Imatinib

Khi ATH:
L01XX28

Đặc tính.

Các tác nhân chống ung thư, chất ức chế proteintirozinkinazy (BCR-Abl tyrosine kinase ức chế) -men tiêu hóa bất thường, được sản xuất bởi các nhiễm sắc thể Philadelphia trong mãn tính bệnh bạch cầu myeloid.

Иматиниба мезилат — белый или почти белый с коричневатым или желтоватым оттенком кристаллический порошок. Растворим в водных буферных растворах при pH≤5,5; растворим очень незначительно или нерастворим в нейтральных/щелочных водных растворах. Растворимость в неводных растворителях варьирует от неограниченной до очень незначительной в диметилсульфоксиде, methanol và ethanol; нерастворим в n-октаноле, ацетоне и ацетонитриле. Trọng lượng phân tử 589,7.

Tác dụng dược lý.
Chống ung thư.

Ứng dụng.

Bệnh bạch cầu tủy mãn tính (khủng hoảng blastnыy, фаза обострения и хроническая фаза) при неудаче предшествующего лечения интерфероном альфа.

Tuổi để 18 năm (An toàn và hiệu quả chưa được thành lập).

Gán cho phụ nữ mang thai chỉ có thể, Nếu lợi ích điều trị lớn hơn nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводили). Trong trường hợp mang thai hoặc trong khi kế hoạch mang thai phải thông báo cho bệnh nhân của nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

Thể loại hành động dẫn đến FDA - Đ.. (Có bằng chứng về nguy cơ tác dụng phụ của thuốc trên bào thai của con người, thu được trong nghiên cứu hoặc thực hành, Tuy nhiên, những lợi ích tiềm năng, kết hợp với các thuốc trong thai, có thể biện minh cho việc sử dụng nó, bất chấp các nguy cơ có thể, nếu thuốc là cần thiết trong các tình huống đe dọa tính mạng hoặc bệnh nặng, khi các nhân viên an toàn hơn không nên được sử dụng hoặc không hiệu quả.)

Иматиниба мезилат оказывает тератогенное действие у крыс при дозах ≥100 мг/кг (примерно эквивалентно максимальной клинической дозе 800 mg / ngày, dựa trên diện tích bề mặt cơ thể). Тератогенные эффекты включали следующие: экзенцефалия или энцефалоцеле, отсутствие/уменьшение фронтальных и отсутствие париетальных костей. У самок крыс при дозах ≥45 мг/кг (về 1/2 МРДЧ — 800 mg / ngày, dựa trên diện tích bề mặt cơ thể) также наблюдались значительные постимплантационные потери (либо ранняя резорбция плода, либо мертворождение), рождение нежизнеспособных детенышей, ранняя смерть детенышей, в период 0–4 день после родов. Ở liều trên 100 мг/кг фетальные потери были отмечены у всех животных, тогда как при дозах <30 mg / kg (về 1/3 МРДЧ — 800 mg / ngày) они не наблюдались.

Самки и самцы крыс были подвергнуты воздействию иматиниба мезилата в дозе 45 мг/кг в период внутриутробного развития, начиная с 6-го дня беременности и до окончания периода лактации. Затем эти животные не получали иматиниб около 2 Tháng. У этих крыс была снижена масса тела при рождении и до окончания наблюдений. Хотя нарушений фертильности у животных не наблюдалось, отмечались фетальные потери после спаривания этих самцов и самок.

Trong thí nghiệm động vật cho thấy, что иматиниба мезилат и его метаболиты проникают в грудное молоко крыс. Như vậy, при введении лактирующим самкам крыс в дозе 100 мг/кг иматиниб и его метаболиты экстенсивно экскретировались в грудное молоко. Концентрация в молоке была примерно в 3 cao hơn lần, hơn trong huyết tương. Được thành lập, khoảng 1,5% материнской дозы экскретировалось в молоко, что эквивалентно дозе для младенца, bằng nhau 30% материнской дозы, dựa trên diện tích bề mặt cơ thể. Không biết, выделяется ли иматиниба мезилат и/или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Однако с учетом возможности развития потенциально серьезных побочных реакций у ребенка в случае попадания ЛС в организм, иматиниба мезилат не следует назначать кормящим матерям.

