Rituximab

Khi ATH:
L01XC02

Rituximab – Đặc tính

Là một tổng hợp (kỹ thuật di truyền) himernye chuột monoclonal kháng thể/người, sở hữu các đặc trưng để kháng nguyên CD20, obnaruživaemomu trên bề mặt của bình thường và ác tính-tế bào lympho b. Về cấu trúc của rituximab đề cập đến lớp G Antisera₁ (IgG₁ Kappa), phân tử chứa các biến mảnh vỡ của ánh sáng và nặng dây chuyền và phân khúc người đứng. Rituximab bao gồm 2 dây chuyền hạng nặng 451 Các axit amin và 2 dây chuyền ánh sáng 213 Các axit amin và có khối lượng phân tử khoảng 145 kd. Ái lực rituximab để kháng nguyên CD20 khoảng 8 nM. Kháng thể anti-CD20 Himernye được sản xuất bởi những tế bào thứ tư dinh dưỡng động vật có vú (văn hóa tế bào của chuột đồng Trung Quốc), mà đã được giới thiệu bằng kỹ thuật di truyền của gen khoan.

Rituximab – Tác dụng dược lý

Chống ung thư.

Rituximab – Ứng dụng

Tế bào B không - Hodgkin Lymphoma (tái phát hoặc himioustoichive, cấp thấp hoặc nang) người lớn.

Rituximab – Chống chỉ định

Rituximab – Hạn chế áp dụng

Khối u cao tải (các kích thước của túi nhiều hơn nữa 10 cm), tumoral xâm nhập của phổi, suy phổi trong lịch sử, bệnh tim mạch (đau thắt ngực, rối loạn nhịp tim), giảm bạch cầu (ít hơn 1500 tế bào /), giảm tiểu cầu (ít hơn 75000 tế bào /), thời thơ ấu (an toàn và hiệu quả ở trẻ em chưa được thiết lập).

Rituximab – Mang thai và cho con bú

Gán cho phụ nữ mang thai chỉ có thể, Nếu lợi ích điều trị lớn hơn nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi. Đã có không có nghiên cứu động vật lâu dài để thiết lập carcinogenicity tiềm năng của, mutagenicity, tác động trên khả năng sinh sản, không nghiên cứu các hiệu ứng độc hại của rituximab trên hệ thống sinh sản của động vật. Rituximab có thể phát huy tác dụng bại hoại phong tục trên thai nhi khi giao việc phụ nữ mang thai và cho dù khả năng sinh sản, không biết. Known, IgG lớp globulin miễn dịch mà đi qua hàng rào nhau thai, Vì vậy, rituximab có thể gây ra sự suy giảm của các hồ bơi của các tế bào B ở thai nhi. Trong thời gian và cho 12 vài tháng sau khi kết thúc điều trị cho phụ nữ tuổi sinh đẻ nên rituksimabom sử dụng các phương pháp hiệu quả ngừa thai.

Thể loại hành động dẫn đến FDA - C. (Các nghiên cứu về sinh sản trên động vật đã cho thấy tác dụng phụ trên thai nhi, và nghiên cứu đầy đủ và có kiểm soát ở phụ nữ mang thai đã không được tổ chức, Tuy nhiên, những lợi ích tiềm năng, kết hợp với các thuốc trong thai, có thể biện minh cho việc sử dụng nó, bất chấp những rủi ro có thể.)

Không biết, cho dù được phân bổ rituximab với vú sữa ở phụ nữ. Tuy nhiên, cho rằng các, globulin miễn dịch IgG lớp, lưu hành trong máu mẹ, vú sữa mùa thu, Rituximab không nên bổ nhiệm con bú.

