VYFEND (Pills)

Vật liệu hoạt động: voriconazole
Khi ATH: J02AC03
CCF: Противогрибковый антибиотик
ICD-10 mã (lời khai): B37.1, B37.6, B37.7, B37.8, B44, B48.2, B48.7, Z29.8
Khi CSF: 08.01.01
Nhà chế tạo: Heinrich MACK NACHF. GmbH & đồng. KI-LÔ-GAM (Đức)

Hình thức dược phẩm, thành phần và bao bì

Pills, tráng màu trắng hoặc gần như trắng, tròn, giống hình hột đậu, Khắc “Pfizer” trên một mặt và “VOR50” – nữa.

Tá dược: monohydrat lactose, tinh bột tiền hồ hóa, natri croscarmellose, povidone, magiê stearate.

Các thành phần của vỏ: опадрай белый OY-LS-28914 (gipromelloza, Titanium dioxide, monohydrat lactose, glycerol triacetate).

2 PC. – vỉ (1) – gói các tông.
7 PC. – vỉ (1) – gói các tông.
7 PC. – vỉ (2) – gói các tông.
7 PC. – vỉ (4) – gói các tông.
7 PC. – vỉ (8) – gói các tông.
10 PC. – vỉ (1) – gói các tông.
10 PC. – vỉ (3) – gói các tông.
10 PC. – vỉ (5) – gói các tông.
10 PC. – vỉ (10) – gói các tông.

Pills, tráng màu trắng hoặc gần như trắng, hình chữ nhựt, giống hình hột đậu, Khắc “Pfizer” trên một mặt và “VOR200” – nữa.

Tá dược: monohydrat lactose, tinh bột tiền hồ hóa, natri croscarmellose, povidone, magiê stearate.

Các thành phần của vỏ: опадрай белый OY-LS-28914 (gipromelloza, Titanium dioxide, monohydrat lactose, glycerol triacetate).

2 PC. – vỉ (1) – gói các tông.
7 PC. – vỉ (1) – gói các tông.
7 PC. – vỉ (2) – gói các tông.
7 PC. – vỉ (4) – gói các tông.
7 PC. – vỉ (8) – gói các tông.
10 PC. – vỉ (1) – gói các tông.
10 PC. – vỉ (3) – gói các tông.
10 PC. – vỉ (5) – gói các tông.
10 PC. – vỉ (10) – gói các tông.

Tác dụng dược lý

Противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом P450, эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола.

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия, hoạt động chống lại nấm men. (включая штаммы Candida krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы Candida glabrata и Candida albicans) и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые в ограниченной степени чувствительны к противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp. (включая Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger, Nidulans Aspergillus), nấm men. (включая штаммы Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida inconspicua, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis и Candida guillermondii), Scedosporium spp. (включая Scedosporium apiospermum /Pseudoallescheria boydii/, Scedosporium prolifecans) и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Spp Cladosporium., Coccidoides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (включая Penicillium marneffei), Philaphora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp. (включая Trychosporon beigelii).

In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0.05 đến 2 ug / ml.

In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение ее неизвестно.

Dược

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.

Hấp thu và phân phối

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение AUC. Увеличение пероральной дозы с 200 mg 2 lần / ngày để 300 mg 2 раза/сут приводит к увеличению AUC в среднем в 2.5 thời gian. При в/в введении или приеме внутрь ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 không. Если препарат назначают 2 раза/сут в средних (не в ударных) liều, то происходит кумуляция препарата, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; C_{tối đa} mức độ huyết tương đạt được sau 1-2 h sau khi tiêm. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%, при повторном приеме с пищей с большим содержанием жиров C_{tối đa} và AUC của 34% và 24% tương ứng. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока.

Расчетный V_đ вориконазола в равновесном состоянии составляет 4.6 l / kg, что указывает на активное распределение препарата в ткани. Gắn vào các protein huyết tương 58%.

Вориконазол проникает через ГЭБ и определяется в спинномозговой жидкости.