У пациентов с хроническим миелолейкозом в большинстве случаев наблюдались побочные эффекты от легкой до умеренной степени выраженности. Однако отмена иматиниба мезилата в связи с развитием нежелательных эффектов, связанных с приемом ЛС, была проведена у 4% пациентов с хронической фазой заболевания, trong 5% пациентов в фазе обострения и у 5% больных при бластном кризе.

Các tác dụng phụ thường gặp nhất, связанными с терапией иматинибом, были отеки, buồn nôn và ói mửa, đau cơ và co thắt cơ bắp, bệnh tiêu chảy, phát ban. Периферические отеки отмечались преимущественно в периорбитальной области и на нижних конечностях, они проходили при терапии диуретиками или при уменьшении дозы иматиниба мезилата. Выраженные периферические отеки наблюдались с частотой 0,9–6%. Tác dụng phụ, gắn liền với giữ nước, включая плевральный выпот, cổ trướng, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них, были дозозависимыми, более часто отмечались в исследованиях при бластном кризе и в фазе обострения (у пациентов в этих исследованиях доза составляла 600 mg / ngày), и у пожилых пациентов. Эти неблагоприятные эффекты также обычно устранялись после прекращения приема ЛС, при приеме диуретиков. Однако в некоторых случаях эти осложнения могут быть серьезными или угрожающими жизни. Зафиксирован один случай летального исхода у пациента с бластным кризом и появлением плеврального выпота, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности.

Bảng dưới đây cho thấy tác dụng phụ, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших иматиниба мезилат, и наблюдавшиеся у ≥10% пациентов.

Tác dụng phụ, наблюдавшиеся при проведении клинических испытаний у пациентов с хроническим лимфолейкозом

* Tác dụng khác, gắn liền với giữ nước, включают плевральный выпот, cổ trướng, phù nề phổi, Tràn dịch màng ngoài tim, распространенный отек подкожной клетчатки (анасарка), отягощенные отеки, неспецифическую задержку жидкости

Độc tính huyết học. Цитопения, нейтропения и тромбоцитопения постоянно наблюдались во всех исследованиях, с большей частотой — при назначении в высоких (≥750 мг) liều (исследование Фазы I). Однако развитие цитопении у пациентов с ХМЛ зависело также от стадии заболевания. У пациентов с недавно диагностированным ХМЛ цитопения наблюдалась менее часто, hơn các bệnh nhân khác. Частота нейтропении 3–4 степени (3 trình độ: число нейтрофилов ≥0,5–1,0·10⁹/l, 4 trình độ: число нейтрофилов <0,5·10⁹/l) giảm tiểu cầu và (3 trình độ: число тромбоцитов ≥10–50·10⁹/l, 4 trình độ: số lượng tiểu cầu <10·10⁹/l) была в 2–3 раза выше при бластном кризе и в фазе обострения по сравнению с хронической фазой ХМЛ. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении варьировала от 2 đến 3 нед и от 3 đến 4 нед соответственно. Giảm liều, либо временное прекращение лечения приводили к уменьшению проявлений гематотоксичности.

Gepatotoksichnostь. Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина наблюдалось в 3–6% случаев и обычно контролировалось снижением дозы или временным прекращением лечения (медиана продолжительности таких эпизодов была около 1 Mặt trời). Лечение было отменено в связи с изменением лабораторных показателей функции печени менее чем у 1% bệnh nhân. Однако зафиксирован один случай летального исхода — один больной в фазе обострения, принимавший регулярно парацетамол в связи с лихорадкой, умер от острой печеночной недостаточности.

Побочные эффекты у детей. Tác dụng phụ, наблюдавшиеся у 39 con cái, получавших иматиниба мезилат, были аналогичны зафиксированным у взрослых пациентов, за исключением костно-мышечных болей, наблюдавшихся реже (20,5%); также не было отмечено периферических отеков.

Побочные эффекты в других популяциях пациентов. У больных ≥65 лет, не было отличий в частоте и выраженности неблагоприятных эффектов, за исключением отеков, которые наблюдались более часто. У женщин чаще наблюдалась нейтропения, а также периферические отеки, đau đầu, buồn nôn, ớn lạnh, nôn, phát ban, mệt mỏi. Не было обнаружено расовых различий, но выборка была очень небольшой.

Sự hợp tác.