Rituximab – Tác dụng phụ

Phản ứng truyền gây tử vong. Đã có báo cáo kết quả gây tử vong cho 24 h sau infusions rituximab. Những trường hợp tử vong là kết quả của sự phát triển phức tạp của các phản ứng truyền, bao gồm cả ôxy, sự xâm nhập của phổi, hội chứng suy hô hấp cấp tính, nhồi máu cơ tim, Ventricular rung hay giật cardiogenic. Về 80% phản ứng truyền gây tử vong đã được quan sát trong thời gian đầu tiên truyền (cm. "Phản ứng Infusion» và «thận trọng»).

Khối u Lysis hội chứng. Nó đã được báo cáo về suy thận cấp tính, được thành lập trong điều trị rituksimabom và đòi hỏi phải chạy thận, Có những trường hợp gây chết người (cm. "Biến chứng thận» và «thận trọng»).

Rituximab gây ra nhanh chóng lysis của tế bào lành tính và ác tính CD20 tích cực. Mô tả sự xuất hiện các triệu chứng, khối u Lysis hội chứng đặc trưng (suy thận cấp, tăng kali máu, hypocalcemia, tăng acid uric máu, giperfosfatazemiâ), trong vòng 12-24 giờ sau khi infusions rituximab, đầu tiên.

Biến chứng thận. Giới thiệu về rituximab, đôi khi kèm theo độc tính thận nặng, bao gồm cả cấp tính suy thận cần cho chạy thận và trong một số trường hợp dẫn đến cái chết. Tỷ lệ độc tính thận nhiều hơn ở những bệnh nhân với một số lượng lớn các lưu hành các tế bào lympho và các khối u ác tính với tải cao (cm. Khối u Lysis hội chứng), và ở những bệnh nhân, mà tiến hành thử nghiệm lâm sàng, đồng thời bổ nhiệm cisplatin. Sự kết hợp của cisplatin với rituksimabom không được khuyến cáo. Trong trường hợp sử dụng kết hợp như vậy cần chăm sóc khẩn cấp và chặt chẽ theo dõi bệnh nhân để phát hiện sớm tăng mức độ creatinine huyết thanh hoặc oliguria.

Các phản ứng nghiêm trọng bởi các màng nhầy và da . Mô tả thể hiện phản ứng, đôi khi đi kèm với cái chết, liên quan đến việc điều trị rituksimabom (cm. Biện pháp phòng ngừa). Những phản ứng này bao gồm paraneoplastičeskuû puzyrčatku (hiếm khi xảy ra dịch bệnh, mà thể hiện ở những bệnh nhân với ác tính ung), Hội chứng Stevens-Johnson, lihenoidnyj viêm da, vezikulobulleznyj viêm da, độc hoại tử biểu bì. Khởi đầu của những phản ứng trong trường hợp này dao động từ 1 đến 13 tuần sau khi giới thiệu rituximab. Bệnh nhân có da nghiêm trọng, phản ứng không nên bao giờ thêm infusions rituximab (an ninh của việc giới thiệu tái rituximab nhóm bệnh nhân này chưa đánh giá).

Phản ứng bất lợi nghiêm trọng nhất, gây ra bởi rituksimabom, bao gồm: phản ứng truyền, khối u Lysis hội chứng, Các phản ứng từ các màng nhầy và da, phản ứng quá mẫn, rối loạn nhịp tim, stenokardiю, suy thận. Phổ biến nhất truyền phản ứng và giảm lympho bào.

Monotherapy rituksimabom

Trong cái bàn 1 trình bày dữ liệu về tác dụng phụ, đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân, điều trị bằng rituximab như monotherapy (N = 356), Khi tiến hành các nghiên cứu không phải ngẫu nhiên nesravnitel′nyh. Đa số bệnh nhân nhận rituximab liều 375 mg / m² 1 mỗi tuần một lần cho 4 tuần. Những bệnh nhân có 39 Đã có các khối u lớn (giá trị của ≥ 10 cm) và 60 bệnh nhân, những người có nhiều hơn 1 điều trị rituksimabom. Hầu hết các triệu chứng tác dụng phụ được nhóm trong hộp như là "3 và 4 mức độ nghiêm trọng "phù hợp với tiêu chí độc tính phổ biến của viện ung thư quốc gia.