Chuyển hóa và bài tiết

По данным исследований in vitro установлено, что вориконазол метаболизируется под действием печеночных изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, при этом 2С19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем cниженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% пациентов азиатского происхождения и у 3-5% пациентов европеоидной и негроидной расы. Исследования у представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 4 cao hơn lần, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с активным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 2 cao hơn lần, чем у гомозиготных.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид (72% среди циркулирующих в плазме крови метаболитов, меченных радиоактивной меткой). Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью.

В неизмененном виде с мочой выводится менее 2% от введенной дозы препарата.

После повторного приема внутрь или в/в введения в моче обнаруживается примерно 83% và 80% дозы препарата с радиоактивной меткой соответственно. Một phần lớn của các (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь и в/в введения.

t_1/2 вориконазола в терминальной фазе зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 mg. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T_1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Dược động trong các tình huống lâm sàng đặc biệt

Пол и возраст. При повторном приеме препарата внутрь C_{tối đa} и AUC у здоровых молодых женщин были на 83% và 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 năm). Значимых различий C_{tối đa} и AUC у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥ 65 năm) không.

Необходимости коррекции дозы в зависимости от пола не отмечается. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сходны.

При повторном приеме препарата внутрь C_{tối đa} и AUC у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 năm) trên 61% và 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 năm). Значимых различий C_{tối đa} и AUC у здоровых пожилых женщин (≥ 65 năm) и здоровых молодых женщин (18-45 năm) không.

Безопасность вориконазола у молодых и пожилых пациентов одинакова, в связи с чем коррекция дозы при применении у пациентов пожилого возраста не требуется.

Giữa C_ss препарата в плазме крови у детей, nhận được thuốc trong một liều 4 mg / kg mỗi 12 không, сопоставимы с таковыми у взрослых, получающих вориконазол в дозе 3 mg / kg mỗi 12 không. Средняя концентрация была 1186 нг/мл у детей и 1155 нг/мл у взрослых. В связи с этим рекомендуемая поддерживающая доза у детей в возрасте от 2 đến 12 s là 4 mg / kg mỗi 12 không.

Suy chức năng thận. При однократном приеме препарата внутрь в дозе 200 мг у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов от легких (CC 41-60 ml / phút) до тяжелых (CC ít hơn 20 ml / phút) нарушений функции почек фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушений. Связывание с белками плазмы крови сходно у больных с различной степенью почечной недостаточности.

Chức năng gan bất thường. Sau khi uống một liều duy nhất của thuốc 200 мг AUC вориконазола у пациентов с легкой или умеренно выраженной степенью тяжести цирроза печени (lớp học một và b trên quy mô một đứa trẻ-Pugh) trên 233% cao hơn, hơn ở bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови.

При повторном приеме препарата внутрь AUC вориконазола сопоставима у больных с умеренно выраженным циррозом печени (Lớp B cho Child-Pugh), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 mg 2 lần / ngày, и у пациентов с нормальной функцией печени, получающих вориконазол в дозе 200 mg 2 lần / ngày. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (lớp C Child-Pugh) không.

Lời khai

- Invazivnый aspergillez;

— тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая Candida krusei);

— кандидоз пищевода;

— тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;

— тяжелые грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам;

— профилактика прорывных грибковых инфекций у пациентов с лихорадкой из групп высокого риска (реципиенты аллогенного костного мозга, больные с рецидивом лейкоза).

Liều dùng phác đồ điều trị

Thuốc được dùng bằng đường uống 1 h hoặc thông qua 1 giờ sau bữa ăn.

Người lớn Вифенд^® назначают внутрь в первые сутки в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы в первый день терапии добиться концентрации вориконазола в плазме крови близкой к равновесной.

Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь (96%), при наличии клинических показаний возможен переход с парентерального введения на прием внутрь.

Lựa chọn liều lượng

При недостаточной эффективности проводимой терапии поддерживающая доза для приема внутрь может быть увеличена до 300 mg mỗi 12 không, а у пациентов с массой тела до 40 кг дозу можно увеличить до 150 mg mỗi 12 không.

При непереносимости препарата в этой более высокой дозе ее снижают по 50 мг до достижения дозы 200 mg mỗi 12 ч внутрь (hoặc 100 mg mỗi 12 ч для пациентов с массой тела менее 40 ki-lô-gam).

