Sự đông máu hemostasis – Hệ thống đông máu

Máu đông máu là một quá trình phức tạp enzyme, liên quan đến một số enzym proteolytic, cũng như không enzym protein và các thành phần của Phospholipid, đáng kể việc thúc đẩy và tăng cường việc kích hoạt và Các hành động của các enzym.

Thông thường, máu đông máu quá trình có thể được chia thành hai giai đoạn chính:

1. bắt đầu một giai đoạn đa, dẫn đến kích hoạt của prothrombin (yếu tố II) với sự biến đổi của nó vào hoạt động enzyme Thrombin (IIa);
2. cuối cùng, Fibrinogen dưới ảnh hưởng của Thrombin quay đầu tiên ở monome và dimer fibrin, và sau đó trong fibrin polymer, mà được ổn định bởi kích hoạt yếu tố XIII.

Theo danh pháp quốc tế, Tất cả các yếu tố đông máu, Ngoài các – Tiểu cầu, ký hiệu bằng chữ số La Mã (trong bảng).

Để chỉ ra rằng các, Những yếu tố này đã là kích hoạt, Yếu tố kỹ thuật số ký tự được thêm vào chữ "a", và trong trường hợp; Nếu hoạt động bắt đầu từ yếu tố sẽ trở thành một trong những mảnh vỡ của nó,là chữ "f"

Ngoài tên gọi số được sử dụng và các yếu tố đông máu tên khác — theo chức năng của họ (ví dụ:, yếu tố VIII-antigemofilny globulin), bệnh nhân đầu tiên của tên cuối cùng: tìm thấy sự thiếu hụt của một yếu tố (yếu tố XII Hageman yếu tố, Các yếu tố X là một nhân tố của Stewart-Praujera và vv), tại ít nhất-tác giả của tên cuối cùng (ví dụ:, yếu tố von Willebrand).

Đông máu chống lại đầu (Tổng hợp một cách độc lập) học và trung học, được hình thành trong quá trình đông máu và xử thuốc chống đông máu sinh lý.

Chuyển đổi Fibrinogen thành fibrin

Xem xét quá trình đông máu của máu đó là khuyến khích để bắt đầu với giai đoạn cuối cùng của nó, cụ thể là mà, là enzym proteolytic Thrombin, được hình thành từ người tiền nhiệm của nó không hoạt động- prothrombin, cleaves từ phân tử Fibrinogen bốn peptide (hai peptide (A) và hai peptide), kết quả là fibrin monome, mỗi trong số đó có bốn nối có sẵn. Bằng cách kết nối những liên kết monome nhau lần đầu tiên trong cặp — trong nguyên, và sau đó trong các polyme (kiểu kết nối kết thúc để kết thúc "và" bên cạnh "trong). fibrin được hình thành sợi.

Fibrinogen là một glycoprotein globulin (trọng lượng phân tử 340000), bao gồm hai giống hệt nhau subunits. Mỗi người trong số các subunits bao gồm ba dây chuyền-Aα, Bβ và γ.

Ban đầu, Thrombin cleaves peptide các phân tử của A (hình thành des A fibrin monome), sau đó peptide (B) (des – AB hoặc hoàn thành fibrin monome). Sự xuất hiện của miễn phí peptide (A) trong máu lưu hành (xác định immunologically bằng cách sử dụng huyết thanh chống-A) hallmark thrombinemia phục vụ và được sử dụng như là một "nhân chứng" mạch đông máu (tại DIC, huyết khối lớn).

Fibrin monome có một cấu trúc trehnoduljarnuju, và kết nối của họ để polymer phải trải qua các giai đoạn hình thành nguyên, trong đó theo chiều dọc và ngang liên kết thành lập protofibers, và sau đó các sợi fibrin. Fibrin này được hòa tan trong 5-7 m . urê hoặc 2 % Monochloroacetic axit, Ông được gọi là fibrin S (solubile). Dưới ảnh hưởng của yếu tố XIII, mà cũng kích hoạt trombinom sự hiện diện của các ion canxi, fibrine trong disulfidnye bổ sung được thành lập kết nối giữa γ-, và α-dây chuyền, điều đó làm cho nó. không hòa tan trong urê-fibrin (I) (insolubile).