Dữ liệu về tác dụng phụ, thu được khi tiến hành thử nghiệm lâm sàng, không thể sử dụng trực tiếp để so sánh với kết quả nghiên cứu lâm sàng (tk. Các nghiên cứu khác nhau đã được thực hiện với một bộ khác nhau của điều kiện), cũng như dự đoán sự xuất hiện của các tác dụng phụ trong thực hành y tế thông thường, vì tình trạng của bệnh nhân và các yếu tố khác có thể khác nhau từ những người, thịnh hành trong các thử nghiệm lâm sàng. Tuy nhiên, thông tin về tác dụng phụ, có kinh nghiệm tiến hành các thử nghiệm lâm sàng, có thể cung cấp cho một ý tưởng về sự đóng góp tương đối của các chất chính nó, và các yếu tố khác trong việc phát triển của tác dụng phụ khi áp dụng HP trong dân.

Bảng này cho thấy những tác động bất lợi, đánh dấu trong tiến hành các thử nghiệm lâm sàng, không ít hơn 5% Các bệnh nhân trong thời gian 12 vài tháng sau khi điều trị rituksimabom.

Tác dụng phụ, quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng trong điều trị rituksimabom

Các yếu tố rủi ro, có một mối quan hệ với các tần số tăng tác dụng phụ. Sự giới thiệu 8 liều lượng rituximab 1 thời gian mỗi tuần dẫn đến sự gia tăng tần số của các phản ứng bất lợi 3 và 4 mức độ nghiêm trọng để 70% (so với 57% khi dùng 4 liều). Tần số của phản ứng có hại 3 và 4 mức độ nghiêm trọng là tương tự như ở những bệnh nhân, một lần nữa nhận rituximab, so với các điều trị ban đầu (58 và 57% tương ứng).

Ở bệnh nhân có khối u cao tải (Kích thước của đơn foci ≥ 10 cm đường kính) (N = 39) so với các bệnh nhân với kích thước túi <10 cm (N = 195) tần số được tăng lên theo lâm sàng bày tỏ phản ứng bất lợi-đau bụng, thiếu máu, chứng khó thở, gipotenziya, giảm bạch cầu.

Phản ứng Infusion (cm. cũng Phản ứng truyền gây tử vong «thận trọng»). Trong phần lớn các bệnh nhân trong quá trình truyền đầu tiên ghi nhận truyền triệu chứng nhẹ đến trung bình mức độ nghiêm trọng, cụ thể là sự xuất hiện của sốt và lạnh/lắc. Khác thường xuyên quan sát truyền các triệu chứng là buồn nôn, ngứa, phù mạch, chứng suy nhược, gipotenziya, đau đầu, co thắt phế quản, họng, viêm mũi, nổi mề đay, phát ban, nôn, chứng nhứt gân, chóng mặt, tăng huyết áp. Thông thường, Những phản ứng này diễn ra trong vòng 30-120 phút sau truyền đầu tiên và biến mất sau khi làm chậm hoặc làm gián đoạn việc tiêm và tổ chức hoạt động hỗ trợ (incl. trong/trong giới thiệu giải pháp sinh lý, Diphenhydramin và paracetamol). Khi phân tích dữ liệu giới thiệu rituximab 356 bệnh nhân, nhận lượt tải 1 infuziu trong 4 (N = 319) hoặc 8 (N = 37) tuần, tần số phản ứng như vậy là lớn nhất thời truyền đầu tiên và đã 77%, và với mỗi truyền sau đó nó giảm: đến 30% (4-Tôi truyền) và 14% (8-Tôi truyền).

