Pemetrexed

Khi ATH:
L01BA04

Đặc tính.

Các tác nhân chống ung thư, antimetaʙolit.

Pemetrexed dinatri heptahydrate là màu trắng hoặc gần như trắng vấn đề. Trọng lượng phân tử 597,49.

Dược hoạt động.
Chống ung thư.

Ứng dụng.

Злокачественная мезотелиома плевры в комбинации с препаратами платины. Ung thư phổi không tế bào nhỏ (местно-распространенный или метастатический) в качестве терапии 2 dòng.

Chống chỉ định.

Quá mẫn.

Suy chức năng thận (Cl creatinin <45 ml / phút), giperʙiliruʙinemija (уровень билирубина более чем в 1,5 раза превышающий ВГН), повышение активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза при отсутствии метастазов в печени или более чем в 5 раз при наличии метастазов в печени (недостаточно данных для оценки эффективности и безопасности применения), thời thơ ấu (hiệu quả và độ an toàn chưa được thành lập).

Нет исследований применения пеметрекседа у беременных женщин. Trong trường hợp mang thai hoặc trong khi kế hoạch mang thai phải thông báo cho bệnh nhân của nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi. Пеметрексед может оказывать неблагоприятное воздействие на развитие плода при применении у беременных женщин.

Thể loại hành động dẫn đến FDA - Đ.. (Có bằng chứng về nguy cơ tác dụng phụ của thuốc trên bào thai của con người, thu được trong nghiên cứu hoặc thực hành, Tuy nhiên, những lợi ích tiềm năng, kết hợp với các thuốc trong thai, có thể biện minh cho việc sử dụng nó, bất chấp các nguy cơ có thể, nếu thuốc là cần thiết trong các tình huống đe dọa tính mạng hoặc bệnh nặng, khi các nhân viên an toàn hơn không nên được sử dụng hoặc không hiệu quả.)

Показана фетотоксичность и тератогенность пеметрекседа у мышей при в/в введении в дозах 0,2 mg / kg (0,6 mg / m²) hoặc 5 mg / kg (15 mg / m²) в период с 6-го по 15-й день беременности. Пеметрексед вызывал уродства при развитии плода (неполная оссификация таранной кости и костей черепа) tại 0,2 mg / kg (về 1/833 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²) и волчья пасть при 5 mg / kg (về 1/33 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²). Эмбриотоксичность характеризовалась повышением эмбриофетальных смертей и снижением величины приплода.

Không biết, выделяется ли пеметрексед или его метаболиты с грудным молоком женщин. Tuy nhiên, cho rằng các, что многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут вызывать серьезные побочные реакции у детей, bú sữa mẹ, кормящим матерям рекомендуется прекратить вскармливание при лечении пеметрекседом.

Tác dụng phụ, наблюдавшиеся у пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры при терапии пеметрекседом/цисплатином при добавлении в терапию в качестве профилактической меры препаратов фолиевой кислоты и витамина В₁₂, được thể hiện trong Bảng 1. Причинная связь с приемом ЛС не установлена. Bảng dưới đây cho thấy tác dụng phụ, которые встречались по крайней мере у 5% bệnh nhân, а также наблюдавшиеся с меньшей частотой, но рассматриваемые как важные (suy thận, nhiễm trùng). Наиболее частыми эффектами были гематологическая токсичность, лихорадка и инфекции, viêm miệng / họng, сыпь/десквамация.

Tác dụng phụ, отмеченные в клинических исследованиях пеметрекседа
Bình thường 0 21 false false false Anh X-NONE MicrosoftInternetExplorer4 X-NONE

Bình thường 0 21 false false false Anh X-NONE MicrosoftInternetExplorer4 X-NONE

Trong cái bàn 2 представлены сравнительные данные частоты побочных эффектов (3 và 4 mức độ nghiêm trọng) bệnh nhân, получавших и не получавших фолиевую кислоту и цианокобаламин.

