Voriconazole

Khi ATH:
J02AC03

Đặc tính.

Antimycotic nghĩa là thường xuyên sử dụng từ các nhóm triazoles.

Màu trắng hoặc màu bột a. shirasawanum. Trọng lượng phân tử 349,31.

Tác dụng dược lý.
Thuốc chống nấm.

Ứng dụng.

Xâm hại aspergillosis; тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (kể ra Сandida krusei), устойчивые к флуконазолу; candida thực quản, gây ra Сandida albicans, у больных с иммунодефицитом; тяжелые грибковые инфекции, gây ra Scedosporium spp. và Fusarium spp.; тяжелые микозы при непереносимости или рефрактерности к другим ЛС; профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих больных группы высокого риска (incl. после пересадки костного мозга, на фоне рецидива лейкоза).

Chống chỉ định.

Quá mẫn, одновременное применение с субстратами CYP3A4 — терфенадином, astemizolom, cizapridom, pimozidom, xinidinom, sirolimusom, ergot alkaloids (ergotamin, digidroergotamin), одновременное применение с индукторами CYP450 — рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (như phenobarbital), ritonavirom (400 mg mỗi 12 không), èfavirenzom (cm. «Tương tác»).

Hạn chế áp dụng.

Гиперчувствительность к другим азолам, suy gan nặng, suy thận nặng (khi dùng parenterally), Tuổi để 2 năm (An toàn và hiệu quả chưa được thành lập).

Mang thai và cho con bú.

Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy, что вориконазол в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Вориконазол проявлял тератогенное действие у крыс (sứt môi, гидронефроз/гидроуретер), bắt đầu với liều lượng 10 mg / kg (0,3 рекомендованной поддерживающей дозы в пересчете на мг/м²), и эмбриотоксическое действие у кроликов при дозе 100 mg / kg (trong 6 раз выше РПД в пересчете на мг/м²). Другие эффекты у крыс включали: уменьшение оссификации крестцового и хвостового позвонков, Sọ, лобковой и подъязычной костей, добавочные ребра, аномалии сегментов грудины, дилатация мочеточника/почечной лоханки. При всех уровнях доз эстрадиол плазмы у беременных крыс был снижен. Применение вориконазола у крыс приводило к увеличению продолжительности беременности и затрудненным родам, было ассоциировано с повышением перинатальной смертности детенышей при дозе 10 mg / kg. У кроликов отмечалось повышение эмбриолетальности, снижение веса плодов и повышение частоты возникновения изменений скелета, шейных ребер и внегрудинных мест оссификации.

В случае применения вориконазола в период беременности или при наступлении беременности в период лечения вориконазолом пациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске для плода.

Thể loại hành động dẫn đến FDA - Đ.. (Có bằng chứng về nguy cơ tác dụng phụ của thuốc trên bào thai của con người, thu được trong nghiên cứu hoặc thực hành, Tuy nhiên, những lợi ích tiềm năng, kết hợp với các thuốc trong thai, có thể biện minh cho việc sử dụng nó, bất chấp các nguy cơ có thể, nếu thuốc là cần thiết trong các tình huống đe dọa tính mạng hoặc bệnh nặng, khi các nhân viên an toàn hơn không nên được sử dụng hoặc không hiệu quả.)

Вориконазол не следует применять у женщин, кормящих грудью, ngoại trừ, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск (выведение с грудным молоком не изучалось).

Tác dụng phụ.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями, quan sát thấy khi tiến hành các thử nghiệm lâm sàng, были зрительные нарушения, cơn sốt, phát ban, nôn, buồn nôn, bệnh tiêu chảy, đau đầu, nhiễm trùng huyết, phù ngoại biên, đau bụng, rối loạn hô hấp. Повышение показателей печеночных тестов, сыпь и зрительные нарушения — побочные эффекты, связанные с лечением, которые наиболее часто приводили к прекращению терапии вориконазолом.

Tác dụng phụ, которые наблюдались при применении вориконазола и, có lẽ, были связаны с лечением (n=1493):

Từ hệ thống thần kinh và cơ quan cảm giác: đau đầu (3,2%), ảo giác (2,5%), chóng mặt (1,3%), mờ mắt (20,6%), chứng sợ ánh sáng (2,4%), thay đổi màu sắc (1,3%), chảy máu trong võng mạc (0,2%).