Иматиниб повышает концентрацию субстратов изоферментов CYP3A4 (включая триазолобензодиазепины, БКК дигидропиридинового ряда, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, incl. simvastatin, cyclosporine, pimozid), CYP2C9 (варфарин и др.), CYP2D6, CYP3A5.

Chất ức chế Izofermenta CYP3A4 (incl. ketoconazole, itraconazole, Erythromycin, clarithromycin) увеличивают концентрацию иматиниба в плазме. Hiển thị, что у здоровых добровольцев при совместном приеме иматиниба и однократной дозы кетоконазола значения C_{tối đa} и AUC увеличивались на 26 và 40% tương ứng. Quy nạp izofermenta CYP3A4 (incl. phenytoin, Dexamethasone, Carbamazepine, rifampicin, phenobarbital) снижают концентрацию иматиниба в плазме.

Nghiên cứu trong ống nghiệm show, что иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он оказывает действие на активность CYP3A4. В связи с этим возможно усиление системного воздействия препаратов-субстратов CYP2D6 при совместном применении с иматинибом; специальных исследований не проведено, Cần thận trọng.

Trong ống nghiệm иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (K_tôi=58,5 мкМ) при терапевтических уровнях. Системное воздействие парацетамола при совместном применении с иматинибом может возрастать; специальных исследований не проведено, Cần thận trọng.

Quá liều.

Опыт применения иматиниба в дозах свыше 800 мг ограничен. В случае передозировки необходимо наблюдение за пациентом и проведение соответствующей симптоматической терапии.

Имеется сообщение о повышении уровня сывороточного креатинина (mức độ nghiêm trọng 1), развитии асцита и повышении уровня печеночных трансаминаз (mức độ nghiêm trọng 2), повышении уровня билирубина (mức độ nghiêm trọng 3) у пациента с миелоидным бластным кризом, получавшего иматиниб в дозе 1200 mg cho 6 ngày. Терапия была временно приостановлена и все эти показатели полностью вернулись к исходным значениям в течение 1 Mặt trời. Лечение было возобновлено в ежедневной дозе 400 mg, при этом повторного повышения этих показателей не отмечалось.

Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема иматиниба в дозе 1600 mg / ngày cho 6 ngày. После временного прекращения терапии иматинибом судороги прекратились.

Liều lượng và Quản trị.

Trong (trong khi ăn, uống một ly nước đầy), 1 một lần một ngày.

Người lớn, рекомендуемая суточная доза в стадии ремиссии — 400 mg, в стадии обострения и при бластном кризе — 600 mg. При прогрессировании заболевания, недостаточном гематологическом эффекте в течение 3 мес терапии и отсутствии серьезных побочных эффектов возможно увеличение дозы: в стадии ремиссии — до 600 mg / ngày, в стадии обострения и при бластном кризе — до 800 mg / ngày (qua 400 mg 2 một lần một ngày). Лечение — длительное, с целью достижения и поддержания клинической и гематологической ремиссии.

В случае появления нейтропении и тромбоцитопении тактика лечения зависит от стадии заболевания. В стадии ремиссии при снижении числа нейтрофилов до 1,0·10⁹/l, тромбоцитов — до 50·10⁹/л лечение прекращают до нормализации показателей (нейтрофилов — не менее 1,5·10⁹/l, тромбоцитов — не менее 75·10⁹/l), затем лечение возобновляют в прежнем режиме (400 mg / ngày); если вновь происходит снижение показателей ниже границы допустимых значений, лечение возобновляют после перерыва (необходимого для восстановления показателей крови) в сниженной дозе — 300 mg / ngày. При бластном кризе и в стадии обострения (режим дозирования — 600 mg / ngày) в случае снижения числа нейтрофилов менее 0,5·10⁹/л и/или числа тромбоцитов — менее 10·10⁹/л лечение прекращают. Для дифференцирования причины, вызвавшей цитопению, проводят биопсию костного мозга; если цитопения не связана с лейкемией, дозу иматиниба мезилата снижают до 400 mg; если цитопения сохраняется в течение последующих 2 Mặt trời, дозу уменьшают до 300 mg; если цитопения продолжается до 4 Mặt trời, лечение прекращают до восстановления показателей крови (нейтрофилов — не менее 1,0·10⁹/l, тромбоцитов — не менее 20,0·10⁹/l), а затем возобновляют в сниженной дозе — 300 mg / ngày.