Trong trường hợp bình thường đã nồng độ tương đối vừa phải của Thrombin (ví dụ:, gây đông máu trong huyết tương cho 10-12 với) cung cấp một hoàn tất chuyển đổi Fibrinogen thành fibrin, Do đó này protein huyết thanh miễn dịch và các phương pháp không còn được định nghĩa bởi.

Ngược lại,, Khi quá trình, đặc điểm của các mạch máu sụp đổ, giảm độ nhạy cảm để trombinu và mức độ khác nhau của quá trình trùng hợp fibrin monomer là bị hỏng, Do đó Thrombin thời gian đông máu dài và ở trên ngưỡng liều Thrombin coagulated không còn toàn bộ Fibrinogen. Hành vi vi phạm này là do thực tế, đó là một phần của monome hoàn chỉnh và không đầy đủ của fibrin dạng hợp chất phức tạp với chín fibrinoguenom và, có lẽ, với các sản phẩm trước đó của cleavage của fibrin, Fibrinogen plazminom. Krupnomolekuljarnye và trọng lượng hòa tan fibrin-monomer phức hợp (RFMK), được nhắc đến trong văn học cũng như "xấu fibrin quanh co", «bị chặn Fibrinogen», Bad coagulated chịu ảnh hưởng của Thrombin (có tương đối Thrombin, kháng chiến), nhưng hình thức một gel khi nó được đưa vào huyết tương 50 % ethanol (thử nghiệm ethanol), một số mẫu protamine sulfate, giải pháp của β-naphtholand trong 50 % rượu, chua ortofenantrolina.

Hiện tượng đông máu nefermentnoj RFMK (bị chặn Fibrinogen) là tên của các hiện tượng parakoaguljacii và được sử dụng rộng rãi trong các phòng thí nghiệm chẩn đoán với attenuated thrombinemia và mạch đông máu. Đặt đầy đủ xác định những khu phức hợp cho phép các kiểm tra sau:

• koaguljacionnaja tryout với chất độc Trung á rắn EFA;
• thử nghiệm với ortofenantrolinom;
• Kiểm tra độ bám dính của staphylococci.

Như vậy, chuyển đổi Fibrinogen thành fibrin như bình thường có thể đi bằng, và với sự hình thành của RFMK (sản phẩm parakoaguljacii), việc xác định đó là điều cần thiết để chẩn đoán đông máu mạch.

Tổng số điểm của giai đoạn cuối cùng của quá trình đông máu bằng cách sử dụng thử nghiệm Thrombin, t. nó là. bằng cách xác định thời gian citratnoj huyết tương phụ lục để số Thrombin, tiêu chuẩn. Các bài kiểm tra là rất quan trọng để chẩn đoán nhiều hành vi vi phạm của máu coagulability, kết quả là rất quan trọng cho việc giải thích chính xác của lời khai của tất cả các mẫu đông máu khác, giai đoạn cuối cùng của sự ức chế kéo dài thời gian đông máu trong tất cả các nghiên cứu khác.

Chuyển đổi cơ chế protrombina trong trombin

Theo hiện đại thực hiện một lý thuyết tích hợp của máu đông máu, kích hoạt của prothrombin (yếu tố II) là kết quả của một quá trình nhiều bước enzym, mà luôn được kích hoạt và tương tác trong các yếu tố đông máu. Những yếu tố III, VII, X, IX, XII và XI, cũng như precallycreine là proteoliticakimi men, và yếu tố đông máu VIII, V-nefermentnymi akceleratorami quá trình, tăng tốc sự kích hoạt của men tiêu hóa yếu tố nhiều ngàn lần.

Có hai chính cơ chế của quá trình đông máu bắt đầu bên trong và bên ngoài.

Cơ chế bên ngoài của máu đông máu

Cơ chế bên ngoài của máu đông máu bắt đầu với tromboplastinom, những người có thể nhập vào huyết tương từ hư hỏng (vết thương, hoạt động, vv.) mô, Các bức tường của các mạch máu (được sản xuất với sự tham gia của nội mạc là tiểu cầu bị hư hỏng được kích hoạt), cũng như vào máu với chất lỏng mô (embolism okoloplodnymi nước, peritonealno tĩnh mạch shunt, cú sốc khác nhau). Trực tiếp trong máu mô tromboplastin có thể producirovatsja kết thúc được kích hoạt (dưới ảnh hưởng của endotoxin, khu phức hợp miễn dịch và t. d.).