Hệ thống tim mạch và huyết (tạo máu, cầm máu): nhịp tim nhanh (2,5%), tăng huyết áp (1,9%), giảm huyết áp (1,7%, giãn mạch (1,5%), giảm tiểu cầu (0,5%), thiếu máu (0,1%), giảm bạch cầu (0,3%), pancytopenia (0,1%).

Từ đường tiêu hóa: buồn nôn (5,9%), nôn (4,8%), отклонения функциональных тестов печени (2,7%), повышение показателей функции печени (1,9%), incl. tăng AP (3,6%), IS (1,9%), GOLD (1,8%), bilirubin (0,8%); đau bụng (1,7%), bệnh tiêu chảy (1,1%), vàng da ứ mật (1,1%), khô miệng (1,0%), bệnh vàng da (0,2%).

Với hệ thống sinh dục: phù ngoại biên (1,1%), suy giảm chức năng thận (0,5%), suy thận cấp (0,5%), tăng creatinine (0,3%).

Phản ứng dị ứng: phát ban (5,8%), phát ban maculo-có mụn nhỏ ở da (1,1%), ngứa (1,1%).

Khác: cơn sốt (6,2%), ớn lạnh (4,1%), kaliopenia (1,6%), gipomagniemiya (1,1%), đau ngực (0,9%).

Rối loạn thị giác. При лечении вориконазолом часто встречаются зрительные нарушения. Khoảng 30% больных наблюдается нарушение зрительного восприятия: mờ mắt, изменение цветного зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми, в большинстве случаев они исчезают спонтанно в течение 60 m. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо последствиям в отдаленном периоде. Нарушения зрения могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата.

Механизм их развития не известен, tuy nhiên, rất có thể, ЛС действует на сетчатку. При изучении влияния вориконазола на функцию сетчатки у здоровых добровольцев выявлено снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). Изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола. Эффект более длительной терапии вориконазолом (hơn 29 ngày) на зрительную функцию не известен.

Phản ứng da. Часто при применении вориконазола отмечали кожные реакции, но необходимо отметить, что эти пациенты имели серьезные основные заболевания и одновременно принимали другие ЛС. В большинстве случаев высыпания были легко или умеренно выражены. В редких случаях при лечении вориконазолом развивались тяжелые кожные реакции, bao gồm hội chứng Stevens-Johnson, токсический эпидермальный некролиз и многоформную эритему.

При появлении сыпи больного следует тщательно наблюдать, а при прогрессировании кожных изменений вориконазол целесообразно отменить. Bệnh nhân, получающих длительную терапию вориконазолом, могут развиться кожные реакции фоточувствительности (cm. Biện pháp phòng ngừa).

Менее распространенные побочные эффекты, встречавшиеся у <1% Tất cả bệnh nhân, получавших вориконазол, включая здоровых добровольцев (всего n=2090):

Từ hệ thống thần kinh và cơ quan cảm giác: chứng suy nhược, nhầm lẫn, phiền muộn, báo động, sự run rẩy, ažitaciâ, dị cảm, mất điều hòa, cephaledema, giperesteziya, Hội chứng Guillain Barre, hội chứng ngoại tháp, nistagmo, снижение или усиление зрительного восприятия, sương mù trước mắt của tôi, .Aloe, viêm dây thần kinh thị giác, sưng của các dây thần kinh quang nhú, scleritis, nhìn đôi, rối loạn vận nhãn, aglia, quang teo, нарушение вкусового восприятия.

Hệ thống tim mạch và huyết (tạo máu, cầm máu): предсердная или желудочковая аритмия, nhịp tim chậm, nhịp tim nhanh trên thất, HÀNH блокада, ʙigeminija, QT kéo dài, rung thất, kardiomegalija, Bệnh cơ tim, геморрагический/ишемический инсульт, suy tim, endokardit, arrythmia, ngừng tim, nhồi máu cơ tim, tromboflebit, tỉnh mạch viêm, thiếu máu (incl. макро-, normo- или микроцитарная, megaloblastnaya, bất sản), hạch, mất bạch cầu hạt, DIC, limfangit.

Từ hệ thống hô hấp: hội chứng suy hô hấp, phù nề phổi, viêm xoang.

Từ đường tiêu hóa: bịnh sưng màng bụng, повышение уровней гамма-глутамилтрансферазы (GGT), LDH, bilirubin, Cheilitis, sỏi mật, viêm túi mật, táo bón, viêm tá tràng, phì đại gan, sưng nướu răng, bịnh sưng lưỡi, viêm gan, suy gan, viêm tụy, sưng lưỡi, Viêm đại tràng psevdomembranoznыy, pechenochnaya hôn mê.

