Zoledronic axit

Khi ATH:
M05BA08

Đặc tính.

Bột tinh thể màu trắng. Rất tốt hòa tan trong dung dịch NaOH 1N 0,, kém tan trong nước (pH 0,7% giải pháp của axit zoledronovoj trong nước cho về 2,0) và 0, 1N HCl, Thực tế không tan trong các dung môi hữu cơ.

Tác dụng dược lý.
Ức chế tái hấp thu xương.

Ứng dụng.

По данным sĩ bàn tham khảo (2003), Axit zoledronic được sử dụng cho các chỉ định sau: tăng calci máu ác tính; mnozhestvennaya myeloma; xác nhận di căn xương của một khối u rắn (ngoài liệu pháp chống ung thư tiêu chuẩn).

Chống chỉ định.

Quá mẫn (có ý nghĩa lâm sàng), incl. với các bisphosphonate khác.

Hạn chế áp dụng.

Suy thận

Những bệnh nhân có nồng độ creatinine huyết thanh bị loại khỏi các nghiên cứu lâm sàng ở GKZ. >4,5 mg / dL (>400 mmol / l). Những bệnh nhân có giá trị creatinine huyết thanh đã bị loại khỏi các thử nghiệm lâm sàng về di căn xương. >3,0 mg / dL (>265 mmol / l). Bệnh nhân có di căn xương không khuyến cáo sử dụng ở bệnh nhân suy thận nặng.

Không có dữ liệu lâm sàng và dược động học để chứng minh chế độ dùng thuốc hoặc lựa chọn chiến thuật để sử dụng axit zoledronic an toàn trong bệnh suy thận nặng.. Tại GKZ ở bệnh nhân suy thận nặng, chỉ có thể sử dụng nếu lợi ích điều trị mong đợi lớn hơn nguy cơ phát triển suy thận, sau khi xem xét các phương pháp điều trị sẵn có khác. Ở những bệnh nhân tăng canxi máu có suy thận nhẹ hoặc trung bình (creatinine huyết thanh <400 mmol / l hoặc <4,5 mg / dL) điều chỉnh liều lượng là không cần thiết. Nếu xuất hiện dấu hiệu suy giảm chức năng thận ở bệnh nhân mắc GKZ, cần tiến hành kiểm tra thích hợp để quyết định xem lợi ích tiềm tàng của việc điều trị tiếp theo có cao hơn nguy cơ có thể xảy ra hay không.. Bệnh nhân, được điều trị di căn xương, nếu xuất hiện dấu hiệu suy giảm chức năng thận, nên tạm dừng điều trị cho đến khi chức năng thận được phục hồi về mức cơ bản..

Suy gan

Kinh nghiệm sử dụng axit zoledronic trong điều trị GKZ ở bệnh nhân suy gan còn hạn chế., và dữ liệu thu được không cho phép chúng tôi đề xuất chế độ liều lượng cụ thể hoặc chiến thuật sử dụng an toàn ở những bệnh nhân đó.

Sử dụng cho bệnh hen suyễn

Ở những bệnh nhân bị hen suyễn nhạy cảm với aspirin, các trường hợp tắc nghẽn phế quản đã được quan sát thấy khi sử dụng các bisphosphonate khác.. Mặc dù thiếu dữ liệu về những biểu hiện như vậy trong quá trình điều trị bằng axit zoledronic, Phải thận trọng khi kê đơn cho bệnh nhân hen suyễn nhạy cảm với aspirin..

Mang thai và cho con bú.

Chống chỉ định trong thai kỳ. Khi sử dụng cho phụ nữ mang thai có thể gây ảnh hưởng xấu đến thai nhi. Trong các nghiên cứu trên động vật, việc sử dụng sc. liều lượng cho chuột mang thai, Cao hơn 2,4–4,8 lần so với mức phơi nhiễm toàn thân ở người khi dùng liều tiêm tĩnh mạch 4 mg (so sánh bằng AUC) dẫn đến- và mất mát sau cấy ghép, giảm khả năng sống sót của thai nhi, dị tật xương, các cơ quan nội tạng và dị tật bên ngoài. Các nghiên cứu ở phụ nữ mang thai chưa được thực hiện. Nếu mang thai xảy ra trong quá trình điều trị, bệnh nhân cần được thông báo về tác động tiêu cực có thể xảy ra đối với thai nhi; Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ được khuyên nên tự bảo vệ mình khỏi mang thai.