Số lượng lớn các mô tromboplastin và sản xuất một số tế bào khối u ác tính (bao gồm bệnh bạch cầu).

Hiện tại bắt đầu mô thromboplastin là một protein- apoprotein C, Trong khi phần fosfolipidnaja của yếu tố III nespecifichna và thực hiện vai trò của kích hoạt quá trình ma trận (t. nó là. chức năng tương tự như yếu tố 3 Tiểu cầu, kefalinom, jeritrofosfatidom).

Từ máu đông máu có thể được nhìn thấy, đó tromboplastin mô hình khu phức hợp với các ion canxi và các yếu tố VII, kích hoạt cuối cùng, kết quả là một mạnh mẽ enzyme Activator X factor.

Kiểm tra trong ống nghiệm mô phỏng bởi một cơ chế bên ngoài thời gian prothrombin, Khi bạn chạy rekalcificirovannoj citratnoj plasma được thêm vào từ bên ngoài vải (Hầu hết các bộ não con người hay con thỏ) tromboplastin một số thời gian hoạt động và đông máu được đăng nhập.

Các cơ chế nội bộ của máu đông máu

Cơ chế nội bộ nhiều phức tạp và quan trọng để giải mã sinh bệnh và chẩn đoán xuất huyết Diathesis phổ biến nhất trong thực hành lâm sàng-gemofilij (A) và (B), angiogemofilii, hoặc bệnh von Willebrand (họ chiếm hơn 97 % Tất cả coagulopathies di truyền xuất huyết).

Các cơ chế nội bộ của máu đông máu (huyết tương) thực hiện mà không có sự tham gia của mô thromboplastin.

Các yếu tố kích hoạt của cơ chế này là yếu tố XII (Hageman), kích hoạt xảy ra do các liên hệ của máu với một bề mặt người nước ngoài (thủy tinh, kim loại, cao lanh và t. d.), hay từ subjendoteliem (collagen) và các thành phần khác của mô liên kết, rằng khi một số các bức tường mạch máu (cơ khí chấn thương, vaskulitah, xơ vữa động mạch và t. d.).

Vả lại, kích hoạt các yếu tố XII có thể được thực hiện bởi các enzym cleavage (kallikreinom, plazminom hoặc protease khác). Do đó, Có hai loại kích hoạt các yếu tố XII:

• và) liên hệ — với sự hình thành các yếu tố HIIa;
• đến) enzyme — với sự hình thành của các đoạn hoạt động của yếu tố XII (XIII).

Có những khác biệt về chất lượng giữa các yếu tố XIIa (có một tác động lớn hơn về đông máu) và (XIII) (cung cấp aguirutee tác động trên hệ thống kallickrein-kininovuju lớn và xử). Nói chung, như vậy yếu tố XII là Activator phổ quát tất cả các hệ thống proteolytic plasma — đông máu, kallikrein kinin, fibrinolytic và bổ sung cho hệ thống.

Ở Ban đầu (liên hệ) giai đoạn của quá trình đông máu xảy ra, một bên, kích hoạt lẫn nhau của các yếu tố XIIa và kallickreina trong một phức hợp yếu tố XII — precallycreine — kininogen trọng lượng phân tử cao, và sau đó kích hoạt yếu tố XI yếu tố phức tạp XIIa-XI-WMC.

Giai đoạn ban đầu này của dài nhất (4/5 tất cả các thời gian đông máu), được kích hoạt một khu vực xây dựng và thời gian liên hệ máu với mặt người ngoài hành tinh (kích hoạt tối thiểu khi các món ăn silikonirovanii và thực hiện nhanh hơn các nghiên cứu sau khi lấy máu từ tĩnh mạch, cao nhất là khi bạn thêm cao lanh). Nó là quan trọng để đưa vào tài khoản các, kích hoạt liên lạc của yếu tố XII và XI xảy ra trong máu ổn định citrate hay oksalatom và plasma, t. nó là. không yêu cầu các ion canxi. Sự tham gia của canxi trong máu chỉ bắt đầu từ thời điểm kích hoạt các yếu tố IX, t. nó là. giáo dục thiết kế tiếp 2.