При одновременном применении с фенитоином поддерживающую дозу Вифенда^® для приема внутрь увеличивают с 200 đến 400 mg mỗi 12 không (với 100 mg 200 mg mỗi 12 ч у пациентов с массой тела менее 40 ki-lô-gam).

При одновременном применении с рифабутином поддерживающую дозу Вифенда^® для приема внутрь увеличивают с 200 đến 350 mg mỗi 12 không (với 100 mg 200 mg mỗi 12 ч у пациентов с массой тела менее 40 ki-lô-gam).

Длительность терапии зависит от клинического эффекта и результатов микологического исследования.

Коррекции режима дозирования ở bệnh nhân cao tuổi không yêu cầu.

Нет необходимости в коррекции режима дозирования Вифенда^® для приема внутрь у пациентов с нарушениями функции почек.

Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 ml / phút, 4-часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части вориконазола и не требует коррекции дозы. SBECD выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 ml / phút.

Tại остром повреждении печени с повышением активности трансаминаз (GOLD, IS) điều chỉnh liều không bắt buộc, но следует контролировать состояние функции печени с целью выявления дальнейшего повышения активности трансаминаз.

Пациентам с циррозом печени легкой или средней степени тяжести (lớp một và b trên quy mô một đứa trẻ-Pugh) рекомендуют назначать Вифенд^® в стандартной ударной дозе, а поддерживающую дозу уменьшать в 2 thời gian.

Пациентам с выраженными нарушениями функции печени Вифенд^® можно назначать только в тех случаях, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск, в этом случае необходимо постоянно контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности препарата.

Опыт применения препарата Вифенд^® trong con cái có hạn, что затрудняет выбор оптимального режима дозирования. Схемы применения препарата у trẻ em trong độ tuổi 2 đến 12 năm, использованные в фармакокинетических исследованиях, được thể hiện trong Bảng.

Если возможен прием препарата внутрь, то дозу округляют до ближайшей кратной 50 mg, и назначают в виде целых таблеток. Переносимость более высоких доз у детей не изучена.

Đến trẻ em trong độ tuổi 12 năm trước 16 năm режим дозирования препарата такой же, cho người lớn.

Tác dụng phụ

Наиболее распространенные побочные реакции: khiếm thị, cơn sốt, phát ban, nôn, buồn nôn, bệnh tiêu chảy, đau đầu, phù ngoại biên, đau bụng. Побочные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено.

Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата и, có lẽ, связанные с проводимой терапией.

Критерии оценки частоты побочных реакций: Thường – ≥10%; thường – bởi ≥1% đến <10%; редко – от ≥0.1% до <1%; очень редко – от 0.01% đến <0.1%.

Từ cơ thể như một toàn thể: очень часто – лихорадка, phù ngoại biên; часто – ознобы, chứng suy nhược, đau ngực, реакции и воспаление в месте инъекции, các triệu chứng giống cúm.

Hệ tim mạch: часто – снижение АД, tromboflebit, tỉnh mạch viêm; редко – предсердные аритмии, nhịp tim chậm, nhịp tim nhanh, loạn nhịp thất, QT kéo dài, rung thất; очень редко – желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков), полная AV-блокада, phong tỏa feet chùm Guisa, узловые аритмии.

Từ hệ thống tiêu hóa: rất thường-buồn nôn, nôn, bệnh tiêu chảy, đau bụng; часто – повышение активности АЛТ, IS, Phosphatase kiềm, LDH, ГГТ и уровня билирубина в плазме крови, bệnh vàng da, Cheilitis, bịnh sưng dạ dày, ứ; редко – холецистит, sỏi mật, táo bón, viêm tá tràng, chứng khó tiêu, phì đại gan, sưng nướu răng, bịnh sưng lưỡi, viêm gan, suy gan, viêm tụy, sưng lưỡi, bịnh sưng màng bụng; очень редко – псевдомембранозный колит, pechenochnaya hôn mê. Общая частота клинически значимого повышения активности трансаминаз составляет 13.4%. Нарушения функции печени могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме крови или дозами препарата и в большинстве случаев исчезают при продолжении терапии (без изменения дозы или после ее коррекции) или при ее отмене. У пациентов с серьезными основными заболеваниями (злокачественные гематологические заболевания) на фоне применения вориконазола редко отмечались случаи тяжелой гепатотоксичности (случаи желтухи, viêm gan siêu vi, гепатоцеллюлярной недостаточности, приводящей к смерти).