Với hệ thống sinh dục: tiểu máu, повышение остаточного азота мочевины, albumin niệu, ngọc bích, hoại tử ống thận.

Đối với da: nhạy cảm ánh sáng, rụng tóc, viêm da tróc vảy, ban xuất huyết, độc hoại tử biểu bì (Hội chứng Lyell), eczema, bệnh vẩy nến, ác tính ban đỏ exudative (Hội chứng Stevens-Johnson), nổi mề đay, phù mạch, dạng đĩa lupus ban đỏ, ban đỏ đa dạng.

Phản ứng dị ứng: phù nề, sưng mặt, phản ứng phản vệ (incl. xả, Đổ mồ hôi, nhịp tim nhanh, khó thở, bất tỉnh nhân sự, buồn nôn, зуд и кожная сыпь).

Khác: cổ trướng, viêm mô tế bào, các triệu chứng giống cúm, tăng thân nhiệt, Hội chứng đau (incl. đau lưng, đau ở một bên, боль в тазовой области, đau ngực), viêm khớp, реакция «трансплантат против хозяина», гранулема, nhiễm trùng, incl. бактериальная и грибковая инфекция, заболевания слизистых оболочек, nhiễm trùng huyết, недостаточность функции коры надпочечников, Hyper- hoặc nhược giáp, gipoglikemiâ, tăng cholesterol máu, eozinofilija. Местные реакции — боль, инфекция/воспаление в месте введения.

Показатели функции печени. Общая частота клинически значимого повышения активности трансаминаз у больных, получавших вориконазол, - 13,4%. Нарушения функции печени могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата. В большинстве случаев отклонения показателей функции печени исчезают при продолжении лечения (без изменения дозы или после ее коррекции) или его прекращении. При применении вориконазола редко наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности у больных с серьезными основными заболеваниями. Эти случаи могут включать в себя случаи желтухи, гепатита и печеночно-клеточной недостаточности, приводящей к смерти.

Sự phản ứng, liên kết với truyền. При в/в инфузии вориконазола могут наблюдаться анафилактоидные реакции, включая приливы крови к лицу, cơn sốt, Đổ mồ hôi, taxikardiju, đau thắt ngực, khó thở, bất tỉnh nhân sự, buồn nôn, зуд и сыпь. Эти симптомы появляются сразу после начала инфузии (cm. Biện pháp phòng ngừa).

Sự hợp tác.

Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 CYP2C19, CYP2C9 và CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать соответственно повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме.

Уровни вориконазола в плазме значительно снижаются при одновременном применении со следующими ЛС:

Rifampicin (индуктор CYP450) — рифампицин (600 mg 1 một lần một ngày) снижает С_{tối đa} в плазме и AUC_τ вориконазола на 93 và 96% tương ứng. Одновременное применение вориконазола и рифампицина противопоказано (cm. "Chống chỉ định").

Ritonavir (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4) — ритонавир (400 mg mỗi 12 không) снижает С_{tối đa} в равновесном состоянии и AUC_τ voriconazole, nhận được bên trong, Trung bình 66 và 82% tương ứng. Эффект более низких доз ритонавира на концентрации вориконазола пока не известен. Được thành lập, что повторный прием вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на С_{tối đa} в равновесном состоянии и AUC_τ Ritonavir, также принимаемого повторно. Одновременное применение вориконазола и ритонавира (400 mg mỗi 12 không) chống chỉ định (cm. "Chống chỉ định").

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты, incl. phenobarbital (мощные индукторы CYP450) — вероятно, значительно снижают концентрации вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось. Одновременное применение вориконазола с карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано (cm. "Chống chỉ định").

Efavirenz (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4) — в равновесном состоянии эфавиренз (400 mg 1 раз в сутки внутрь) снижает равновесную С_{tối đa} và AUC_τ вориконазола в среднем на 61 và 77% tương ứng. Вориконазол в равновесном состоянии (400 mg bên trong mỗi 12 ч в первый день, sau đó 200 mg bên trong mỗi 12 h cho 8 ngày) повышает равновесную С_{tối đa} và AUC_τ эфавиренза в среднем на 38 và 44% tương ứng. Одновременное применение вориконазола и эфавиренза противопоказано (cm. "Chống chỉ định").

Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 CYP2C19, CYP2C9 và CYP3A4. В связи с этим вориконазол может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами CYP450.

