Imatinib

Khi ATH:
L01XX28

Đặc tính.

Các tác nhân chống ung thư, chất ức chế proteintirozinkinazy (BCR-Abl tyrosine kinase ức chế) -men tiêu hóa bất thường, được sản xuất bởi các nhiễm sắc thể Philadelphia trong mãn tính bệnh bạch cầu myeloid.

Imatinib mesylate là bột tinh thể màu trắng hoặc gần như trắng với tông màu nâu hoặc hơi vàng.. Hòa tan trong dung dịch đệm nước ở pH<5,5; rất ít tan hoặc không tan trong dung dịch nước trung tính/kiềm. Độ hòa tan trong dung môi không chứa nước thay đổi từ không giới hạn đến rất không đáng kể trong dimethyl sulfoxide, methanol và ethanol; không tan trong n-octanol, axeton và axetonitril. Trọng lượng phân tử 589,7.

Tác dụng dược lý.
Chống ung thư.

Ứng dụng.

Bệnh bạch cầu tủy mãn tính (khủng hoảng blastnыy, giai đoạn cấp tính và giai đoạn mãn tính) nếu điều trị trước đó bằng interferon alfa không thành công.

Tuổi để 18 năm (An toàn và hiệu quả chưa được thành lập).

Gán cho phụ nữ mang thai chỉ có thể, Nếu lợi ích điều trị lớn hơn nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi (Chưa có nghiên cứu đầy đủ và được kiểm soát tốt ở phụ nữ mang thai). Trong trường hợp mang thai hoặc trong khi kế hoạch mang thai phải thông báo cho bệnh nhân của nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi. Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ phải sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị..

Thể loại hành động dẫn đến FDA - Đ.. (Có bằng chứng về nguy cơ tác dụng phụ của thuốc trên bào thai của con người, thu được trong nghiên cứu hoặc thực hành, Tuy nhiên, những lợi ích tiềm năng, kết hợp với các thuốc trong thai, có thể biện minh cho việc sử dụng nó, bất chấp các nguy cơ có thể, nếu thuốc là cần thiết trong các tình huống đe dọa tính mạng hoặc bệnh nặng, khi các nhân viên an toàn hơn không nên được sử dụng hoặc không hiệu quả.)

Imatinib mesylate gây quái thai ở chuột với liều ≥100 mg/kg (xấp xỉ tương đương với liều lâm sàng tối đa 800 mg / ngày, dựa trên diện tích bề mặt cơ thể). Tác dụng gây quái thai bao gồm những điều sau đây: thoát vị não hoặc thoát vị não, thiếu/giảm xương trán và thiếu xương đỉnh. Ở chuột cái ở liều ≥45 mg/kg (về 1/2 MRDCH - 800 mg / ngày, dựa trên diện tích bề mặt cơ thể) những tổn thất đáng kể sau khi cấy ghép cũng đã được quan sát thấy (hoặc sự tái hấp thu của bào thai sớm, hoặc thai chết lưu), sự ra đời của những đàn con không thể sống được, đàn con chết sớm, trong giai đoạn 0–4 ngày sau khi sinh. Ở liều trên 100 tình trạng mất bào thai mg/kg được ghi nhận ở tất cả các động vật, trong khi đó với liều <30 mg / kg (về 1/3 MRDCH - 800 mg / ngày) họ đã không được quan sát.

Chuột cái và chuột đực được cho tiếp xúc với imatinib mesylate ở liều 45 mg/kg trong quá trình phát triển của thai nhi, từ ngày thứ 6 của thai kỳ cho đến hết thời kỳ cho con bú. Những con vật này sau đó đã không nhận được imatinib trong khoảng 2 Tháng. Những con chuột này đã giảm trọng lượng cơ thể khi mới sinh và cho đến khi kết thúc quan sát. Mặc dù không quan sát thấy vấn đề về khả năng sinh sản ở động vật, Sự mất bào thai được quan sát thấy sau khi giao phối giữa những con đực và con cái này.

