитазона малеата, при дополнении терапии гемфиброзилом может понадобиться снижение дозы росиглитазона.

過量.

Имеющихся данных по передозировке росиглитазона малеата у человека недостаточно. Росиглитазона малеат хорошо переносился при однократном приеме добровольцами в дозе до 20 毫克. В случаях передозировки должна быть назначена соответствующая поддерживающая терапии с учетом состояния пациента.

計量和管理.

裡面, 不管飯. Тактика гипогликемической терапии строго индивидуальна.

單藥治療: 通常的起始劑量是 4 毫克/天 1 或 2 入場. 根據臨床研究, максимальное снижение уровня глюкозы в плазме натощак и HbA1c наблюдается при дозе 4 毫克，一天兩次.

В комбинации с сульфонамидом, метформином или инсулином, доза последних не изменяется в начале лечения росиглитазона малеатом.

В комбинации с сульфонамидом рекомендуемая доза росиглитазона малеата составляет 4 毫克/天 1 要么 2 入場. При развитии гипогликемии доза сульфонамида снижается.

В комбинации с метформином начальная доза росиглитазона малеата составляет 4 毫克/天 1 要么 2 入場. При этом вероятность необходимости коррекции дозы метформина из-за гипогликемии низка.

胰島素: 病人, стабилизированных на инсулине, доза инсулина сохраняется в начале лечения росиглитазона малеатом. Доза росиглитазона малеата — 4 毫克/天. Превышение этой дозы в комбинации с инсулином не показано. Рекомендуется снизить дозу росиглитазона малеата на 10–25%, если пациент ответил гипогликемией или снижением концентрации глюкозы крови натощак менее 5,55 毫摩爾/升. Последующие коррекции дозы должны быть индивидуальны и основаны на ответном снижении уровня глюкозы крови.

Максимально рекомендованная доза росиглитазона малеата, которую не следует превышать, 是 8 мг/сут в один прием или разделенная на два приема. Эта доза показала себя безопасной и эффективной в масштабных исследованиях в качестве монотерапии и в комбинации с метформином. Доза росиглитазона малеата, 超額 4 毫克/天, в комбинации с сульфонамидом недостаточно исследована в контролируемых клинических испытаниях. Доза росиглитазона малеата свыше 4 мг/сут в сочетании с инсулином не показана.

注意事項.

一般. В соответствии с механизмом действия, росиглитазона малеат активен только в присутствии эндогенного инсулина, поэтому его не следует использовать у больных сахарным диабетом типа 1 или для лечения кетоацидоза.

Сердечная недостаточность и другие кардиальные эффекты. Применение росиглитазона малеата, как и других тиазолидиндионов отдельно или в комбинации с различными гипогликемическими средствами, может быть причиной задержки жидкости, что в свою очередь может вызвать или усугубить сердечную недостаточность. Необходимо обследовать пациентов для выявления признаков и симптомов сердечной недостаточности. В комбинации с инсулином тиазолидиндионы могут также увеличивать риск других побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Росиглитазона малеат должен быть отменен во всех случаях ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью III и IV класса (по функциональной классификации NYHA) не принимали участия в клинических испытаниях. Таким пациентам росиглитазона малеат не рекомендован.

В США, в трех 26-недельных исследованиях пациентов с сахарным диабетом типа 2, 216 человек получали 4 мг росиглитазона малеата в сутки в комбинации с инсулином, 322 пациента получали 8 мг росиглитазона малеата в сутки плюс инсулин и 338 получали только инсулин. В эти исследования были включены пациенты с длительным течением сахарного диабета и с высокой частотой сопутствующей патологии, включая периферическую нейропатию, ретинопатию, CHD, сосудистые заболевания и застойную сердечную недостаточность. В этих клинических исследованиях увеличение частоты отеков, сердечной недостаточности и других нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы встречалось чаще у пациентов, получавших комбинацию росиглитазона малеата с инсулином по сравнению с инсулином и плацебо. 病人, у которых развились сердечно-сосудистые нарушения, были в среднем старше и имели более длительное течение диабета. Сердечно-сосудистые нарушения наблюдались как в группе пациентов, дополнительно получавших росиглитазона малеат в дозе 4 毫克/天, так и в группе, получавшей 8 毫克/天. Однако в этой популяции не представлялось возможным выделить специфические факторы риска, которые могли бы быть использованы для выявления всех пациентов с угрозой развития сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых осложнений при комбинированной терапии. Трое из 10 病人, у которых развилась сердечная недостаточность во время двойной слепой части исследований, ранее не знали о существовании признаков застойной сердечной недостаточности или предрасполагающих к сердечной патологии факторах.

