Sorafenib

Khi ATH: L01XE05

Tác dụng dược lý

Farmakodinamika
Sorafenib là chất ức chế mul′tikinaznym. Уменьшает пролиферацию опухолвых клеток trong ống nghiệm. Hiển thị, ЧТО СОРАФЕНИБ ПОДАВЛЯЕТ МНОГОЧИСЛЕННЫЕ nội bào kinase (c-CRAF, BRAF và đột biến BRAF) và kinase, nằm trên bề mặt tế bào (KIT, PHI ĐỘI TRƯỞNG- 3, RET, VEGFR-1, VEGFR- 2, VEGFR-3 và PDGFR- ß). Người ta tin, một số trong những kinase tham gia vào các tín hiệu hệ thống tế bào khối u, trong quá trình angiogenesis và quá trình chết rụng. Sorafenib ngăn chặn sự phát triển của các khối u ung thư tế bào gan và thận tế bào ung thư ở người.

Dược
Sau khi nhận được máy tính bảng sorafenib, của nó khả dụng sinh học tương đối trung bình của 38-49%. Chu kỳ bán rã sorafenib là khoảng 25-48 giờ. Nhận tin nhắn lặp đi lặp lại liều sorafenib cho 7 qua kết quả -7 x 2,5 tăng tích lũy so với uống một liều duy nhất.

Cân bằng nồng độ sorafenib trong huyết tương đạt được trong vòng 7 ngày, tỷ lệ nồng độ tối đa/tối thiểu là ít hơn 2.

Hấp thu và phân phối

Nồng độ tối đa (TỪ_{tối đa}) sorafenib trong huyết tương đạt được sau khoảng 3 giờ sau khi uống. Khi thực hiện cùng với các thực phẩm với hàm lượng chất béo vừa phải, khả dụng sinh học của khả dụng sinh học sorafenib xấp xỉ để prandial. Khi dùng với thực phẩm với hàm lượng chất béo cao, khả dụng sinh học là giảm khoảng 29 % so với việc nhập học của loại thuốc trên một dạ dày trống rỗng. Khi bổ nhiệm uống liều, quá 400 mg 2 một lần một ngày, phương tiện truyền thông với_{tối đa} và diện tích dưới đường cong nồng độ "thời gian" (AUC) không tăng proportion để các.

Chất đạm kết nối – 99.5 %.

Chuyển hóa và bài tiết

Sự trao đổi chất đe được quản lý, phần lớn, trong gan bởi quá trình oxy hóa, izofermentom do trung gian bởi CYP3A4, cũng như bởi glukuronirovania, Trung gian UGT1A9. Conjugates đe có thể được chia ở đường tiêu hóa do vi khuẩn hoạt động glucuronidase, cho phép reabsorbirovat'sja nekon'jugirovannomu phương tiện y học. Việc sử dụng đồng thời các neomycin ảnh hưởng đến quá trình này, việc giảm khả dụng sinh học trung bình của sorafenib để 54 %.

Khi nó đạt đến trạng thái cân bằng lúc sorafenib chiếm khoảng 70-85 %. Xác định 8 chất chuyển hóa của sorafenib, 5 chúng được phát hiện trong huyết tương. Chất chuyển hóa chính của lưu hành trong plasma sorafenib – pyridine N-oxit, đã hoạt động trong ống nghiệm, tương tự như hoạt động của sorafenib, và là xấp xỉ 9-16%.

Một lần bên trong liều 100 mg sorafenib trong các giải pháp hình thức 14 Ngày Hiển thị 96% từ liều lượng được chỉ định, 77% bài tiết trong phân, 19% – với nước tiểu dưới dạng glukuronidov. Unmodified sorafenib, trong một số tiền 51% từ liều lượng được chỉ định, định tại Calais.

Pharmacokinetics trong quần thể đặc biệt

Phân tích dữ liệu nhân khẩu học chỉ ra rằng, điều chỉnh liều lượng tùy thuộc vào tuổi tác hay giới tính là không cần thiết.

Con cái
Các dữ liệu trên pharmacokinetics của thuốc ở trẻ em bị thiếu.

Suy thận
Farmakokinetiku sorafenib nghiên cứu sau khi uống một liều duy nhất 400 mg ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường và bệnh nhân với ánh sáng (thanh thải creatinin (CC) 50-80 mL/phút.), srednetjazhelym (KK từ 30 đến < 50 mL/phút.) và nặng (CC < 30 mL/phút.) việc giảm chức năng thận, không cần chạy thận. Ảnh hưởng của giảm chức năng thận trên farmakokinetiku sorafenib không được phát hiện. Đối với các bệnh nhân với ánh sáng, srednetjazhelym hoặc nặng suy giảm chức năng thận, không cần suốt, cần giảm liều lượng không tồn tại.