Trên một phần của hệ nội tiết: редко – недостаточность коры надпочечников; очень редко – гипертиреоз, gipotireoz.

Phản ứng dị ứng: hiếm – аллергические и анафилактоидные реакции, độc hoại tử biểu bì, Hội chứng Stevens-Johnson, nổi mề đay; phù nề rất hiếm khi-angioneurotic, dạng đĩa lupus ban đỏ, ban đỏ đa dạng.

Từ hệ thống tạo máu: часто – тромбоцитопения, thiếu máu (incl. hồng cầu to, микроцитарная, нормоцитарная, megaloblastnaya, bất sản), giảm bạch cầu, pancytopenia; редко – лимфаденопатия, mất bạch cầu hạt, eozinofilija, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, ức chế tủy xương tạo máu; очень редко – лимфангит.

Chuyển hóa: часто – гипокалиемия, gipoglikemiâ; редко – гипохолестеринемия.

Trên một phần của hệ thống cơ xương: thường – đau lưng; редко – артрит.

Từ hệ thống thần kinh trung ương và ngoại vi: rất thường xuyên - đau đầu; thường - chóng mặt, ảo giác, nhầm lẫn, phiền muộn, báo động, sự run rẩy, ažitaciâ, dị cảm; hiếm khi - mất điều hòa, cephaledema, áp lực nội sọ, gipesteziya, nistagmo, chết ngất; очень редко – синдром Гийенна-Барре, khủng hoảng okulomotornыy, hội chứng ngoại tháp, mất ngủ, bệnh não, сонливость во время инфузии.

Các hệ thống hô hấp: часто – респираторный дистресс-синдром, phù nề phổi, viêm xoang.

Phản ứng cho da liễu: очень часто – сыпь; часто – зуд, phát ban maculo-có mụn nhỏ ở da, nhạy cảm ánh sáng, rụng tóc, viêm da tróc vảy, sưng mặt, ban xuất huyết; редко – экзема, bệnh vẩy nến. Дерматологические реакции в большинстве случаев легко или умеренно выражены. Однако при появлении сыпи пациента следует тщательно наблюдать, а при прогрессировании кожных изменений препарат следует отменить. Фоточувствительность развивается при длительном применении препарата.

Từ các giác quan: thường – khiếm thị (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, sương mù trước mắt của tôi, изменение цветового восприятия, chứng sợ ánh sáng); редко – блефарит, viêm dây thần kinh thị giác, sưng của các dây thần kinh quang nhú, scleritis, нарушение вкусового восприятия, nhìn đôi; очень редко – кровоизлияние в сетчатку, aglia, quang teo, gipoakuziя, tiếng ù tai. Зрительные нарушения отмечаются часто (khoảng 30% mờ mắt, изменения цветового зрения, chứng sợ ánh sáng), в большинстве случаев носят преходящий и полностью обратимый характер, исчезают спонтанно в течение 60 m, легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо последствиям в отдаленном периоде. При повторном применении отмечается ослабление их выраженности. Механизм развития не известен, предполагается прямое воздействие вориконазола на сетчатку, что подтверждается снижением амплитуды волн на электроретинограмме при изучении влияния вориконазола на сетчатку у здоровых добровольцев. Эти изменения не нарастали при продолжении терапии в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола. Эффект более длительного (hơn 29 ngày) применения препарата на зрительную функцию не установлен.

Từ hệ thống tiết niệu: часто – повышение уровня креатинина в сыворотке крови, suy thận cấp, tiểu máu; редко – повышение остаточного азота мочевины, albumin niệu, ngọc bích; очень редко – некроз почечных канальцев.