В двойном слепом исследовании у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и хронической почечной недостаточностью (112 человек получали 4 要么 8 мг росиглитазона малеата плюс инсулин и 108 получали инсулин как контроль) разницы в частоте побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы между группой, получавшей комбинацию росиглитазона малеата с инсулином, и группой, получавшей только инсулин, 沒有觀察.

病人, получающие комбинацию росиглитазона малеата и инсулина, должны наблюдаться для выявления возможного побочного влияния на сердечно-сосудистую систему. Эта комбинированная терапия противопоказана пациентам, не ответившим явным снижением HbA1c или дозы инсулина через 4–5 мес лечения, и пациентам с любыми развившимися значительными побочными реакциями (厘米. 副作用).

Gipoglikemiâ. Существует риск развития гипогликемии у пациентов, получающих росиглитазона малеат в комбинации с другими гипогликемическими средствами. Может быть необходимым уменьшение доз используемых препаратов.

腫脹. Росиглитазона малеат должен быть использован с осторожностью у пациентов с отеками. В клиническом исследовании у здоровых добровольцев, которые получали 8 мг росиглитазона малеата 1 раз в сутки ежедневно в течение 8 太陽, отмечался статистически значимый рост среднего объема плазмы по сравнению с плацебо.

По данным контролируемых клинических испытаний, у пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших росиглитазона малеат, сообщалось о развитии незначительных или умеренных отеков, 大概, дозозависимых. У пациентов с уже имеющимися отеками велика вероятность развития побочных эффектов при использовании комбинированной терапии росиглитазоном малеатом и инсулином (厘米. 副作用).

體重增加. При использовании росиглитазона малеата в качестве монотерапии и в комбинации с другими гипогликемическими средствами наблюдается дозозависимое увеличение массы тела. По данным 26-недельных испытаний при использовании росиглитазона малеата в дозах 4 和 8 мг/сут в качестве монотерапии среднее увеличение массы тела составило 1,0 和 3,1 кг соответственно. В комбинации с сульфонамидом, метформином или инсулином среднее увеличение массы тела при дозе росиглитазона малеата 4 мг/сут составляло 1,8; 0,8 和 4,1 кг соответственно. Механизм увеличения массы тела неясен, 但, 也許, обусловлен задержкой жидкости и накоплением жира.

В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о редких случаях необычно быстрого увеличения массы тела, превышающего наблюдавшееся при проведении клинических испытаний. У таких пациентов следует оценивать накопление жидкости и связанные с этим побочные эффекты (выраженные отеки, 充血性心臟衰竭).

Липиды. Рекомендуется определять уровень ЛПВП и триглицеридов до начала лечения и мониторировать их уровень в дальнейшем.

Gematologiya. При назначении росиглитазона малеата в качестве монотерапии или в комбинации с другими гипогликемическими средствами во всех контролируемых клинических исследованиях наблюдалось снижение гемоглобина и гематокрита (среднее снижение в отдельных исследованиях ≤10,0 г/л и ≤3,3% соответственно). Изменения этих показателей происходили, 主要, 在第一 3 個月, следующих за началом терапии росиглитазоном малеатом или после увеличения его дозы. Число лейкоцитов также незначительно снижалось. Эти изменения могут быть связаны с увеличением объема плазмы, наблюдаемым при лечении росиглитазоном малеатом и, 也許, 它們是劑量依賴性 (厘米. 副作用. Лабораторные отклонения от нормы).

Овуляция. Применение росиглитазона малеата, как и других тиазолидиндионов, может привести к овуляции у некоторых женщин с ановуляторным циклом в пременопаузе. Эти женщины подвержены риску возникновения беременности на фоне лечения росиглитазоном малеатом, поэтому женщинам в пременопаузе рекомендуется адекватная контрацепция. Этот возможный эффект специально не изучался в клинических исследованиях и частота его появления неизвестна.

Хотя изменения гормонального баланса отмечались в доклинических исследованиях (厘米. “藥理學”. 致癌性, 致突變性, 生育影響), клиническая значимость их неизвестна. В случае нарушения менструального цикла, следует оценить возможный риск и ожидаемую пользу от продолжения терапии росиглитазона малеатом.

對肝. В предварительных клинических исследованиях 4598 病人, получавших росиглитазона малеат, включавших примерно 3600 пациентов с годичной экспозицией, не было сообщений о лекарственной гепатотоксичности или подъеме уровня АЛТ. В предварительных контролируемых испытаниях у 0,2% 病人, получавших росиглитазона малеат, отмечался подъем АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы по сравнению с 0,2% для плацебо и 0,5% для препарата сравнения. Повышение АЛТ у пациентов, получавших росиглитазона малеат, было обратимым и не имело четкой причинной связи с использованием этого ЛС.