Suy gan
Đe xuất hiện, phần lớn, gan. Ở bệnh nhân nhẹ (lớp học và trẻ em-Pugh phân loại) phương tiện truyền thông (Các lớp học ở trẻ em-Pugh phân loại) hành vi vi phạm của gan, Các tham số pharmacokinetic của sorafenib đã là như vậy, như trong bệnh nhân với chức năng gan bình thường. Ở những bệnh nhân bị suy giảm nghiêm trọng chức năng gan (Các lớp học với trẻ em-Pugh phân loại) Pharmacokinetics của sorafenib là không biết đến.

Lời khai

• Ung thư di căn tế bào thận.
• Carcinoma tế bào gan.

Chống chỉ định

• Quá mẫn với sorafenibu hoặc với bất cứ thành phần nào của thuốc.
• Thời kỳ mang thai và cho con bú.
• Thời thơ ấu (hiệu quả và độ an toàn chưa được thành lập).

Cẩn thận:

• Khi bệnh da,
• tăng huyết áp,
• với tăng chảy máu hoặc rối loạn chảy máu,
• trong đau thắt ngực không ổn định,
• nhồi máu cơ tim,
• Khi điều trị với irinotecan và cùng với docetaxel.

Liều lượng và Quản trị

Liều dùng hàng ngày được đề nghị của sorafenib là 800 mg (4 cho máy tính bảng 200 mg). Liều dùng hàng ngày được quy định trong hai bước (2 máy tính bảng 2 một lần một ngày), hoặc ở giữa các bữa ăn, hoặc cùng với thực phẩm, có thấp hoặc một lượng vừa phải chất béo. Thuốc với, với một ly nước. Điều trị được tiếp tục cho đến khi, càng lâu càng hiệu quả lâm sàng của thuốc hoặc sự xuất hiện của độc tính của nó không thể chấp nhận. Phát triển tiềm năng các phản ứng bất lợi để thuốc có thể yêu cầu bị gián đoạn và/hoặc giảm liều thuốc sorafenib. Nếu cần thiết liều của sorafenib có thể được giảm xuống 400 mg 1 một lần một ngày.

Các khuyến nghị để giảm liều sorafenib trong sự phát triển của biểu bì nhiễm độc:

Riêng các nhóm bệnh nhân

Con cái

An toàn và hiệu quả của sorafenib gán trẻ đã không được thành lập.
Cần điều chỉnh liều, Tùy thuộc vào tuổi của bệnh nhân (cao cấp 65 năm), trọng lượng tình dục hoặc cơ thể, không yêu cầu.

Giảm chức năng gan

Bệnh nhân có giảm chức năng gan và các lớp học và điều chỉnh liều trẻ em-Pugh phân loại là không cần thiết. Điều trị bệnh nhân giảm chức năng gan lớp với trẻ em-Pugh phân loại sorafenibom là không biết đến.

Giảm chức năng thận

Các bệnh nhân với ánh sáng, Trung bình và nặng thận con người (mà không cần chạy thận) không đòi hỏi một liều lượng thấp của sorafenib. Việc sử dụng các sorafenib trong điều trị bệnh nhân, chạy thận nhân tạo, không nghiên cứu. Ở những bệnh nhân có nguy cơ con người thận bạn phải theo dõi cân bằng vodno-elektrolitny.

Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ sau đây, đánh dấu vào các ứng dụng Neksavara, Tỷ lệ phân bổ theo phân cấp sau đây: Thường (?1/10), thường (từ >= 1/100 <1/10) không thường xuyên (từ >= 1/1000 đến <1/100).

Từ hệ thống tạo máu: rất thường-giảm lympho bào; thường-leukopenia, giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm tiểu cầu.

Hệ tim mạch: rất thường-chảy máu (bao gồm chảy máu dạ dày-kishechnogotrakta, đường hô hấp và chảy máu trong não), huyết áp cao; suy tim thường-congestive, "thủy triều" máu đến một người, thường xuyên-trương Kriz, ischemia cơ tim hoặc nhồi máu cơ tim.

Các hệ thống hô hấp: thường-hoarseness; thường xuyên-CSF, hiện tượng, tương tự như bệnh phổi intersticial'nymi (Viêm phổi, bức xạ viêm, hội chứng suy hô hấp cấp tính, viêm phổi kẽ, signes được xác định của pneumonit, viêm phổi).