Chống chỉ định

— одновременный прием лекарственных средств – субстратов CYP3A4 – терфенадина, astemizola, cisapride, пимозида и хинидина;

— одновременный прием сиролимуса;

— одновременный прием с рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами;

— одновременный прием с ритонавиром;

— одновременный прием с эфавирензом;

— одновременный прием с алкалоидами спорыньи (ergotaminom, digidroergotaminom);

- Quá mẫn cảm với thuốc.

TỪ chú ý kê toa cho thuốc ở bệnh nhân suy gan nặng, при повышенной чувствительности к другим лекарственным средствам – производным азолов. Безопасность и эффективность у детей младше 2 năm đã không được thành lập.

Mang thai và cho con bú

Адекватной информации о безопасности применения препарата при беременности нет. Вифенд^® не следует применять при беременности, ngoại trừ, когда ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

IN nghiên cứu thực nghiệm Các loài động vật được tìm thấy, что вориконазол в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека не известен.

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Препарат не следует назначать в период лактации (cho con bú), ngoại trừ, когда ожидаемая польза превосходит риск.

Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ должны пользоваться надежными методами контрацепции во время всего периода терапии Вифендом^®.

Thận trọng

Перед началом терапии необходимо скорректировать такие электролитные нарушения как гипокалиемия, hypomagnesemia và hypocalcemia.

Взятие проб для культурального и других лабораторных исследований (серологических, гистопатологических) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапию можно начать до получения результатов лабораторных исследований, а затем при необходимости скорректировать. Выделены клинические штаммы, обладающие пониженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные МПК не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность: известны случаи, когда вориконазол был эффективен при инфекциях, вызванных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность больных, которых включали в клинические исследования; значения пограничных концентраций вориконазола, позволяющих оценивать чувствительность к этому препарату, không được thiết lập.

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Применение вориконазола может приводить к удлинению интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания-трепетания желудочков у пациентов со множественными факторами риска (кардиотоксическая химиотерапия, Bệnh cơ tim, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которая могла способствовать развитию нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы). Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол следует назначать с осторожностью.

Gepatotoksichnostь

Нежелательные явления со стороны печени, наблюдавшиеся при лечении вориконазолом, в основном появлялись у больных с серьезными заболеваниями (главным образом злокачественными опухолями крови). У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Во время лечения вориконазолом следует регулярно контролировать функцию печени (включая печеночные пробы и уровень билирубина). При появлении клинических признаков заболевания печени следует обсудить целесообразность прекращения терапии.

Нежелательные реакции со стороны почек

У тяжелых больных, получавших вориконазол и другие нефротоксические препараты и имевших сопутствующие заболевания, наблюдали случаи развития острой почечной недостаточности. Trong suốt thời gian sử dụng của thuốc nên được theo dõi chức năng thận (incl. mức độ creatinine trong huyết thanh).

Phản ứng cho da liễu

При прогрессировании дерматологических реакций препарат следует отменить. Bệnh nhân, применяющие Вифенд^®, должны избегать пребывания на солнце и УФ-облучения.

Phenytoin

При необходимости совместного применения Вифенда^® и фенитоина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и постоянно мониторировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Rifabutin

При необходимости совместного применения Вифенда^® и рифабутина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и проводить ее под контролем картины периферической крови, а также других возможных нежелательных эффектов рифабутина.

Sử dụng trong nhi khoa

Безопасность и эффективность применения Вифенда^® trong trẻ em dưới 2 năm không được thiết lập.

Ảnh hưởng trên khả năng lái xe và cơ chế quản lý

Поскольку препарат может вызвать преходящие нарушения зрения, включая туман перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию, то при появлении таких реакций пациенты не должны заниматься потенциально опасными видами деятельности, nhu la, ví dụ:, управление автомобилем или использование сложной техники. На фоне применения Вифенда^® пациенты не должны водить автомобиль в темное время суток.

Quá liều

Điều trị: антидот не известен, nếu cần thiết, điều trị triệu chứng, возможно проведение промывания желудка. Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 ml / phút. В случае передозировки показано проведение гемодиализа.

Tương tác thuốc

Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9 và CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать соответственно повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме.