Khi bạn tạo ra một tối đa cao lanh liên lạc và đầy đủ các yếu tố 3 tiểu cầu hoặc kefalina (t. nó là. trong thử nghiệm sử dụng kích hoạt tromboplastinovom) làm suy yếu các yếu tố XI và kích hoạt của đông máu giảm tốc độ có thể được gây ra bởi sự thiếu hụt yếu tố XII, XI. prekallikreina, Phân tử kininogena (WMC). Thiếu yếu tố XI, phổ biến nhất, vi phạm khác rất hiếm khi xảy ra.

Đáng kể nhiều khả năng vi phạm cơ chế nội bộ liên quan đến Khuyết tật đông máu giai đoạn tiếp theo — kích hoạt các yếu tố IX và VIII. Thông thường, Điều này là do sự thiếu hụt của các thành phần yếu tố VIII, t. nó là. dể băng huyết A và angiogemofiliej hoặc von Willebrand bệnh (về 93 % Tất cả bệnh nhân), ít-với sự thiếu hụt yếu tố IX (Hemophilia B).

Các giá trị tuyệt vời cho một phòng khám yếu tố VIII yêu cầu một cuộc kiểm tra chi tiết hơn về dữ liệu về cấu trúc và chức năng của nó.

Theo số liệu hiện tại, yếu tố VIII là protein polymer, bao gồm một số giống hệt nhau subunits. Trong mỗi của các subunits có các thành phần sau đây:

1) koaguljacionnaja phần (VIII: TỪ) và kháng nguyên (VIII: SAG);

2) yếu tố von Willebrand (FV) hoặc cofactor ristomicinovoj kết tập tiểu cầu (VIII: FV, VIII: P_KOF) và kháng nguyên (VIII: Tim mạch, VIII: Rag/FV);

3) phần thấp carbohydrate và, có lẽ, thành phần không rõ nguồn gốc protein khác.

Tổng hợp địa điểm VIII:TỪ cài đặt không chính xác, kiểm soát bởi các gen này phản ứng tổng hợp, trong các nhiễm sắc thể x; cô lập các vi phạm của ông đặc trưng cho dể băng huyết một.

Tổng hợp các yếu tố von Willebrand (FV) kiểm soát bởi tính trạng trội và xảy ra gần như độc quyền tại endotelia, Do đó, yếu tố này được sử dụng như một điểm đánh dấu chức năng nội mô; mức độ của nó trong máu tăng mạnh khi nhiều bệnh mạch máu.

Thiếu hụt yếu tố von Willebrand hoặc thay đổi các cuộc gọi multimernoj cấu trúc của nó như là một sự vi phạm của mạch tiểu cầu hemostasis (chảy máu kéo dài, hành vi vi phạm của tiểu cầu bám dính vào kính và collagen hoặc ristomicin-tiểu cầu tập hợp), và giảm số lần VIII:TỪ. Các hành vi vi phạm xảy ra trong các kết hợp khác nhau trong các phiên bản khác nhau angiogemofilii. Trong máu huyết tương có chứa cả hai phi đội VF, và trong tiểu cầu (trong hạt α), và bên trong các tế bào, ông phân chia với VIII:TỪ. Ở dể băng huyết A cấp VIII:Với giảm đáng kể, Trong khi đó plasma VIII:Bệnh viện FV vẫn bình thường.

Yếu tố VIII:TỪ -akcelerator nefermentnyj yếu tố IXa, Các hình thức một phức hợp với ma trận fosfolipidnoj. Kích hoạt VIII:Với các nguyên tắc của liều lượng nhỏ thông tin phản hồi của Thrombin (IIa) và, có lẽ, Yếu tố Xa; Ông dissociates với bệnh viện FV. Sau sự kích hoạt của Thrombin cleaves và ngưng yếu tố VIII:Với cả hai trực tiếp, và gián tiếp thông qua kích hoạt các protein c.

Tương tác của các cơ chế bên ngoài và nội bộ của máu đông máu

Trong cơ thể bên ngoài và nội bộ các cơ chế kích hoạt của máu đông máu bị ngắt kết nối, và mật thiết liên lạc với nhau. Như vậy, yếu tố XII + kallikrein kích hoạt yếu tố VII. Một vai trò quan trọng cũng được chơi bởi các kích hoạt lẫn nhau của các yếu tố VIIa và IXa, cũng như VIIa và Xa.