Trong thí nghiệm động vật cho thấy, imatinib mesylate và các chất chuyển hóa của nó đi vào sữa mẹ của chuột. Như vậy, khi dùng cho chuột cái đang cho con bú với liều lượng 100 mg/kg imatinib và các chất chuyển hóa của nó được bài tiết nhiều vào sữa mẹ. Nồng độ trong sữa xấp xỉ 3 cao hơn lần, hơn trong huyết tương. Được thành lập, khoảng 1,5% liều mẹ bài tiết vào sữa, tương đương với liều thuốc dành cho trẻ sơ sinh, bằng nhau 30% liều mẹ, dựa trên diện tích bề mặt cơ thể. Không biết, liệu imatinib mesylate và/hoặc chất chuyển hóa của nó có được bài tiết qua sữa mẹ ở phụ nữ hay không. Tuy nhiên, có tính đến khả năng phát triển các phản ứng có hại nghiêm trọng ở trẻ nếu thuốc xâm nhập vào cơ thể., Không nên dùng Imatinib mesylate cho bà mẹ đang cho con bú.

Ở những bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính, hầu hết các tác dụng phụ đều ở mức độ nhẹ đến trung bình.. Tuy nhiên, việc ngừng sử dụng imatinib mesylate do phát triển các tác dụng không mong muốn., liên quan đến việc dùng thuốc, đã được tổ chức tại 4% bệnh nhân ở giai đoạn mãn tính của bệnh, trong 5% bệnh nhân ở giai đoạn cấp tính và 5% bệnh nhân khủng hoảng vụ nổ.

Các tác dụng phụ thường gặp nhất, liên quan đến liệu pháp imatinib, có sưng tấy, buồn nôn và ói mửa, đau cơ và co thắt cơ bắp, bệnh tiêu chảy, phát ban. Phù ngoại biên được ghi nhận chủ yếu ở vùng quanh ổ mắt và chi dưới, họ đã khỏi bệnh bằng liệu pháp lợi tiểu hoặc giảm liều imatinib mesylate. Phù ngoại biên nghiêm trọng được quan sát thấy với tần suất 0,9–6%. Tác dụng phụ, gắn liền với giữ nước, trong đó có tràn dịch màng phổi, cổ trướng, phù phổi và tăng cân nhanh chóng có hoặc không có phù ngoại biên, phụ thuộc vào liều lượng, thường được ghi nhận nhiều hơn trong các nghiên cứu trong thời kỳ khủng hoảng dịch bệnh và trong giai đoạn cấp tính (ở những bệnh nhân trong những nghiên cứu này, liều lượng là 600 mg / ngày), và ở bệnh nhân lớn tuổi. Những tác dụng phụ này cũng thường được giải quyết sau khi ngừng thuốc., khi dùng thuốc lợi tiểu. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, những biến chứng này có thể nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng.. Ghi nhận 1 trường hợp tử vong ở bệnh nhân cơn blast và có biểu hiện tràn dịch màng phổi, suy tim sung huyết và suy thận.

Bảng dưới đây cho thấy tác dụng phụ, được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân, nhận imatinib mesylate, và quan sát thấy ở ≥10% bệnh nhân.

Tác dụng phụ, quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính

* Tác dụng khác, gắn liền với giữ nước, bao gồm tràn dịch màng phổi, cổ trướng, phù nề phổi, Tràn dịch màng ngoài tim, sưng mô dưới da lan rộng (Anasarca), phù nặng hơn, ứ nước không đặc hiệu

Độc tính huyết học. Giảm tế bào, Giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu được quan sát nhất quán trong tất cả các nghiên cứu, với tần suất lớn hơn - khi được kê đơn ở mức cao (≥750 mg) liều (Nghiên cứu giai đoạn I). Tuy nhiên, sự phát triển tình trạng giảm tế bào máu ở bệnh nhân CML còn phụ thuộc vào giai đoạn bệnh.. Ở những bệnh nhân mắc CML mới được chẩn đoán, tình trạng giảm tế bào chất ít gặp hơn, hơn các bệnh nhân khác. Tần suất giảm bạch cầu trung tính độ 3-4 (3 trình độ: số lượng bạch cầu trung tính ≥0,5–1,0·10⁹/l, 4 trình độ: số lượng bạch cầu trung tính <0,5·10⁹/l) giảm tiểu cầu và (3 trình độ: số lượng tiểu cầu ≥10–50·10⁹/l, 4 trình độ: số lượng tiểu cầu <10·10⁹/l) cao gấp 2-3 lần trong cơn bùng phát và trong giai đoạn trầm trọng hơn so với giai đoạn mãn tính của CML. Thời gian trung bình của các đợt giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu dao động từ 2 đến 3 mặt trời và từ 3 đến 4 tuần tương ứng. Giảm liều, hoặc ngừng điều trị tạm thời dẫn đến giảm các biểu hiện nhiễm độc máu.