Từ phía bên của các bộ phận phụ da và da: rất thường-phát ban da, rụng tóc, eritrodizesteziya lòng bàn tay-plantar, эritema, ngứa; thông thường, exfoliativei viêm da, mụn trứng cá, xerosis, lột da; thường xuyên-Folliculitis, eczema, ban đỏ đa dạng, keratoakantoma/squamous tế bào ung thư da, Hội chứng Stevens-Johnson.

Trên một phần của hệ thống tiêu hóa: rất thường xuyên-tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đau bụng; thường-miệng, khô miệng, glossodynia, chứng khó tiêu, khó nuốt, biếng ăn, táo bón; trào ngược dạ dày thường xuyên, vị viêm, viêm tụy, CPMSR của đường tiêu hóa, tăng nồng độ bilirubin (bao gồm vàng da), viêm túi mật, kholangit.

Từ hệ thống thần kinh: đau thần kinh ngoại vi thường cảm giác; Hội chứng èncefalopatičeskij đảo ngược.

Rối loạn tâm thần: thông thường, trầm cảm.

Hệ thống xét xử: thông thường, ù tai

Trên một phần của hệ thống cơ xương: thường-arthralgia, chứng nhứt gân.

Một phần của hệ thống urogenital: suy thận thường xuyên-the.

Chức năng sinh sản: rối loạn cương dương thường; thường xuyên-gynecomastia.

Trên một phần của hệ nội tiết: suy giáp thường xuyên, cường giáp.

Trên một phần của hệ thống miễn dịch: hiếm khi-phản ứng quá mẫn (bao gồm các phản ứng da và tổ ong).

Hành vi vi phạm của các phòng thí nghiệm thông số: rất thường-hypophosphatemia, tăng mức độ amylase và lipase;
thông thường, tranzithornoe tăng transaminaz (IS, GOLD);
mất nước thường xuyên, giponatriemiya, tranzithornoe độ kiềm phosphatase, giá trị độ lệch từ bình thường quan hệ quốc tế bình thường (INR) và prothrombin.

Khác: rất thường xuyên mệt mỏi, Hội chứng đau khác nhau bản địa hóa (bao gồm đau ở miệng, đau bụng, trong khu vực của bệnh ung thư đau, đau đầu, đau ở chi); thường mệt mỏi, các triệu chứng giống cúm, cơn sốt, giảm cân; không thường xuyên – nhiễm trùng thứ cấp lên ngôi.

Ngoài ra, trong thử nghiệm lâm sàng Neksavara hiếm khi thông báo sau sự kiện bất lợi về mặt y tế quan trọng: tấn công ishemicheskaya tranzitornaya, rối loạn nhịp tim, huyết khối. Đối với những không mong muốn hiện tượng chưa được xác nhận liên kết nhân quả với việc sử dụng các Neksavara.

Một nghiên cứu ngẫu nhiên kiểm soát, được thiết kế để so sánh sự an toàn và hiệu quả của carboplatina và paclitaxel kết hợp có hoặc không có sorafenibom ở các bệnh nhân với bệnh ung thư phổi không (NSCLC) giai đoạn IIIB IV, không được điều trị trước đó với hóa trị liệu, Nó đã dừng lại theo lời khuyên của các dữ liệu độc lập giám sát ủy ban, đó là nghiên cứu không đáp ứng mục tiêu cuối cùng chính – gia tăng tổng thể sự sống còn. Những sự kiện đối lập, dấu nghiên cứu, nói chung phù hợp với hồ sơ an toàn được biết đến của sorafenib, carboplatina và paclitaxel. Nhưng, trong nhóm bệnh nhân bị ung thư phổi tế bào squamous, điều trị bằng carboplatin và paclitaxel kết hợp với sorafenibom, được đánh dấu bởi tỷ lệ tử vong cao hơn so với bệnh nhân, nhận được chỉ có carboplatin và paclitaxel (tỷ lệ rủi ro 1.81, 95 %; khoảng tin cậy 1.19-2.74). Việc xác định nguyên nhân của hiện tượng này đã được xác định.

Quá liều

Trong trường hợp quá liều có thể tăng bất lợi các sự kiện được liệt kê ở trên, phản ứng đặc biệt là tiêu chảy và da. Điều trị triệu chứng. Thuốc giải độc cho sorafenibu không được biết đến.