Bàn 2

Сравнительная частота тяжелых побочных эффектов, có kinh nghiệm tiến hành các thử nghiệm lâm sàng
Bình thường 0 21 false false false Anh X-NONE MicrosoftInternetExplorer4 X-NONE

Bình thường 0 21 false false false Anh X-NONE MicrosoftInternetExplorer4 X-NONE

Tác dụng phụ, которые в исследовании встречались чаще у пациентов, дополнительно получавших фолиевую кислоту и витамин В₁₂, были гипертензия (11, 3%), đau ngực (8, 6%) и тромбоз/тромбоэмболия (6, 3%).

Bệnh nhân lớn tuổi 65 лет чаще наблюдались лейкопения, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu. У пациентов мужского пола чаще (24%), hơn ở phụ nữ (16%) отмечалась сыпь.

Sự hợp tác.

Нефротоксичные ЛС и/или ЛС, выводящиеся путем почечной тубулярной секреции, могут снизить клиренс пеметрекседа. Kết quả nghiên cứu trong ống nghiệm buổi diễn, что пеметрексед не вызывает клинически значимого ингибирования метаболизма ЛС, метаболизирующихся с участием изоферментов CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 цитохромома P450. При одновременном приеме внутрь фолиевой кислоты или в/м введении цианокобаламина фармакокинетика пеметрекседа не изменяется. Цисплатин не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Пеметрексед не изменяет общий клиренс платины. Ацетилсалициловая кислота при приеме в низких или средних дозах (325 mg mỗi 6 không) не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Эффект больших доз ацетилсалициловой кислоты на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен.

Ежедневный прием ибупрофена (400 mg 4 một lần một ngày) снижает клиренс пеметрекседа примерно на 20% (и увеличивает AUC на 20%) у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин). Эффект бóльших доз ибупрофена на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ибупрофена и пеметрекседа при нарушении функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина — 45–79 мл/мин). Больным с легкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности не следует применять НПВС с коротким T_1/2 trong khi 2 дней перед применением пеметрекседа, ngày của ứng dụng và trong suốt 2 ngày sau khi ứng dụng. Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВС с длительным T_1/2, Tất cả bệnh nhân, принимающие НПВС, должны прервать лечение НПВС по крайней мере за 5 ngày trước, в день приема и в течение 2 дней после применения пеметрекседа. Nếu bạn muốn đồng hành của NSAID, необходим строгий контроль за токсичностью, особенно в отношении миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ.

Quá liều.

Имеется несколько случаев передозировки пеметрекседа. Các triệu chứng: xương tủy trầm cảm (giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và thiếu máu), nhiễm trùng thứ cấp lên ngôi, bệnh tiêu chảy, viêm niêm mạc, phát ban da.

Điều trị: triệu chứng, incl. немедленное применение кальция фолината (Лейковорина).

Liều lượng và Quản trị.

B / bỏ, trong khi 10 m.

При злокачественной мезотелиоме плевры (комбинированное лечение с цисплатином): рекомендованная доза пеметрекседа — 500 mg / m² в 1-й день каждого 21-дневного цикла; цисплатин — 75 mg / m² в виде 2-часовой в/в инфузии на фоне гидратации через 30 мин после введения пеметрекседа в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

При немелкоклеточном раке легкого (đơn trị liệu): рекомендованная доза — 500 mg / m² в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