Gepatotoksichnostь. Sự gia tăng rõ rệt nồng độ transaminase hoặc bilirubin được quan sát thấy ở 3-6% trường hợp và thường được kiểm soát bằng cách giảm liều hoặc ngừng điều trị tạm thời. (Thời lượng trung bình của các đợt như vậy là khoảng 1 Mặt trời). Việc điều trị đã bị ngừng do những thay đổi trong các thông số xét nghiệm về chức năng gan ít hơn 1% bệnh nhân. Tuy nhiên, ghi nhận 1 trường hợp tử vong - 1 bệnh nhân ở giai đoạn cấp tính, uống thuốc hạ sốt thường xuyên bằng paracetamol, chết vì suy gan cấp tính.

Tác dụng phụ ở trẻ em. Tác dụng phụ, quan sát thấy ở 39 con cái, nhận imatinib mesylate, tương tự như những gì được ghi nhận ở bệnh nhân người lớn, ngoại trừ đau cơ xương khớp, được quan sát ít thường xuyên hơn (20,5%); không có phù ngoại biên cũng được ghi nhận.

Tác dụng phụ ở các nhóm bệnh nhân khác. Ở bệnh nhân ≥65 tuổi, không có sự khác biệt về tần suất và mức độ nghiêm trọng của tác dụng phụ, ngoại trừ phù nề, được quan sát thường xuyên hơn. Giảm bạch cầu phổ biến hơn ở phụ nữ, cũng như phù ngoại biên, đau đầu, buồn nôn, ớn lạnh, nôn, phát ban, mệt mỏi. Không tìm thấy sự khác biệt về chủng tộc, nhưng mẫu rất nhỏ.

Sự hợp tác.

Imatinib làm tăng nồng độ cơ chất isoenzym CYP3A4 (bao gồm cả triazolobenzodiazepin, Dihydropyridin BCP, một số chất ức chế HMG-CoA reductase, incl. simvastatin, cyclosporine, pimozid), CYP2C9 (warfarin và những người khác), CYP2D6, CYP3A5.

Chất ức chế Izofermenta CYP3A4 (incl. ketoconazole, itraconazole, Erythromycin, clarithromycin) tăng nồng độ imatinib trong huyết tương. Hiển thị, ở những người tình nguyện khỏe mạnh, khi dùng đồng thời imatinib và một liều ketoconazol, giá trị C_{tối đa} và AUC tăng thêm 26 và 40% tương ứng. Quy nạp izofermenta CYP3A4 (incl. phenytoin, Dexamethasone, Carbamazepine, rifampicin, phenobarbital) giảm nồng độ imatinib trong huyết tương.

Nghiên cứu trong ống nghiệm show, rằng imatinib ức chế hoạt động của cytochrome P450 isoenzym CYP2D6 ở cùng nồng độ, trong đó nó có ảnh hưởng đến hoạt động của CYP3A4. Về vấn đề này, có thể làm tăng mức phơi nhiễm toàn thân của thuốc cơ chất CYP2D6 khi sử dụng cùng với imatinib; không có nghiên cứu đặc biệt nào được tiến hành, Cần thận trọng.

Trong ống nghiệm Imatinib ức chế quá trình O-glucuronid hóa Paracetamol (K_tôi=58,5 M) ở mức độ trị liệu. Nồng độ toàn thân của Paracetamol có thể tăng lên khi dùng đồng thời với imatinib.; không có nghiên cứu đặc biệt nào được tiến hành, Cần thận trọng.

Quá liều.

Kinh nghiệm sử dụng imatinib với liều lượng trên 800 mg giới hạn. Trong trường hợp quá liều, cần theo dõi bệnh nhân và đưa ra liệu pháp điều trị triệu chứng thích hợp..

Nồng độ creatinine huyết thanh tăng đã được báo cáo (mức độ nghiêm trọng 1), sự phát triển của cổ trướng và tăng mức độ transaminase gan (mức độ nghiêm trọng 2), tăng nồng độ bilirubin (mức độ nghiêm trọng 3) ở một bệnh nhân bị khủng hoảng nguyên bào tủy, nhận imatinib với liều lượng 1200 mg cho 6 ngày. Trị liệu tạm thời bị đình chỉ và tất cả các chỉ số này hoàn toàn trở về giá trị cơ bản trong vòng 1 Mặt trời. Điều trị được tiếp tục với liều hàng ngày 400 mg, tuy nhiên, không thấy sự gia tăng lặp lại của các chỉ số này.