Biến chứng nhiễm trùng . Rituximab đã cạn kiệt các hồ bơi B-tế bào từ 70-80% bệnh nhân và giảm mức độ globulin miễn dịch trong huyết thanh của một số bệnh nhân; giảm lympho bào với thời lượng trung bình của 14 ngày (phạm vi từ 1 đến 588 ngày). Tần số của bệnh nhiễm 31%: 19% - Nhiễm trùng do vi khuẩn, 10% -virus, 1% -nấm, 6% -không rõ nguyên nhân (Các tỷ lệ phần trăm không nên gấp, tk. từng bệnh nhân có thể đánh bắt nhiều hơn một loại nhiễm trùng). Các trường hợp nghiêm trọng của (3-ND và mức độ 4-th của lực hấp dẫn), bao gồm nhiễm trùng huyết, xảy ra trong 2% bệnh nhân.

Máy ảnh sự kiện. Trong các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân, điều trị rituksimabom, trong 48% trường hợp phát triển zitopenia, incl. giảm bạch cầu lymphô (40%), giảm bạch cầu (6%), giảm bạch cầu (4%), thiếu máu (3%), giảm tiểu cầu (2%). Thời gian trung bình giảm lympho bào lượng 14 ngày (phạm vi từ 1 đến 588 ngày), bạch cầu trung tính- 13 ngày (phạm vi từ 2 đến 116 ngày). Sau khi điều trị rituksimabom mô tả 1 một trường hợp thiếu máu thiếu thoáng qua (Aplasia duy èritrocitarnogo mầm) và 2 trường hợp của bệnh thiếu máu.

Vả lại, Có một số giới hạn của postmarketingovyh tin nhắn về kéo dài pancytopenia, tủy xương hypoplasia và bạch cầu trung tính (được định nghĩa như sau 40 ngày sau khi tiêm rituximab, cuối cùng) ở bệnh nhân bị bệnh ác tính huyết học.

Sự kiện bất lợi tim mạch. Các phản ứng tim mạch của 3-rd và 4-th mức độ nghiêm trọng bao gồm hạ huyết áp. Mô tả hiếm, Các trường hợp tử vong của suy tim sung huyết với sự phát triển của triệu chứng tuần sau khi bắt đầu điều trị rituksimabom.

Truyền nên được ngừng lại trong trường hợp nghiêm trọng, cuộc sống đe dọa rối loạn nhịp. Bệnh nhân, những người phát triển lâm sàng rõ rệt loạn nhịp tim, Giám sát tim nên được thực hiện trong và sau khi infusions rituximab, sau. Ở những bệnh nhân bị rối loạn tim trước, bao gồm loạn nhịp tim và đau thắt ngực tim, có thể biểu hiện các triệu chứng trong quá trình điều trị bằng rituksimabom, Vì vậy, họ cần được theo dõi trong suốt thời hạn của các infusion và ngay sau đó.

Phổi các triệu chứng. Trong thử nghiệm lâm sàng, phổi các sự kiện bất lợi đã được quan sát thấy ở 135 bệnh nhân (38%). Các tác dụng phụ phổ biến nhất của hệ thống hô hấp bao gồm: ho tăng lên, viêm mũi, co thắt phế quản, chứng khó thở, viêm xoang. Như trong các nghiên cứu lâm sàng, và postmarketingovyh đã có một số giới hạn của các quan sát báo cáo obliteriruuschem bronhiolite, naličestvuûŝem cho tới 6 vài tháng sau khi rituximab truyền, và giới hạn số lượng các bài viết trên pnevmonite (bao gồm cả viêm kẽ), đến hiện tại 3 vài tháng sau khi rituximab truyền (một số các biến chứng phổi đã tử vong). An toàn của tái phát hoặc tiếp tục giới thiệu rituximab ở bệnh nhân bị viêm hoặc obliterating bronhiolitom chưa biết.

Viêm gan siêu vi b kích hoạt. Nó đã được báo cáo về một kích hoạt của virus viêm gan b, viêm gan siêu vi fulminant phát triển, suy gan và chết ở một vài bệnh nhân huyết học zlokačestvennost′û, điều trị bằng rituksimabom trị liệu. Đa số bệnh nhân nhận rituximab kết hợp với hóa trị liệu. Thời gian trung bình để diagnoscirovaniâ viêm gan siêu vi là khoảng 4 vài tháng sau khi bắt đầu tiêm rituximab và xấp xỉ 1 vài tháng sau khi cuối cùng dose.