Коррекция дозы перед повторными курсами должна основываться на наиболее низком пороге гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления. По мере восстановления пациентам необходимо продолжить лечение по схеме (в монотерапии или в комбинации с цисплатином): при содержании нейтрофилов <500 tế bào / mm³ и минимальном содержании тромбоцитов ≥50000/мм³ giới thiệu 75% từ liều trước đó (оба ЛС); при количестве тромбоцитов <50000 tế bào / mm³ независимо от минимального содержания нейтрофилов назначают 50% từ liều trước đó (оба ЛС). Với sự phát triển của độc tính huyết học (trừ độc thần kinh) более 3-й степени (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) введение пеметрекседа необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню до начала лечения. Далее терапию продолжают по схеме: любая токсичность 3-й степени (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) или 4-й степени за исключением воспаления слизистой оболочки — 75% từ liều trước đó (оба ЛС); bệnh tiêu chảy, phải nhập viện (bất kể) или диарея 3-й или 4-й степени — 75% từ liều trước đó (оба ЛС); воспаление слизистой оболочки 3-й или 4-й степени — 50% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 100% от предыдущей дозы для цисплатина. В случае развития нейротоксичности коррекцию дозы пеметрекседа и цисплатина проводят по схеме: 0–1-я степень токсичности — 100% từ liều trước đó (оба ЛС); 2-я степень токсичности — 100% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 50% от предыдущей дозы для цисплатина. Лечение отменяют, если отмечается нейротоксичность 3-й или 4-й степени, а также гематологическая и негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени после двух снижений доз (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) и немедленно отменяют при наличии нейротоксичности 3-й или 4-й степени.

Biện pháp phòng ngừa.

Пеметрексед должен назначаться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых ЛС.

Режим премедикации

Необходимость приема фолата и цианокобаламина. Для уменьшения токсичности пеметрекседа пациент должен получать препараты фолиевой кислоты и витамин В₁₂ — в качестве профилактической меры для снижения связанной с лечением гематологической и гастроинтестинальной токсичности. Препараты фолиевой кислоты или поливитамины, содержащие суточную дозу фолиевой кислоты (350–1000 мкг, trung bình 400 g), необходимо принимать как минимум 5 дней перед первым введением пеметрекседа. Прием фолиевой кислоты должен продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. Также необходимо однократно ввести цианокобаламин в дозе 1000 ug / m trong 7 дней перед первым введением пеметрекседа и через каждые 3 chu kỳ sau khi điều trị. Последующие введения цианокобаламина в той же дозе могут проводиться в день введения пеметрекседа. В клинических исследованиях сообщалось о том, что при предварительном приеме фолиевой кислоты и витамина В₁₂ отмечалась меньшая токсичность в целом, снижение гематологической токсичности 3/4 степени и негематологической токсичности, incl. giảm bạch cầu, фебрильной нейтропении и инфекции с нейтропенией 3/4 độ.

Corticosteroids. Bệnh nhân, получавших лечение пеметрекседом и не применявших предварительно кортикостероиды, более часто отмечалась кожная сыпь. Trong các thử nghiệm lâm sàng cho thấy, что назначение дексаметазона (hoặc tương đương) Liều uống 4 mg 2 lần mỗi ngày 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и в последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Suy chức năng thận. У пациентов с нарушением функции почек при клиренсе креатинина ≥45 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. При клиренсе креатинина <45 мл/мин применение не рекомендуется ввиду недостаточности данных по использованию пеметрекседа у этой группы пациентов.

Один пациент с тяжелой почечной недостаточностью (thanh thải creatinin 19 ml / phút), который не получал фолиевую кислоту и цианокобаламин, умер из-за лекарственно-обусловленной токсичности после введения пеметрекседа.

Супрессия костного мозга. Пеметрексед может вызывать угнетение функции костного мозга, biểu hiện bằng giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và thiếu máu (cm. "Tác dụng phụ"). Миелосупрессия обычно является дозозависимой. Снижение дозы при повторных курсах следует проводить с учетом снижения абсолютного числа нейтрофилов, при подсчете числа тромбоцитов и анализе максимальной негематологической токсичности в предыдущем цикле (cm. "Liều lượng và cách hành chính").

Лабораторный мониторинг. Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1500 клеток/мм³, тромбоцитов — ≥100000 клеток/мм³. Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Để đánh giá chức năng gan thận và nên được định kỳ tiến hành phân tích sinh hóa máu.