Không biết, Axit zoledronic có truyền vào sữa mẹ ở người không?. Vì nhiều thuốc qua được sữa mẹ, và axit zoledronic lắng đọng lâu ngày trong mô xương, không nên dùng cho phụ nữ cho con bú. Tại thời điểm điều trị phải ngừng cho con bú.

Tác dụng phụ.

Tăng canxi máu trong khối u ác tính

Tác dụng phụ của axit zoledronic thường nhẹ, thoáng qua và tương tự như tác dụng phụ, lưu ý khi sử dụng các bisphosphonates khác. Tiêm tĩnh mạch thường kèm theo sốt. Đôi khi bệnh nhân phát triển hội chứng giống cúm, liên quan đến sốt, ớn lạnh, đau xương và/hoặc đau khớp, mialgiyu. Phản ứng từ đường tiêu hóa, chẳng hạn như buồn nôn và ói mửa, được ghi chú sau i.v. sự quản lý. Phản ứng cục bộ tại chỗ tiêm, chẳng hạn như mẩn đỏ và sưng tấy, quan sát không thường xuyên. Trong hầu hết các trường hợp, cần phải điều trị không đặc hiệu, và các triệu chứng giảm dần trong vòng 24–48 giờ. Các trường hợp phát ban hiếm gặp đã được báo cáo, ngứa hoặc đau ngực sau khi dùng axit zoledronic. Tương tự như các bisphosphonates khác, Các trường hợp viêm kết mạc và hạ magie máu đã được báo cáo.

Trong hai nghiên cứu lâm sàng với GKZ, những sai lệch sau đây về các thông số xét nghiệm ở bệnh nhân đã được ghi nhận:, người đã nhận được axit zoledronic với liều lượng 4 mg: tăng nồng độ creatinine huyết thanh nhiều hơn 3 lần 2,3% bệnh nhân; hypocalcemia (<7 mg / dL) trong 1,2%; gipofosfatemiя <2 mg/dl trong 51,4% và <1 mg/dl - tính bằng 1,4%.

Dưới đây là những tác dụng phụ, được đăng ký với tần suất ≥10% trong số 86 bệnh nhân trong hai nghiên cứu đa trung tâm có đối chứng ở GKZ, người đã nhận được axit zoledronic với liều lượng 4 mg. Tỷ lệ chung của các tác dụng phụ ở những bệnh nhân này là 94,2%.

Từ hệ thống thần kinh và cơ quan cảm giác: mất ngủ (15,1%), báo động (14,0%), kích thích (12,8%), nhầm lẫn (12,8%).

Hệ thống tim mạch và huyết: thiếu máu (22,1%), gipotenziya (10,5%).

Từ hệ thống hô hấp: khó thở (22,1%), ho (11,6%).

Từ đường tiêu hóa: buồn nôn (29,1%), táo bón (26,7%), bệnh tiêu chảy (17,4%), đau bụng (16,3%), nôn (14,0%), biếng ăn (9,3%).

Chuyển hóa: gipofosfatemiя (12,8%), kaliopenia (11,6%), gipomagniemiya (10,5%).

Với hệ thống sinh dục: nhiễm trùng đường tiết niệu (14,0%).

Trên một phần của hệ thống cơ xương: đau xương (11,6%).

Khác: cơn sốt (44,2%), sự tiến triển của khối u (16,3%), kandidomikoz (11,6%).

Đa u tủy và di căn xương từ khối u rắn

Trong bốn nghiên cứu đa trung tâm có kiểm soát, 1099 bệnh nhân di căn xương, tỷ lệ chung của các tác dụng phụ là 98%, các tác dụng phụ sau đây đã được báo cáo với tỷ lệ ≥10% (Tỷ lệ phần trăm trong nhóm giả dược được ghi trong ngoặc đơn - 445 bệnh nhân):

Từ hệ thống thần kinh và cơ quan cảm giác: nhức đầu - 18% (10%), chóng mặt (ngoại trừ chóng mặt) - 14% (11%), mất ngủ - 14% (15%), dị cảm – 12% (6%), Trầm cảm - 12% (9%), giảm cảm giác – 10% (8%), báo thức - 9% (8%).

Hệ thống tim mạch và huyết (tạo máu, cầm máu): thiếu máu - 29% (26%), giảm bạch cầu trung tính – 11% (8%).

Từ hệ thống hô hấp: hụt hơi - 24% (20%), ho - 19% (13%), nhiễm trùng đường hô hấp trên - 8% (6%).

Từ đường tiêu hóa: buồn nôn - 43% (35%), nôn - 30% (25%), táo bón - 28% (35%), tiêu chảy - 22% (17%), đau bụng - 12% (10%), mất cảm giác ngon miệng - 11% (9%), chán ăn – 20% (22%).