Противопоказано одновременное применение вориконазола со следующими ЛС:

Terfenadine, astemizol, cisapride, пимозид и хинидин (субстраты CYP3A4) — хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее одновременное применение вориконазола с терфенадином, astemizolom, cizapridom, пимозидом или хинидином противопоказано, tk. повышение их концентраций в плазме может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков (cm. "Chống chỉ định").

Sirolimus (субстрат CYP3A4) — вориконазол повышает С_{tối đa} và AUC_τ sirolimus (2 liều mg) trên 556 và 1014% tương ứng. Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано (cm. "Chống chỉ định").

Ergot alkaloids (субстраты CYP3A4) — хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее вориконазол может вызвать повышение концентраций алкалоидов спорыньи (ergotamine và dihydroergotamine) в плазме и развитие эрготизма. Одновременное применение алкалоидов спорыньи с вориконазолом противопоказано (cm. "Chống chỉ định").

Взаимодействие с вориконазолом может привести к повышению концентрации в крови препаратов, được liệt kê dưới đây. В связи с этим при их одновременном применении необходимо постоянное наблюдение и/или коррекция доз.

Cyclosporine (субстрат CYP3A4) -ở bệnh nhân, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает С_{tối đa} và AUC_τ циклоспорина по крайней мере на 13 và 70% tương ứng. При назначении вориконазола больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

Tacrolimus (субстрат CYP3A4) — вориконазол повышает С_{tối đa} và AUC_τ takrolymusa (0,1 mg / kg một lần) trên 117 và 221% tương ứng. При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до 1/3 и контролировать его уровни в плазме. Повышение уровней такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Warfarin (CYP2C9 bề mặt) — одновременное применение вориконазола (300 mg 2 một lần một ngày) với warfarin (30 liều mg) сопровождалось увеличением максимального ПВ до 93%. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать ПВ.

Другие пероральные антикоагулянты, например фенпрокумон, ACENOCOUMAROL (субстраты CYP2C9, CYP3A4) — вориконазол может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме и ПВ. Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо контролировать ПВ с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Производные сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9) — вориконазол может повысить концентрации производных сульфонилмочевины (например толбутамида, глипизида и глибурида) в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.

Statynы (субстраты CYP3A4) - trong ống nghiệm вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных концентраций статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4. При их одновременном применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статинов. Повышение уровня статинов иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза.

Benzodiazepines (субстраты CYP3A4) - trong ống nghiệm вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных уровней бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием CYP3A4 (midazolam, triazolam, alprazolam), и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.

Алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4) — вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка в плазме (например винкристина и винбластина) и вызвать нейротоксичность. Рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

Phenytoin (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450) — следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, khi những lợi ích dự kiến ​​sẽ lớn hơn những nguy cơ tiềm ẩn. Phenytoin (300 mg 1 một lần một ngày) снижает С_{tối đa} và AUC_τ вориконазола на 49 và 69% tương ứng. Voriconazole (400 mg 2 một lần một ngày) повышает С_{tối đa} và AUC_τ phenytoin (300 mg 1 một lần một ngày) trên 67 và 81% tương ứng. При одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательно мониторировать уровни фенитоина в плазме. Фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 mg / kg mỗi 12 ч в/в или с 200 đến 400 mg mỗi 12 ч внутрь (với 100 đến 200 mg mỗi 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 ki-lô-gam).

Rifabutin (индуктор CYP450) — рифабутин (300 mg 1 một lần một ngày) снижает С_{tối đa} và AUC_τ voriconazole (200 mg 2 một lần một ngày) trên 69 và 78% tương ứng. При одновременном назначении рифабутина С_{tối đa} và AUC_τ вориконазола в дозе 350 mg 2 раза в сутки составляют 96 và 68% от показателей при применении только вориконазола в дозе 200 mg 2 một lần một ngày. При применении вориконазола в дозе 400 mg 2 раза в сутки С_{tối đa} và AUC_τ tương ứng 104 và 87% cao hơn, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 mg 2 một lần một ngày. Вориконазол в дозе 400 mg 2 раза в сутки повышает С_{tối đa} và AUC_τ rifabutin 195 và 331% tương ứng. Если ожидаемая польза от лечения превышает риск, рифабутин можно применять одновременно с вориконазолом. В этом случае поддерживающую дозу вориконазола следует повысить до 5 mg / kg mỗi 12 ч в/в или с 200 đến 350 mg mỗi 12 ч внутрь (với 100 đến 200 mg mỗi 12 ч внутрь у больных массой тела менее 40 ki-lô-gam). При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например увеит).