Tương tác thuốc

cuộn cảm CYP3A4: Các chế phẩm, inducing CYP3A4 hoạt động (ví dụ:, rifampicin, phenytoin, Carbamazepine, phenobarbital, dexamethasone và chuẩn bị, chứa chiết xuất thảo mộc St. John của wort) có thể làm tăng sự trao đổi chất sorafenib và, như vậy, làm giảm nồng độ của nó trong cơ thể.

Chất ức chế CYP3A4: Lâm sàng tương tác pharmacokinetic của sorafenib với zitohroma ức chế CYP3A4 không chắc.

CYP2C9 chất: Đồng thời tiếp nhận của sorafenib và warfarin đã không dẫn đến một sự thay đổi trong thời gian prothrombin có ý nghĩa và quan hệ quốc tế bình thường (INR) so với giả dược. Tuy nhiên, chúng tôi khuyên bạn nên thường xuyên quyết định số INR trong tất cả các bệnh nhân, nhận được hỗn hợp điều trị với warfarin và sorafenibom.

Chất isoenzymes cụ thể của nhóm cytochrome P450: sorafenib cũng ức chế các, Không gây ra isozyme của cytochrome P450 nhóm.

Kết hợp với các loại thuốc khác của protivoopujolevami: sorafenib không ảnh hưởng đến farmakokinetiku gevetabina và Oxaliplatin. Việc bổ nhiệm đồng thời của sorafenib và doxorubicin dẫn đến làm tăng nồng độ huyết tương tối đa (IGC) doxorubicin trong 21%. Cùng với việc bổ nhiệm sorafenib và irinotekana, hoạt động chất chuyển hóa SN-38 được tiếp tục chuyển hóa liên quan đến UGT1A1, một CHỨC SN-38 trên 67-120% và sự gia tăng trong IPC tại irinotekana 26-42 %. Ý nghĩa lâm sàng của dữ liệu quan sát không được biết đến. Đồng thời ứng dụng docetaksela (qua 75 hoặc 100 mg / m² Một lần qua mỗi 21 ngày) và sorafenib (200 hoặc 400 mg 2 lần một ngày với 2 qua 19 ngày trong chu kỳ 21-day) với 3 ngày khoảng thời gian trước và sau khi cuộc hẹn docetaksela đi kèm với sự gia tăng AUC và C_maх docetaksela, tương ứng, tại 36-80 % và 16-32 %. Cùng với việc bổ nhiệm sorafenib và docetaksela cẩn thận.

Neomycin

Việc sử dụng đồng thời các neomycin, không hệ thống thuốc kháng khuẩn, sử dụng cho các thanh toán của dạ dày-ruột, tác dụng trên enterogepaticescuu lưu thông của sorafenib, kết quả giảm tiếp xúc của sorafenib. Ở người tình nguyện khỏe mạnh, nhận được trong các 5 ngày của neomycin, có nghĩa là khả dụng sinh học của sorafenib đã được giảm xuống 54%. Ý nghĩa lâm sàng của những dữ liệu này không được biết đến. Nghiên cứu ảnh hưởng của thuốc kháng sinh khác, nhưng sẽ, có khả năng nhất, phụ thuộc vào khả năng làm giảm hoạt động của glucuronidase.

Thận trọng

Sorafenibom điều trị nên dưới sự giám sát của một chuyên gia có kinh nghiệm trong việc sử dụng các thuốc chống ung thư.

Trong thời gian điều trị nên theo dõi định kỳ sorafenibom máu ngoại vi (trong đó có công thức leikocitarnuu và tiểu cầu).

Các phản ứng không mong muốn thường xuyên nhất khi nhận sorafenib đã phản ứng da trong khu vực của chi (Chân Palmar jeritrodizjestezija) và phát ban. Trong hầu hết trường hợp, họ đã 1 và 2 mức độ nghiêm trọng và trưng bày, phần lớn, trong thời gian sáu tuần đầu tiên của điều trị sorafenibom. Để điều trị da độc phản ứng có thể sử dụng ma túy địa phương có triệu chứng hành động. Nếu bạn cần phải ngừng điều trị và/hoặc thay đổi liều thuốc sorafenib hoặc, trong trường hợp nghiêm trọng hoặc lặp đi lặp lại của các phản ứng da, ghi đè lên các liệu pháp sorafenibom.