Bệnh nhân có nguy cơ cao nhiễm với virus viêm gan b nên kiểm tra trước khi bắt đầu điều trị rituksimabom để phát hiện các virus. Tàu sân bay virus viêm gan b nên được kiểm tra cẩn thận cho các dấu hiệu của nhiễm trùng hoạt động và các triệu chứng của viêm gan trong thời gian điều trị, rituksimabom và một vài tháng sau khi nó. Trong trường hợp bệnh nhân bị viêm gan virus rituximab và bất kỳ hóa đồng thời nên được bãi bỏ và chỉ định điều trị thích hợp, bao gồm cả điều trị kháng virus ban đầu. Không đủ dữ liệu, để chứng minh sự an toàn của vòng điều trị bệnh nhân rituksimabom, những người phát triển viêm gan do kích hoạt của virus viêm gan b.

Miễn dịch/tự miễn dịch phản ứng không mong muốn. Phản ứng như vậy đã được báo cáo, Làm thế nào uveitis, quang neuritis ở những bệnh nhân với hệ thống vaskulitom, phù phổi ở những bệnh nhân mắc hội chứng volčanočnopodobnym, huyết thanh bệnh viêm khớp poliartikulârnym và Vasculitis với một phát ban.

Tác dụng phụ ít phổ biến quan sát. Trong các thử nghiệm lâm sàng nhỏ 5% và hơn thế nữa 1% quan sát bệnh nhân có những tác dụng phụ sau đây (mối quan hệ nhân quả với các cuộc hẹn rituximab không được cài đặt) — kích động psychomotor, biếng ăn, viêm khớp, bịnh đau mắt, phiền muộn, chứng khó tiêu, Eden, giperkineziya, tăng huyết áp, gipesteziya, gipoglikemiâ, đau tại chỗ tiêm, mất ngủ, vi phạm chảy nước mắt, tình trạng bất ổn, khó chịu, thần kinh viêm, bệnh thần kinh, dị cảm, buồn ngủ, sự chóng mặt, thiếu cân.

Rituximab – Sự hợp tác

Với việc giới thiệu mục đích chẩn đoán khác monoclonal kháng đối với bệnh nhân, có kháng thể chống lại chuột protein hoặc kháng thể antihimernye, họ có thể phát triển một phản ứng dị ứng hoặc phản ứng quá mẫn.

Trong cuộc hẹn với cyclophosphamide, doxorubicin, vynkrystynom, Prednisolone là tỷ lệ ngày càng tăng ảnh hưởng độc hại đã được quan sát. PM, mà ức chế tủy xương tạo máu, làm tăng nguy cơ suy tủy.

Rituximab – Quá liều

Trường hợp quá liều của các nghiên cứu lâm sàng ở người đã được quan sát. Tuy nhiên, liều một lần qua 500 mg / m² Chúng tôi đã không được nghiên cứu.

Liều lượng và Quản trị

B /. Tập trung trước pha loãng trong lọ infuzionnom (gói) vô trùng, không pyrogenic 0,9% một giải pháp dung dịch clorua natri hoặc 5% dextrose nồng độ tới 1-4 mg/ml; giới thiệu về nhỏ giọt ở liều 375 mg / m² bề mặt cơ thể 1 Mỗi tuần một lần cho 4 Mặt trời; tốc độ ban đầu truyền giới thiệu đầu tiên 50 mg/h, với một tăng dần 50 mg/h mỗi 30 m (tốc độ tối đa 400 mg / h); trong các thủ tục để làm theo, bạn có thể bắt đầu với tốc độ 100 mg/h và tăng nó trên các 100 mg/h mỗi 30 Min và Max (400 mg / h).