В постмаркетинговом опыте назначения росиглитазона малеата были получены сообщения о развитии гепатита и повышении уровня печеночных ферментов в 3 и более раз выше верхней границы нормы. Не установлено четкой причинной связи между редкими случаями печеночной недостаточности с благоприятными или летальными исходами и использованием росиглитазона малеата. До получения результатов дополнительных крупномасштабных длительных контролируемых клинических исследований и дополнительных данных по постмаркетинговой безопасности, у всех пациентов рекомендовано контролировать уровень печеночных ферментов до начала терапии росиглитазоном малеатом. В случае выявления исходного повышения уровня ферментов более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы росиглитазона малеат не назначают. У пациентов с нормальным исходным уровнем ферментов после начала лечения рекомендуется контролировать уровень трансаминаз каждые 2 мес на протяжении первых 12 個月, а затем периодически. Пациенты с незначительным повышением уровня печеночных ферментов (превышение нормальных значений ≤2,5) в начале или на протяжении лечения росиглитазоном малеатом должны быть обследованы для выявления причин. Необходимо с осторожностью начинать или продолжать терапию росиглитазоном малеатом при незначительном повышении уровня печеночных ферментов; таким пациентам необходим более частый контроль их уровня для оценки динамики показателей. Во всех случаях подъема АЛТ более чем в 3 раза превышающего верхнюю границу нормы у пациентов, получающих росиглитазона малеат, необходимо срочно повторить этот анализ. Если уровень АЛТ действительно превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 時, то росиглитазона малеат должен быть отменен.

Если у пациента развиваются симптомы, позволяющие заподозрить нарушение функции печени (необъяснимая тошнота, 嘔吐, 腹痛, 疲憊狀況, анорексия и/или появление темной мочи), то необходимо взять анализ на печеночные ферменты. Решение о продолжении терапии росиглитазона малеатом у этих пациентов должно основываться на клинических данных и оценке лабораторных изменений. Если наблюдалась желтуха, то росиглитазона малеат должен быть отменен.

化驗結果. Необходимо периодически измерять уровень глюкозы крови натощак и HbA1c для оценки терапевтического эффекта от лечения. У всех пациентов до начала терапии росиглитазоном малеатом и периодически в ходе лечения необходимо проверять уровень печеночных ферментов (厘米. 副作用. Уровень трансаминаз плазмы).

患者信息

Пациенты должны быть проинформированы о следующем. Терапия сахарного диабета типа 2 включает соблюдение диеты. Ограничение калорийности пищи, снижение массы тела и физические упражнения необходимы для правильного лечения, поскольку это помогает повысить чувствительность тканей к инсулину. Это важно не только в начале лечения сахарного диабета, но и в последующем для поддержания эффективности лекарственной терапии. Важно придерживаться рекомендованной диеты и регулярно контролировать уровень глюкозы крови и гликозилированного гемоглобина. Пациенты должны быть уведомлены, что для заметного снижения уровня глюкозы крови необходимо около 2 太陽, а для полного эффекта от 2 至 8 個月. Пациенты должны быть информированы, что необходимо выполнять анализ крови для оценки функции печени до начала лечения и каждые 2 мес на протяжении первых 12 мес терапии и затем периодически. 病人, у которых возникли необъяснимые тошнота, 嘔吐, 腹痛, 疲憊狀況, 厭食, 尿黃, должны немедленно сообщить об этих симптомах лечащему врачу. 病人, у которых наблюдаются ненормально быстрое увеличение веса, 腫脹, затруднение вдоха или другие симптомы сердечной недостаточности на фоне приема росиглитазона малеата, также должны незамедлительно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Росиглитазона малеат можно принимать вне зависимости от приема пищи. При его использовании в комбинации с другими гипогликемическими средствами, пациента и членов его семьи необходимо информировать о риске развития гипогликемии, ее симптомах и лечении, а также условиях, предрасполагающих к ее развитию.

Несмотря на то что гормональный дисбаланс был выявлен в доклинических исследованиях (厘米. “藥理學”. 致癌性, 致突變性, 生育影響), клиническая значимость этого явления неизвестна. Если возникают внезапные нарушения менструальной функции, то необходимо пересмотреть ожидаемый положительный эффект от продолжения лечения росиглитазона малеатом.

У пациентов с риском развития сердечной недостаточности росиглитазона малеат должен использоваться с осторожностью, так как тиазолидиндионы, включая росиглитазона малеат, могут быть причиной задержки жидкости и вызвать или усилить проявления застойной сердечной недостаточности. Такие пациенты должны быть обследованы до начала терапии.

合作