Nếu bất kỳ của gan (увеличение концентрации билирубина в 3 gấp so với giới hạn trên của mức bình thường, активности печеночных трансаминаз — в 5 lần so với giới hạn trên của mức bình thường) điều trị nên được dừng lại, пока значения показателей не снизятся до <1,5 và <2,5 tương ứng. В этом случае лечение возобновляют, снижая дозы с 400 đến 300 мг и с 600 đến 400 mg.

Расчет дозы для детей проводится исходя из площади поверхности тела (mg / m²). Общая суточная доза для детей не должна превышать эквивалентные дозировки для взрослых (400 và 600 mg).

Biện pháp phòng ngừa.

Применение возможно только под наблюдением онколога или гематолога, với kinh nghiệm điều trị như vậy.

Задержка жидкости и отеки. Иматиниба мезилат часто вызывает отеки и задержку жидкости в организме (cm. "Tác dụng phụ"). В связи с этим пациентам необходимо регулярно следить за массой тела и признаками/симптомами задержки жидкости. При внезапном увеличении массы тела необходимо внимательно исследовать причину и назначить соответствующую терапию. Bệnh nhân lớn tuổi 65 лет вероятность развития отеков увеличивается и возрастает риск возникновения плеврального и перикардиального выпота, отека легких. Выраженные поверхностные отеки были отмечены в 0,9% случаев у пациентов с недавно диагностированным ХМЛ, получавших иматиниба мезилат, и у 2–6% других взрослых пациентов, находившихся на терапии иматиниба мезилатом. Отеки исчезают при снижении дозы и назначении диуретиков или отмене препарата.

Chảy máu. В клинических испытаниях у 0,7% пациентов с недавно диагностированным ХМЛ наблюдалось кровотечение 3/4 mức độ nghiêm trọng.

Độc tính huyết học. Лечение иматиниба мезилатом ассоциировано с развитием анемии, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu. Во время терапии необходимо контролировать картину периферической крови еженедельно в течение первого месяца, 1 một lần 2 нед в течение второго месяца и каждые 2–3 мес — в последующий период. При ХМЛ риск развития цитопении зависит от стадии заболевания — увеличивается при бластном кризе и в фазе обострения.

Gepatotoksichnostь. Gepatotoksichnostь, иногда выраженная, наблюдается при лечении иматиниба мезилатом (cm. «Побочные эффекты»). Во избежание развития печеночной недостаточности до начала лечения, ежемесячно или при наличии клинических признаков во время лечения следует контролировать функцию печени (активность печеночных трансаминаз и ЩФ, содержание билирубина в крови). У пациентов с печеночной недостаточностью показан тщательный контроль концентрации препарата в плазме во избежание интоксикации.

Токсичность при длительном лечении. Nó sẽ được đánh giá cao, что при длительной терапии иматиниба мезилатом существует потенциальный риск возникновения токсичности, в особенности в отношении печени и почек, а также оппортунистических инфекций (как следствие иммуносупрессии), поскольку эти эффекты были отмечены у животных. Như vậy, у собак, получавших ЛС в течение 2 Mặt trời, наблюдалась выраженная гепатотоксичность, проявлявшаяся в повышении уровня печеночных ферментов, гепатоцеллюлярном некрозе, некрозе или гиперплазии желчного протока. Нефротоксичность была отмечена у обезьян, получавших ЛС в течение 2 Mặt trời; она проявлялась очаговой минерализацией и дилатацией почечных канальцев и нефрозом. У нескольких из этих животных наблюдалось повышение мочевинного азота крови и креатинина. Повышение частоты оппортунистических инфекций при постоянном приеме иматиниба было отмечено в исследованиях на лабораторных животных. В 39-недельном исследовании у обезьян прием иматиниба приводил к усугублению эффективно подавляемой малярийной инфекции у этих животных. Лимфопения наблюдалась у животных (как и у людей).

В случае развития тяжелых негематологических осложнений (таких как гепатотоксичность или задержка жидкости) необходимо отменить прием препарата до исчезновения этих побочных эффектов (cm. "Liều lượng và cách hành chính").

Иматиниб может вызывать раздражение ЖКТ, поэтому его рекомендуется принимать вместе с пищей и запивать полным стаканом воды.