Ngoài ra còn có báo cáo về sự xuất hiện tình trạng chuột rút cơ nghiêm trọng sau khi dùng imatinib với liều lượng 1600 mg / ngày cho 6 ngày. Sau khi tạm dừng điều trị bằng imatinib, các cơn động kinh đã ngừng.

Liều lượng và Quản trị.

Trong (trong khi ăn, uống một ly nước đầy), 1 một lần một ngày.

Người lớn, liều khuyến cáo hàng ngày trong sự thuyên giảm - 400 mg, trong giai đoạn cấp tính và trong cuộc khủng hoảng vụ nổ - 600 mg. Khi bệnh tiến triển, tác dụng huyết học không đủ trong thời gian 3 tháng điều trị và không có tác dụng phụ nghiêm trọng, có thể tăng liều: thuyên giảm - cho đến khi 600 mg / ngày, trong giai đoạn cấp tính và trong thời kỳ khủng hoảng vụ nổ - lên tới 800 mg / ngày (qua 400 mg 2 một lần một ngày). Điều trị là lâu dài, để đạt được và duy trì sự thuyên giảm về mặt lâm sàng và huyết học.

Trong trường hợp giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu, chiến thuật điều trị tùy thuộc vào giai đoạn bệnh. Bệnh thuyên giảm khi số lượng bạch cầu trung tính giảm xuống còn 1,0 10⁹/l, tiểu cầu - lên tới 50 10⁹/l ngừng điều trị cho đến khi các chỉ số trở về bình thường (bạch cầu trung tính - không ít hơn 1,5 10⁹/l, tiểu cầu - không ít hơn 75 10⁹/l), sau đó việc điều trị được tiếp tục như trước (400 mg / ngày); nếu một lần nữa có sự giảm các chỉ số dưới giới hạn giá trị cho phép, điều trị được tiếp tục sau khi nghỉ ngơi (cần thiết để phục hồi số lượng máu) với liều lượng giảm - 300 mg / ngày. Trong cuộc khủng hoảng vụ nổ và trong giai đoạn cấp tính (chế độ liều lượng - 600 mg / ngày) trong trường hợp số lượng bạch cầu trung tính giảm ít hơn 0,5 10⁹/l và/hoặc số lượng tiểu cầu - ít hơn 10 10⁹/tôi ngừng điều trị. Để phân biệt nguyên nhân, gây giảm tế bào chất, thực hiện sinh thiết tủy xương; nếu giảm tế bào chất không liên quan đến bệnh bạch cầu, liều imatinib mesylate giảm xuống 400 mg; nếu tình trạng giảm tế bào chất vẫn tiếp diễn trong thời gian tiếp theo 2 Mặt trời, liều lượng giảm xuống 300 mg; nếu tình trạng giảm tế bào chất tiếp tục cho đến khi 4 Mặt trời, ngừng điều trị cho đến khi số lượng máu được phục hồi (bạch cầu trung tính - không ít hơn 1,0 10⁹/l, tiểu cầu - không ít hơn 20,0 10⁹/l), và sau đó tiếp tục với liều lượng giảm - 300 mg / ngày.

Nếu bất kỳ của gan (tăng nồng độ bilirubin trong 3 gấp so với giới hạn trên của mức bình thường, hoạt động của transaminase gan - trong 5 lần so với giới hạn trên của mức bình thường) điều trị nên được dừng lại, cho đến khi giá trị chỉ báo giảm xuống <1,5 và <2,5 tương ứng. Trong trường hợp này, việc điều trị được tiếp tục, giảm liều từ 400 đến 300 mg và s 600 đến 400 mg.

Tính liều cho trẻ dựa trên diện tích bề mặt cơ thể (mg / m²). Tổng liều hàng ngày cho trẻ em không được vượt quá liều tương đương cho người lớn (400 và 600 mg).

Biện pháp phòng ngừa.

Chỉ có thể sử dụng dưới sự giám sát của bác sĩ ung thư hoặc bác sĩ huyết học, với kinh nghiệm điều trị như vậy.