Omeprazole (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) — омепразол (40 mg 1 một lần một ngày) повышает С_{tối đa} và AUC_τ вориконазола на 15 và 41% tương ứng. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. Вориконазол повышает С_{tối đa} và AUC_τ омепразола на 116 và 280% tương ứng. При назначении вориконазола больным, получающим омепразол, дозу последнего рекомендуется уменьшить вдвое. Вориконазол может также ингибировать метаболизм других блокаторов протонного насоса, которые являются субстратами CYP2C19.

Các chất ức chế men sao chép ngược nucleoside Non- (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы CYP450) — исследования trong ống nghiệm buổi diễn, что делавердин может ингибировать метаболизм вориконазола; невирапин может индуцировать метаболизм вориконазола, хотя подобный эффект не изучался; вориконазол может подавлять метаболизм ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. При одновременном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Учитывая небольшое фармакокинетическое взаимодействие или отсутствие значимого взаимодействия, не требуется коррекция доз следующих ЛС:

Cimetidine (неспецифический ингибитор CYP450, а также повышает рН желудочного сока) — циметидин (400 mg 2 một lần một ngày) вызывает повышение С_{tối đa} và AUC_τ вориконазола на 18 và 23% tương ứng.

Ranitidine (повышает рН желудочного сока) — ранитидин (150 mg 2 một lần một ngày) не оказывает значимого влияния на С_{tối đa} và AUC_τ voriconazole.

Макролиды — эритромицин (chất ức chế CYP3A4, 1 g 2 một lần một ngày) и азитромицин (500 mg 1 một lần một ngày) не оказывают существенного влияния на С_{tối đa} và AUC_τ voriconazole.

Prednisolone (субстрат CYP3A4) — вориконазол повышает С_{tối đa} và AUC_τ prednisolone (60 liều mg) trên 11 và 34% tương ứng.

Digoxin (транспорт, oposredovannыy P-glycoprotein) — вориконазол не оказывает существенного влияния на С_{tối đa} và AUC_τ digoksina (0,25 mg 1 một lần một ngày).

Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы) — вориконазол не оказывает влияния на С_{tối đa} và AUC_τ микофеноловой кислоты (1 g một lần).

Sulfate Indinavir (ингибитор и субстрат CYP3A4) — индинавира сульфат (800 mg 3 một lần một ngày) не оказывает существенного влияния на С_{tối đa} và AUC_τ voriconazole. Вориконазол существенно не влияет на C_{tối đa}, C_min và AUC_τ индинавира сульфата (800 mg 3 một lần một ngày).

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4) — исследования trong ống nghiệm chứng tỏ, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ (например саквинавира, ампренавира и нелфинавира), и что ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. В случае одновременного применения вориконазола с ингибиторами протеазы ВИЧ больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Không tương thích dược. Инфузию вориконазола не следует проводить через один катетер или канюлю с другими ЛС, включая препараты для парентерального питания. Однако возможно введение вориконазола на фоне полного парентерального питания через отдельный вход многоканального катетера. Несовместим с раствором натрия бикарбоната 4,2% cho / trong truyền, совместимость с раствором в других концентрациях не известна. Одновременно с введением вориконазола не следует проводить инфузии препаратов крови.

Quá liều.

При проведении клинических испытаний было отмечено три эпизода случайной передозировки (con cái, которые получили в/в дозы, в пять раз выше рекомендуемой). Был отмечен один случай фотофобии продолжительностью 10 m.

Điều trị: điều trị simptomaticheskaya. Антидот вориконазола неизвестен. Вориконазол удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 ml / phút. SBECD диализируется с клиренсом 55 ml / phút. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и SBECD из организма.

Liều lượng và Quản trị.

B /, trong. Trong, vì 1 giờ trước khi hoặc sau khi 1 giờ sau bữa ăn. B /, truyền, không quá 3 мг/кг/ч в течение 1–2 ч (не вводить струйно). Перед в/в инфузией порошок вориконазола следует растворить и затем дополнительно развести.

Điều trị (в/в или внутрь) начинают с насыщающей дозы (đầu tiên 24 không), чтобы уже в первый день добиться концентрации в сыворотке, близкой к равновесной. Учитывая высокую биодоступность при приеме внутрь (96%, cm. «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний можно переходить с в/в на пероральное применение препарата.

Дозы зависят от показаний и массы тела пациента. B /, насыщающая доза (все показания) - 6 mg / kg mỗi 12 không, liều duy trì (после первых 24 không) — 3–4 мг/кг каждые 12 không (tùy thuộc vào các bằng chứng).