Rituximab – Biện pháp phòng ngừa

Infusions có thể chỉ trong một bệnh viện dưới sự giám sát chặt chẽ của hematologist hoặc oncologist, với kinh nghiệm điều trị như vậy, Trong khi tại sẵn sàng nên tất cả những gì là cần thiết cho việc tiến hành hồi sức đầy đủ. Liên quan đến nguy cơ hạ huyết áp được đề nghị nâng antihypertensive thuốc cho 12 giờ trước khi bắt đầu của và trong suốt thời gian truyền. Chế độ truyền nên được quan sát chặt chẽ, không hợp lệ trong/trong một máy bay phản lực hay giới thiệu trong các hình thức bolusa.

Để ngăn chặn sự phát triển của cytokine phát hành chứng "cho 30-60 phút trước khi mỗi thủ tục cần premedication: thuốc giảm đau/hạ sốt (Ví dụ, paracetamol) và antigistaminnoe (Diphenhydramin vv.) phương tiện, và với tăng nguy cơ phản ứng dị ứng-corticosteroid. Nhẹ hoặc vừa phải bày tỏ phản ứng có thể được loại bỏ bằng việc giảm tốc độ, Bạn có thể phóng to một lần nữa sau sự biến mất của các triệu chứng. Trong hầu hết trường hợp, bệnh nhân bị phản ứng bất lợi, không đe dọa cuộc sống, quá trình điều trị rituksimabom đã có thể hoàn thành.

Khối u Lysis hội chứng. Các trường hợp bị cô lập của tử vong quả đã được quan sát kết hợp với sự phát triển của hội chứng này ở bệnh nhân, điều trị bằng rituximab. Nguy cơ mắc hội chứng là cao hơn ở những bệnh nhân với một số lượng lớn các lưu hành các tế bào lympho ác tính (Tế bào ≥ 25000/mm²) hoặc khi khối u cao tải. Bệnh nhân nguy cơ bị hội chứng Lysis khối u đó là cần thiết để thực hiện các hoạt động phòng, chống (quan sát cẩn thận, Phòng thí nghiệm liên quan đến giám sát, incl. Giám sát chức năng thận và cân bằng điện phân, Khi phát triển các triệu chứng của lysis nhanh chóng của khối u liên quan đến ma túy trị liệu, điều chỉnh các rối loạn điện giải, lọc máu). Trong một số trường hợp giới hạn sau khi triệu chứng rituksimabom cupping đầy đủ điều trị tiếp tục, cùng với khối u nhanh chóng Lysis phòng ngừa hội chứng.

Thận trọng phải được thực hiện (giới thiệu đầu tiên-giảm tốc độ truyền, quan sát cẩn thận) ở những bệnh nhân với đơn kích thước khối u foci của hơn 10 cm đường kính hoặc số lượng lưu hành các tế bào ác tính là tế bào ≥ 25000/mm³ do tăng tần số của các phản ứng bất lợi nghiêm trọng. Do nguy cơ cao của cytokine phát hành chứng "bệnh nhân với anamnestičeskimi hướng dẫn về suy phổi và ung thư phổi xâm nhập chuyển nhượng có thể trong các điều kiện của quan sát cẩn thận và chỉ kém hiệu quả của phương pháp điều trị khác. Với sự phát triển của cytokine phát hành chứng» infuziu nên chấm dứt ngay lập tức và bắt đầu chuyên sâu điều trị triệu chứng.

Hãy cảnh giác với chỉ định bệnh nhân bị bạch cầu trung tính (ít hơn 1500 tế bào 1 l) và giảm tiểu cầu (ít hơn 75000 tế bào 1 l); trong quá trình giám sát thường xuyên của các tế bào máu ngoại vi.

Tiêm chủng. Bất kỳ tiêm chủng vắc xin an toàn, đặc biệt là sống virus vắc xin, Sau khi điều trị đã không rituksimabom. Khả năng cung cấp tiểu học hoặc anamnestičeskuû humoral để đáp ứng với bất kỳ vắc xin cũng không nghiên cứu.