Trên một phần của hệ thống cơ xương: đau xương - 53% (60%), đau cơ – 21% (15%), artralgia- 18% (13%), đau lưng - 10% (6%).

Đối với da: rụng tóc — 11% (7%), Viêm da- 10% (8%).

Khác: mệt mỏi - 36% (28%), vợ chồng 30% (18%), điểm yếu - 21% (23%), sưng chi dưới - 19% (17%), ớn lạnh - 10% (5%), sự tiến triển của khối u ác tính15% (16%), giảm cân - 13% (13%), mất nước - 12% (12%), nhiễm trùng đường tiết niệu - 11% (9%).

Trong bốn nghiên cứu đa trung tâm có đối chứng ở những bệnh nhân di căn xương, người đã nhận được axit zoledronic với liều lượng 4 mg, những điều sau đây được ghi nhận sai lệch trong các thông số phòng thí nghiệm (trong ngoặc giả dược tỷ lệ phần trăm):

tăng nồng độ creatinine huyết thanh nhiều hơn 3 lần 1,3% (0,8%) và hơn thế nữa ở 4 lần 0,4% (0%) bệnh nhân; hypocalcemia <7 mg/dl trong 0,7% (0%) và <6 mg/dl trong 0,6% (0,2%); gipofosfatemiя <2 mg/dl trong 9,2% (3,1%) và <1 mg/dl - tính bằng 0,6% (0,2%); gipermagniemiya >3 meq/l - y 1,8% (1,9%); gipomagniemiya <0,7 meq/l - y 0,2% (0%) bệnh nhân.

Độc tính trên thận

Trong nghiên cứu về di căn xương, chức năng thận xấu đi được định nghĩa là sự gia tăng creatinine huyết thanh do 0,5 mg/dL ở những bệnh nhân có nồng độ creatinine ban đầu bình thường (<1,4 mg / dL) và trên và 1,0 mg/dL ở những bệnh nhân có giá trị ban đầu tăng cao (≥1,4 mg/dL).

Trong những nghiên cứu này, tỷ lệ suy giảm chức năng thận ở bệnh nhân, điều trị bằng axit zoledronic 4 mg truyền trong 15 phút dùng cho bệnh đa u tủy và ung thư vú 8,8% (ở những bệnh nhân có nồng độ creatinine ban đầu bình thường và tăng cao - tương ứng 9,3% và 3,8%); cho các khối u rắn - 10,9% (11% và 9,1% tương ứng); cho bệnh ung thư tuyến tiền liệt - 15,2% (12,2% và 40% tương ứng).

Sự hợp tác.

Nghiên cứu trong ống nghiệm tìm thấy, liên kết với protein huyết tương là 56% và không có tác dụng ức chế enzyme CYP450 của microsome. Nghiên cứu sống show, Axit zoledronic không được chuyển hóa và được bài tiết dưới dạng không đổi ra khỏi cơ thể qua nước tiểu. Nghiên cứu tương tác thuốc sống không được thực hiện.

Aminoglycoside có thể tăng cường thêm tác dụng hạ canxi máu của bisphosphonates trong một thời gian dài., do đó, nên thận trọng khi sử dụng đồng thời (Trong các nghiên cứu lâm sàng với axit zoledronic, không quan sát thấy hiện tượng nào như vậy.).

Thận trọng khi kết hợp với thuốc lợi tiểu quai (tăng nguy cơ hạ canxi máu), các loại thuốc có khả năng gây độc thận khác.

Ở những bệnh nhân đa u tủy, có thể tăng nguy cơ suy thận khi sử dụng đồng thời thalidomide..

Có bằng chứng về sự không tương thích dược phẩm với các dung dịch chứa canxi (Người kéo chuông).

Quá liều.

Không có trường hợp quá liều cấp tính nào của axit zoledronic được báo cáo.. Hai bệnh nhân được tiêm một liều 32 mg truyền trong 5 phút; không có biểu hiện lâm sàng hoặc xét nghiệm nào về tác dụng độc hại được ghi nhận.

Các triệu chứng: hạ canxi máu có ý nghĩa lâm sàng, gipofosfatemiя, gipomagniemiya.

Điều trị: có triệu chứng - tiêm tĩnh mạch canxi gluconate, natri/kali photphat, Magnesium sulfate.

Liều lượng và Quản trị.