Yếu tố VIIa một phần kích hoạt chất béo trung tính và Plasma lipoprotein, và kênh đào trombinom. Vì lý do này, việc xác định và tăng mức độ của kích hoạt các yếu tố VIIa phục vụ toàn cầu đánh dấu kích hoạt hệ thống đông máu mạch và có nguy cơ cao thrombogenic, đặc biệt trong bệnh tim mạch vành và giperlipidemijah.

Như với bên ngoài, và với cơ chế đông máu nội bộ tương tác và kích hoạt các yếu tố được thực hiện trên Phospholipid mikromembranah, nhân viên ma trận, nơi cố định (với sự giúp đỡ của các ion canxi), thay đổi cơ cấu chetvertichnuju và phân đại đệ tam, phản ứng với nhau mạnh mẽ các yếu tố chất đạm. Vai trò của ma trận như vậy thực hiện màng màng và hạt của tiểu cầu (hệ số 3 Tiểu cầu) và các thành phần tương tự như của màng tế bào của các tế bào khác (Các tế bào máu đỏ, v.v...). Đến một mức độ lớn Phospholipid màng tế bào ma trận xác định các, có, những thứ khác bằng nhau giữa đông máu huyết tương, có chứa một số lượng nhỏ của tiểu cầu, một lâu hơn, Plasma đông máu thời gian hơn với một số lượng bình thường của tiểu cầu, và sau đó, cái gì gemoliz (phát hành của erythrocyte màng) rất tăng tốc sự đông máu đông máu thử đọc và làm biến dạng (làm cho gemolizirovannuju không thích hợp cho máu đông máu nghiên cứu).

Bởi Đức hạnh của các điều kiện khác nhau của fosfolipidnoj kích hoạt các xét nghiệm đông máu không chuẩn đọc tiếp xúc rất lớn biến động ngẫu nhiên. Biến thể này tăng thêm do thay đổi cường độ (đặc tính của ống kính) và thời gian kích hoạt liên lạc của yếu tố XII. Tiêu chuẩn của đông máu xét nghiệm liên hệ (tiếp nhận và xử lý máu trong điều kiện của silikonirovanija phòng thí nghiệm thủy tinh hoặc fluoropolymer ống với kết quả là sự kích hoạt tối đa của giai đoạn liên lạc của cao lanh) và kích hoạt fosfolipidnoj (Thêm một lượng tiêu chuẩn kefalina) làm cho họ nhiều hơn chính xác và thể sanh sản nhiều.

Đến đánh giá về đông máu hoạt động của tiểu cầu so sánh plasma đông máu thời gian kaolinovoe với tiểu cầu cao và thấp (xóa các phản ứng kefalin).

Như vậy, một đánh giá đầy đủ của quá trình của sự sụp đổ khi chạy cơ chế nội bộ của nó được thực hiện bằng cách sử dụng các nghiên cứu chung của máu đông máu thời gian tiêu chuẩn hóa xét nghiệm-kaolinovym và cao lanh-kefalinovym (kích hoạt một phần thromboplastin time), cũng như thử nghiệm hai giai đoạn autokoaguljacionnym.

Tương tự như vậy, kích hoạt và đông máu Accelerator nefermentnyj inaguiruetsa — yếu tố V, tương tác với các yếu tố X. Khu phức hợp này được đặt tên theo protrombinazoj văn học (trên thuật ngữ lỗi thời-máu tromboplastin), trong đó enzym hoạt động là một phần của yếu tố Xa, việc chuyển prothrombin thành Thrombin. Ma trận fosfolipidnoj (ví dụ:, trên màng thrombocyte) Các hoạt động của phức tạp này trong 1000 cao hơn lần, hơn trong sự vắng mặt của fosfolipida. Thiết lập cùng Va Xa 3000 thời gian thêm, Yếu tố Xa. Như vậy, yếu tố Va và ma trận fosfolipidnaja cùng nhau tăng hoạt động của các khái niệm cơ bản prothrombin so với yếu tố bị cô lập Xa 300000 thời gian.

Trên bề mặt của mỗi người về thrombocyte 3000 Phospholipid thụ thể để Va-xá, số này, khoảng 1000 thụ thể vysokoaffinnyh. Ma trận cho tất cả các tổ hợp các yếu tố đông máu có thể phục vụ như là mikromembrany kefalina và Phospholipid màng tế bào hồng cầu (jeritrocitin, jeritrofosfatid), đó sử dụng rộng rãi trong phòng thí nghiệm thực tế.