Kết hợp, при которых наблюдается значительное понижение концентрации вориконазола в плазме крови

Trong một ứng dụng với rifampicin (индуктор CYP450) liều thuốc 600 mg / C_{tối đa} и AUC вориконазола снижаются на 93% và 96% tương ứng (такая комбинация противопоказана).

Ritonavir (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4) liều thuốc 400 mg mỗi 12 ч снижал C_{tối đa} в равновесном состоянии и AUC вориконазола, nhận được bên trong, Trung bình 66% và 82% tương ứng. Влияние ритонавира в более низких дозах на концентрацию вориконазола пока не известен. Được thành lập, что повторное применение вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на C_{tối đa} в равновесном состоянии и AUC ритонавира, также принимаемого повторно (одновременное применение вориконазола и ритонавира в дозе 400 mg mỗi 12 ч противопоказано).

При совместном применении с мощными индукторами CYP450 карбамазепином или длительно действующими барбитуратами (fenoʙarʙitalom) возможно значительное снижение C_{tối đa} вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось (kết hợp đó đều bị chống chỉ định).

Kết hợp, при которых не требуется коррекции дозы вориконазола

При совместном применении с циметидином (неспецифический ингибитор CYP450) liều thuốc 400 mg 2 lần / ngày C_{tối đa} и AUC вориконазола повышаются на 18% và 23% tương ứng.

Ранитидин в дозе 150 mg 2 раза/сут при совместном применении не оказывает существенного влияния на C_{tối đa} и AUC вориконазола.

Erythromycin (chất ức chế CYP3A4) ở một tỷ lệ ứng dụng 1 g 2 раза/сут и азитромицин в дозе 500 mg 1 раз/сут не оказывают существенного влияния на C_{tối đa} и AUC вориконазола.

Вориконазол ингибирует активность изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, поэтому возможно повышение концентраций в плазме лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами.

Комбинации противопоказаны

При одновременном применении вориконазола с терфенадином, astemizolom, cizapridom, пимозидом и хинидином возможно значительное повышение их концентрации в плазме, что может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков.

При совместном применении вориконазол повышает C_{tối đa} và sirolimus AUC (2 liều mg) trên 556% và 1014% tương ứng.

При одновременном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации алкалоидов спорыньи (ergotamine và dihydroergotamine) в плазме и развитие эрготизма.

Kết hợp, при применении которых требуется постоянный клинический контроль и коррекция доз препаратов

При совместном применении у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает C_{tối đa} и AUC циклоспорина, ít nhất, trên 13% và 70% tương ứng, что сопровождается повышением риска развития нефротоксических реакций. При назначении вориконазола больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

При совместном применении вориконазол повышает C_{tối đa} tacrolimus và AUC (применяемого в дозе 0.1 mg / kg một lần) trên 117% và 221% tương ứng, что может сопровождаться нефротоксическими реакциями. При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до 1/3 и контролировать его уровни в плазме. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Одновременное применение вориконазола (liều thuốc 300 mg 2 lần / ngày) và warfarin (30 mg 1 thời gian / ngày) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени до 93%. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать протромбиновое время.

Вориконазол при совместном применении может вызывать повышение концентрации в плазме фенпрокумона, acenocoumarol (субстраты CYP2C9, CYP3A4) и увеличение протромбинового времени. Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

При совместном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации производных сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9) – tolʙutamida, глипизида и глибурида в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.

In vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (субстрат CYP3A4). При совместном применении возможно повышение концентрации в плазме статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4, что может увеличить риск развития рабдомиолиза. При одновременном их применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статина. Повышение концентрации статинов в плазме крови иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза.

In vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (субстрат CYP3A4). При совместном применении возможно повышение концентрации в плазме метаболизирующихся под действием CYP3A4 бензодиазепинов (midazolama, triazolama, alprazolam) и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.

При совместном применении вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка (субстраты CYP3A4) – vincristine, винбластина в плазме и привести к развитию нейротоксических реакций. Рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

Kết hợp, при применении которых не требуется коррекция доз препаратов

Вориконазол повышает C_{tối đa} и AUC преднизолона (субстрат CYP3A4), применяемого в дозе 60 liều mg, trên 11% và 34% tương ứng.