Tăng canxi máu trong khối u ác tính: nên xác định khả năng sử dụng axit zoledronic có tính đến cả mức độ nghiêm trọng của, và những biểu hiện của GKZ. Để điều trị mềm, ở các dạng tăng canxi máu không có triệu chứng, chỉ cần tăng cường bù nước bằng cách dùng dung dịch muối là đủ (có hoặc không có thuốc lợi tiểu quai). Liều khuyến cáo tối đa cho GKZ (KSK ≥12,0 mg/dl hoặc 3,0 mmol / l) là 4 mg, truyền tĩnh mạch một lần trong ít nhất, hơn 15 m. Có thể dùng liều lặp lại, nếu nồng độ canxi không trở lại bình thường hoặc tình trạng xấu đi xảy ra sau khi có hiệu quả lâm sàng rõ ràng. Khoảng thời gian trước khi dùng lại ít nhất là 7 d, cần thiết để nhận ra tác dụng lâm sàng đầy đủ của liều ban đầu.

Việc cung cấp đủ nước phải được đảm bảo trong suốt quá trình điều trị. (dung dịch muối), tuy nhiên, nên tránh uống quá nhiều nước, đặc biệt ở bệnh nhân suy tim. Nên duy trì lượng nước tiểu khoảng 2 l/ngày trong suốt thời gian điều trị. Thuốc lợi tiểu chỉ có thể được sử dụng sau khi điều chỉnh tình trạng giảm thể tích máu.

Đa u tủy và di căn xương từ khối u rắn: liều được đề nghị là 4 mg dưới dạng truyền tĩnh mạch 15 phút mỗi 3–4 tuần, Thời gian điều trị trong các nghiên cứu lâm sàng là 12 tháng đối với bệnh đa u tủy và ung thư vú, 15 tháng đối với bệnh ung thư tuyến tiền liệt và 9 tháng đối với các khối u rắn khác. Bệnh nhân cũng nên được bổ sung canxi bằng đường uống với liều lượng 500 mg/ngày và vitamin tổng hợp, chứa vitamin D dựa trên 400 IU / ngày.

Biện pháp phòng ngừa.

Do khả năng suy giảm chức năng thận đáng kể về mặt lâm sàng dẫn đến suy thận, liều duy nhất không vượt quá 4 mg và thời gian truyền ít nhất là 15 m.

Bifosfonatы, incl. axit zoledronic, có thể có tác dụng độc thận, biểu hiện bằng sự suy giảm chức năng thận và, có lẽ, suy thận. Trong các nghiên cứu lâm sàng, nguy cơ rối loạn chức năng thận (được định nghĩa là sự gia tăng nồng độ creatinine huyết thanh) cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân, đã được truyền dịch cho 5 phút so với bệnh nhân, người được dùng liều tương tự cho ai 15 m. Vả lại, nguy cơ suy giảm chức năng thận và suy thận cao hơn đáng kể ở nhóm bệnh nhân, định lượng 8 mg, ngay cả khi thời gian truyền dịch là 15 m. Mặc dù mức độ rủi ro giảm khi dùng liều 4 mg cho 15 m, Suy giảm chức năng thận vẫn có thể xảy ra. Các yếu tố nguy cơ của các rối loạn như vậy bao gồm nồng độ creatinine huyết thanh ban đầu tăng cao và các chu kỳ điều trị bisphosphonate lặp đi lặp lại..

Bệnh nhân, tiếp nhận axit zoledronic, cần xác định nồng độ creatinine huyết thanh trước mỗi lần tiêm. Nếu chức năng thận suy giảm ở bệnh nhân di căn xương, nên ngừng dùng liều tiếp theo.. Khi xác định được dấu hiệu suy giảm chức năng thận ở bệnh nhân mắc GKZ, cần đánh giá cẩn thận để xác định xem lợi ích tiềm tàng của axit zoledronic có cao hơn nguy cơ có thể xảy ra hay không..

Cần theo dõi cẩn thận nồng độ canxi sau khi bắt đầu điều trị., Phosphorus, magiê và creatinine trong huyết thanh, hematocrit và huyết sắc tố. Sự phát triển của hạ canxi máu, hạ phosphat máu hoặc hạ magie máu cần điều trị điều trị ngắn hạn. Nồng độ creatinine huyết thanh phải được xác định trước mỗi liều..

Bệnh nhân mắc GKZ nên được bù nước đầy đủ trước khi bắt đầu điều trị.. Thuốc lợi tiểu quai nên được sử dụng thận trọng khi kết hợp với axit zoledronic. (hạ canxi máu có thể phát triển) và chỉ sau khi đạt được đủ lượng nước cần thiết.

Sự hợp tác