Khi kích hoạt yếu tố Xa prothrombin trở thành một hoạt động α-Thrombin. Từ đó luôn phá vỡ mảnh 1 và vẫn còn pretrombin 1, và sau đó mảnh 2 và vẫn còn pretrombin 2. Khi này chia tách phân tử odnocepochnaja chuyển thành prothrombin dvuhcepochnuju (Chuỗi A và B) phân tử α-Thrombin. Sau đó, cuối cùng tiếp xúc với autolizu và mất hoạt động, cũng như inaguiruetsa sinh lý antitrombinami.

Dưới ảnh hưởng của Endo- và ngoại sinh (Chất độc rắn vv.) enzym proteolytic, có thể sản xuất các hình thức Thrombin, khác nhau từ α-Thrombin hoạt động yếu hơn về đông máu, ít nhạy cảm với heparin-Antithrombin III và tài sản khác.

Ion hóa canxi là rất cần thiết cho máu đông máu, khi nó tham gia vào các quá trình:

• Conformation phân tử của yếu tố đông máu trong các hình thức hoạt động;
• cố định các yếu tố tương tác trong ma trận Phospholipid;
• tăng tốc sự kích hoạt của yếu tố cá nhân, bằng cách nhập (ví dụ:, biến đổi của protrombina trong trombin tăng tốc Ca ++ 1000 thời gian bằng cách gắn nó vào một dư lượng γ-karboksigljutamilovym trong NH₂-phần thiết bị đầu cuối của các phân tử).

Khi phân tích các kết quả của thử nghiệm chính của đông máu, nó là quan trọng để xem xét những điều sau đây:

• trong các thử nghiệm hệ thống (VII) yếu tố có liên quan đến chỉ bên ngoài quá trình máy móc thiết bị, Do đó khi thâm hụt của nó được kéo dài chỉ khoảng- Thời gian thrombin;
• yếu tố XII, XI, IX, (VIII) và precallycreine tham gia vào cơ chế kích hoạt nội bộ, kết nối với thâm hụt vi phạm và APTT của họ, Trong khi thời gian prothrombin vẫn bình thường;
• lúc thiếu hụt yếu tố X, V, (II) và (I), nơi đóng cửa cả hai cơ chế đông máu, Bệnh học tìm thấy trong tất cả các bài kiểm tra ở trên.

Tuy nhiên, bên ngoài và nội bộ các cơ chế kích hoạt là không bị cô lập từ mỗi khác, tương tác.

Như vậy, kích hoạt lẫn nhau được xác định yếu tố VII và yếu tố IX và X, cũng như kích hoạt các yếu tố VII phức tạp XIIa-kallikrein-WMC. Sự bao gồm của những cây cầu giữa cơ chế nội bộ và bên ngoài là một trong những tiêu chí chẩn đoán của đông máu mạch tiềm ẩn hoặc nhà nước predtromboticheskogo. Ghi âm sẵn để tăng cường hoạt động của các yếu tố VII trong huyết tương khi thử nghiệm nó trên plasma, tránh các yếu tố này, cũng như cách sử dụng bột lạnh kích hoạt thời gian prothrombin với bò tromboplastinom.

Nhiều người trong số các yếu tố đông máu và xử được tổng hợp ở gan. Các yếu tố II, VII, X và IX, cũng như chống đông máu protein C và S-K- vitaminozavisimy: giai đoạn cuối cùng của tổng hợp (carbauxilirovanie) Disturbed tại thâm hụt fillohinonov (Vitamin K) và dưới ảnh hưởng của các nhân vật của mình — coumarins, fenilina vv. Khi điều này là tấm hình trong hepatocytes K-vitaminozavisimoj karboksilazy, mà tước họ khả năng để kích hoạt các yếu tố đông máu. Mô tả xuất huyết Diathesis di truyền, mà hậu quả của việc vi phạm này carboxylation tổng hợp tất cả giảm yếu tố đông máu K-vitaminozavisimyh.

Ngược lại,, Yếu tố V và một số thành phần của các fibrinolytic và kallickrein-kininova hệ thống được tổng hợp ở gan, bất kể fillohinonov.