При одновременном применении вориконазол не оказывает существенного влияния на C_{tối đa} и AUC дигоксина, назначаемого в дозе 0.25 mg 1 thời gian / ngày.

При совместном применении вориконазол не оказывает влияния на C_{tối đa} и AUC микофеноловой кислоты, назначаемой в дозе 1 g.

Двустороннее взаимодействие

При одновременном применении с Вифендом^® efavirenz (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4), применяемый в дозе 400 mg 1 раз/сут в равновесном состоянии снижает C_{tối đa} и AUC вориконазола в среднем на 61% và 77% tương ứng. Вориконазол в равновесном состоянии (400 mg bên trong mỗi 12 ч в первый день, sau đó 200 mg bên trong mỗi 12 h cho 8 ngày) повышает равновесную C_{tối đa} и AUC эфавиренза в среднем на 38% và 44% tương ứng (dannaya kết hợp chống chỉ định).

При совместном применении фенитоин (субстрат CYP2С9 и мощный индуктор CYP450), применяемый в дозе 300 mg 1 thời gian / ngày, giảm C_{tối đa} и AUC вориконазола на 49% và 69% tương ứng; а вориконазол (400 mg 2 lần / ngày) tăng C_{tối đa} и AUC фенитоина на 67% và 81% tương ứng (при необходимости совместного применения следует тщательно оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска комбинированной терапии, а также тщательно мониторировать концентрацию фенитоина в плазме крови).

При совместном применении рифабутин (индуктор CYP450), применяемый в дозе 300 mg 1 раз/сут снижает C_{tối đa} и AUC вориконазола (200 mg 1 thời gian / ngày) trên 69% và 78% tương ứng. При совместном применении с рифабутином C_{tối đa} и AUC вориконазола (350 mg 2 lần / ngày) составляет соответственно 96% và 68% от показателей при монотерапии вориконазолом (200 mg 2 lần / ngày). При применении вориконазола в дозе 400 mg 2 раза/сут С_{tối đa} и AUC соответственно на 104% và 87% cao hơn, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 mg 2 lần / ngày. Вориконазол в дозе 400 mg 2 раза/сут повышает C_{tối đa} và AUC của rifabutin 195% và 331% tương ứng. При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ картины периферической крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (ví dụ:, viêm màng bồ đào).

При совместном применении в дозе 40 mg 1 раз/сут омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) tăng C_{tối đa} и AUC вориконазола на 15% và 41% tương ứng, а вориконазол повышает C_{tối đa} и AUC омепразола на 116% và 280% tương ứng (Do đó, коррекции дозы вориконазола не требуется, а дозу омепразола следует уменьшить вдвое). Следует учесть возможность лекарственного взаимодействия вориконазола с другими ингибиторами Н⁺-K⁺-ATPase, которые являются субстратами CYP2C19.

Indinavir (ингибитор и субстрат CYP3A4), применяемый в дозе 800 mg 3 раза/сут не оказывает существенного влияния на величину C_{tối đa} и AUC вориконазола, а вориконазол не влияет на C_{tối đa} и AUC индинавира.

При одновременном применении с другими ингибиторами протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4) следует тщательно контролировать состояние пациента с целью возможных токсических эффектов, tk. исследования in vitro показали, что вориконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ (saquinavir, ампренавир, Nelfinavir) могут взаимно ингибировать метаболизм друг друга.

При совместном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы CYP450) cần được xem xét, что делавердин может ингибировать метаболизм вориконазола. Невирапин может индуцировать метаболизм вориконазола, хотя данный эффект не изучен. Voriconazole, lần lượt, может подавлять метаболизм ингибиторов обратной транскриптазы. При одновременном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Điều kiện cung cấp của các hiệu thuốc

Loại thuốc này được phát hành theo toa.

Điều kiện và điều khoản

Thuốc nên được lưu trữ ra khỏi tầm với của trẻ em tại hoặc trên 30 ° C. Thời hạn sử dụng – 3 năm.