Trong, người lớn và trẻ em trên 12 năm, массой тела не менее 40 ki-lô-gam: насыщающая доза 400 mg mỗi 12 không, hỗ trợ - 200 mg mỗi 12 không; cân nặng dưới 40 ki-lô-gam: nasыshtayushtaya liều - 200 mg mỗi 12 không, hỗ trợ - 100 mg mỗi 12 không. Опыт применения у детей от 2 đến 12 năm giới hạn, что затрудняет выбор оптимальных дозировок.

Длительность лечения зависит от клинического эффекта и результатов микологического анализа.

Коррекции дозы у пожилых людей не требуется.

Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику вориконазола при приеме внутрь. В связи с этим коррекция дозы вориконазола для приема внутрь у больных с легким или выраженным нарушением функции почек не требуется. При в/в введении у больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек (Cl creatinin <50 ml / phút) наблюдается кумуляция вспомогательного компонента препарата — SBECD. Таким больным вориконазол следует назначать внутрь, ngoại trừ, когда соотношение риска и пользы оправдывает его в/в введение. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать уровни креатинина; в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием вориконазола внутрь.

При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз (GOLD, HÀNH ĐỘNG), điều chỉnh liều lượng là không cần thiết. В таких случаях рекомендуется продолжить контроль за показателями функции печени с целью выявления их дальнейшего повышения.

У больных с легкой или среднетяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh А и В) рекомендуется назначать стандартную ударную дозу, а поддерживающую дозу снижать в 2 thời gian. Больным с выраженным нарушением функции печени вориконазол следует назначать только в тех случаях, khi những lợi ích dự kiến ​​sẽ lớn hơn những nguy cơ tiềm ẩn, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсичности препарата.

Biện pháp phòng ngừa.

Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, hypomagnesemia và hypocalcemia.

Забор проб для культурального и других лабораторных исследований (serology, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, но при их наличии лечение следует соответствующим образом скорректировать. Выделены клинические штаммы, обладающие сниженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные минимальные подавляющие концентрации (IGC) не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность; известны случаи, когда вориконазол был эффективен у больных, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью trong ống nghiệm и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность больных, которых включали в клинические исследования; значения пограничных концентраций вориконазола, позволяющих оценивать чувствительность к этому препарату, không được thiết lập.

Применение вориконазола связано с нежелательными явлениями со стороны сердечно-сосудистой системы: удлинением интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у пациентов, получающих терапию вориконазолом (у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, Bệnh cơ tim, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения). Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол должен назначаться с осторожностью.

Gepatotoksichnostь: при лечении вориконазолом наблюдаются нечастые (0,1-1%) случаи серьезных реакций со стороны печени (включая проявляющийся клинически гепатит, холестаз и печеночно-клеточную недостаточность, incl. gây tử vong). Нежелательные явления со стороны печени в основном наблюдаются у больных с серьезными заболеваниями (главным образом злокачественными опухолями крови). У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Во время лечения вориконазолом рекомендуется регулярно контролировать функцию печени, особенно печеночные пробы и билирубин. При появлении клинических признаков болезни печени, которые могут быть связаны с вориконазолом, необходимо обсудить целесообразность прекращения терапии.

У тяжелых больных, получающих вориконазол, наблюдали случаи развития острой почечной недостаточности. Такие больные, có lẽ, получали другие нефротоксические лекарственные средства и имели сопутствующие заболевания, результатом которых могло бы стать снижение функции почек. В процессе терапии необходимо мониторирование функции почек (nghiên cứu trong phòng thí nghiệm, incl. определение сывороточного уровня креатинина).

При в/в введении вориконазола наблюдаются инфузионные реакции, в основном приливы крови к лицу и тошнота. Если эти симптомы выражены, то следует обсудить целесообразность прекращения лечения.

В редких случаях при лечении вориконазолом у больных развиваются эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. При появлении сыпи больных следует наблюдать, а при прогрессировании кожных поражений вориконазол целесообразно отменить. Vả lại, применение вориконазола сопровождалось кожными реакциями фоточувствительности, đặc biệt là khi điều trị lâu dài. Во время лечения больным рекомендуется избегать интенсивного или длительного облучения прямым солнечным светом.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны постоянно пользоваться эффективными методами контрацепции.

Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, incl. sương mù trước mắt của tôi, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий как, ví dụ:, управление автомобилем или использование сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.