Bệnh nhân, điều trị sorafenibom, nó đăng ký tăng tần số tăng huyết áp động mạch. Tăng huyết áp động mạch thường mặc nhẹ hoặc vừa phải, trong khi bắt đầu điều trị và chống lại các loại thuốc điều trị tiêu chuẩn antigipertenzivei. Trong khi điều trị sorafenibom thường xuyên nên theo dõi huyết áp và điều chỉnh liệu pháp antihypertensive tăng. Trong trường hợp nghiêm trọng hoặc chống tăng huyết áp hoặc khi PNDs krizov, Mặc dù có đầy đủ điều trị bằng antihypertensive, nên xem xét kết thúc điều trị sorafenibom.

Đe có thể dẫn đến tăng nguy cơ chảy máu. Chảy máu nặng là rất hiếm. Khi bạn nhìn thấy bất cứ chảy máu, đòi hỏi phải có sự can thiệp y tế, xem xét việc ngưng điều trị sorafenibom.

Hẹn chung của warfarin và sorafenib ở một số bệnh nhân có là các tập phim hiếm hoi của chảy máu hoặc tăng mối quan hệ quốc tế bình thường (INR). Cuộc hẹn chung của warfarin và sorafenib cần xác định thường xuyên thời gian prothrombin, INR, Các dấu hiệu lâm sàng của chảy máu.

Trong trường hợp can thiệp phẫu thuật được đề nghị tạm đình chỉ điều trị với phòng ngừa mục sorafenibom. Quan sát lâm sàng, vòng nhận sorafenib sau can thiệp phẫu thuật, rất hiếm. Vì vậy, quyết định trở lại sorafenibom trị liệu sau can thiệp phẫu thuật phải được dựa trên đánh giá lâm sàng về tính đầy đủ của chữa lành vết thương.

Khi sự xuất hiện của ischemia và/hoặc nhồi máu cơ tim nên tạm thời hoặc vĩnh viễn chấm dứt điều trị sorafenibom. CPMSR của đường tiêu hóa xảy ra thường xuyên và mô tả ít hơn 1% bệnh nhân, điều trị bằng sorafenib. Trong một số trường hợp, những sự kiện này đã không được liên kết đến các khối u ở khoang bụng. Trong trường hợp thủng đường tiêu hóa
hóa trị sorafenibom nên được bãi bỏ.

Có là không có dữ liệu về điều trị của bệnh nhân rối loạn chức năng gan nghiêm trọng sorafenibom (Các lớp học với trẻ em-Pugh phân loại). Kể từ khi xuất hiện đe, phần lớn, gan, ở bệnh nhân có rối loạn chức năng gan nghiêm trọng, có thể làm tăng các loại thuốc.

Hãy cảnh giác với chỉ định sorafenib cùng với ma túy, đó là chuyển hóa/bài tiết chủ yếu liên quan đến UGT1A1 (ví dụ:, irinotecan).

Đồng thời ứng dụng docetaksela (75 hoặc 100 mg/m2) và sorafenib (200 hoặc 400 mg 2 một lần một ngày) với khoảng 3 ngày trước và sau khi cuộc hẹn docetaksela đi kèm với sự gia tăng AUC docetaksela cho 36-80%. Cùng với việc bổ nhiệm sorafenib và docetaksela cẩn thận.

Dùng neomycin, đồng thời có thể dẫn đến giảm sự khả dụng sinh học của sorafenib.

Mang thai, cho con bú, ảnh hưởng trên khả năng sinh sản.

Phụ nữ nên tránh thai trong thời gian điều trị sorafenibom. Phụ nữ có khả năng sinh sản bảo quản để thông báo về những nguy hiểm tiềm năng của sorafenib cho thai nhi, điều đó bao gồm dị tật bẩm sinh, Các vấn đề về sự tồn tại của thai nhi và phôi độc tính. Trong thời gian và cho ít 2 tuần sau khi điều trị sorafenibom phải sử dụng các phương pháp đáng tin cậy của thuốc ngừa thai.

Không biết, cho dù đó phân bổ cho các nữ sữa sorafenib. Bởi vì nhiều loại thuốc làm bằng sữa mẹ và tác dụng của sorafenib về trẻ sơ sinh không được biết đến., phụ nữ nên bỏ bú sữa mẹ trong thời gian điều trị sorafenibom.

Nghiên cứu về sorafenib ở phụ nữ mang thai đã không được thực hiện. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính sinh sản của sorafenib, bao gồm cả khả năng của các chất gây dị dạng. Trong các thí nghiệm trên chuột cho thấy, sorafenib đó và các chất chuyển hóa xâm nhập qua nhau thai. Kỳ vọng, sorafenib ức chế sự hình thành mạch ở thai nhi. Do động vật có một lựa chọn của sorafenib sữa và / hoặc các chất chuyển hóa của nó.