Giữ nước và sưng tấy. Imatinib mesylate thường gây sưng tấy và giữ nước trong cơ thể (cm. "Tác dụng phụ"). Vì vậy, bệnh nhân cần được theo dõi thường xuyên về cân nặng và các dấu hiệu/triệu chứng ứ nước.. Nếu trọng lượng cơ thể tăng đột ngột, cần tìm hiểu kỹ nguyên nhân và kê đơn điều trị thích hợp.. Bệnh nhân lớn tuổi 65 năm, khả năng phát triển phù nề tăng lên và nguy cơ tràn dịch màng phổi và màng ngoài tim tăng lên, phù phổi. Phù nề nông nghiêm trọng được ghi nhận ở 0,9% trường hợp ở bệnh nhân mắc CML mới được chẩn đoán, nhận imatinib mesylate, và ở 2–6% bệnh nhân người lớn khác, những người đang điều trị bằng imatinib mesylate. Phù nề biến mất khi giảm liều và kê đơn thuốc lợi tiểu hoặc ngừng thuốc.

Chảy máu. Trong các thử nghiệm lâm sàng 0,7% bệnh nhân mắc CML mới được chẩn đoán bị chảy máu 3/4 mức độ nghiêm trọng.

Độc tính huyết học. Điều trị mesylate bằng Imatinib có liên quan đến thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu. Trong thời gian điều trị cần theo dõi hình ảnh máu ngoại vi hàng tuần trong tháng đầu tiên, 1 một lần 2 tuần trong tháng thứ hai và cứ sau 2-3 tháng sau đó. Trong CML, nguy cơ phát triển giảm tế bào chất phụ thuộc vào giai đoạn của bệnh - tăng lên trong cơn bùng phát và trong giai đoạn trầm trọng hơn.

Gepatotoksichnostь. Gepatotoksichnostь, đôi khi được phát âm, quan sát thấy trong quá trình điều trị bằng imatinib mesylate (cm. “Tác dụng phụ”). Để tránh sự phát triển của suy gan trước khi bắt đầu điều trị, Cần theo dõi chức năng gan hàng tháng hoặc nếu có dấu hiệu lâm sàng trong quá trình điều trị. (Hoạt động của transaminase gan và phosphatase kiềm, hàm lượng bilirubin trong máu). Ở những bệnh nhân bị suy gan, cần theo dõi cẩn thận nồng độ thuốc trong huyết tương để tránh nhiễm độc..

Độc tính lâu dài. Nó sẽ được đánh giá cao, rằng có nguy cơ độc tính tiềm ẩn khi điều trị lâu dài bằng imatinib mesylate, đặc biệt là liên quan đến gan và thận, cũng như nhiễm trùng cơ hội (do hậu quả của sự ức chế miễn dịch), vì những tác dụng này đã được ghi nhận ở động vật. Như vậy, ở chó, đã nhận thuốc trong thời gian 2 Mặt trời, nhiễm độc gan nghiêm trọng đã được quan sát, biểu hiện bằng sự gia tăng nồng độ men gan, hoại tử tế bào gan, hoại tử hoặc tăng sản ống mật. Độc tính trên thận đã được ghi nhận ở khỉ, đã nhận thuốc trong thời gian 2 Mặt trời; nó được biểu hiện bằng sự khoáng hóa khu trú và sự giãn nở của ống thận và bệnh thận. Một số động vật này cho thấy sự gia tăng nitơ urê trong máu và creatinine. Tỷ lệ nhiễm trùng cơ hội tăng lên khi sử dụng imatinib lâu dài đã được ghi nhận trong các nghiên cứu trên động vật thí nghiệm.. Trong một nghiên cứu kéo dài 39 tuần trên khỉ, imatinib làm giảm hiệu quả tình trạng lây nhiễm sốt rét ở những động vật này.. Giảm bạch huyết đã được quan sát thấy ở động vật (giống như mọi người).

Trường hợp có biến chứng nặng không phải huyết học (chẳng hạn như nhiễm độc gan hoặc giữ nước) cần phải ngừng dùng thuốc cho đến khi các tác dụng phụ này biến mất (cm. "Liều lượng và cách hành chính").

Imatinib có thể gây kích ứng đường tiêu hóa, Vì vậy, nên dùng thuốc cùng với thức ăn và một ly nước đầy..