Etravirine

Khi ATH: J05AG

Tác dụng dược lý

Antiviral (HIV) phương tiện. Chất ức chế nucleoside phòng không ngược của HIV-1. Liên lạc trực tiếp với ngược và khối RNA- и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, gây ra sự phá hủy của các trang web xúc tác của enzyme. Активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях, Các tế bào đơn nhân ngoại vi của con người và trong bạch cầu đơn nhân / đại thực bào của con người. Активен в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (подтипы А, IN, TỪ, Đ., IS, F, g) và phân lập chính của G, для которых его 50% эффективная концентрация варьирует от 0,7 đến 21,7 nM. Проявляет выраженную противовирусную активность в отношении 56 (từ 65) các chủng HIV-1 có đoạn thay thế amino acid ở vị trí RT, связанной с резистентностью к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы, bao gồm các đột biến K103N và Y181C phổ biến nhất. Thay thế amino acid, которые вызывают высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, đột biến Y181I (13-кратное изменение значения 50% эффективной концентрации) и Y181V (17-кратное изменение значения 50% эффективной концентрации). Hoạt tính kháng virus trong nuôi cấy tế bào chống lại etravirine 24 Chủng HIV-1 với nhiều amino axit thay thế, вызывающими резистентность к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы и/или к ингибиторам протеазы, tương tự như các hoạt động chống lại các chủng hoang dã của HIV-1. Селекция резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных подтипов, và lựa chọn các chủng HIV-1, резистентных к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы, происходит при высоком и низком вирусном инокуляте. Развитие резистентности к этравирину требует множество мутаций обратной транскриптазы, trong đó những điều sau đây thường xuyên nhất: L100I, Е138К, E138G, V179I, У181С и М2301. Наиболее часто встречающиеся мутации (при неудачном вирусологическом результате в случае лечения этравирином) là V179F, VI791, Y181C и Y1811. Выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом у 3 (từ 65) chủng đột biến của HIV-1, mang đột biến, которая вызывает резистентность к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы. Chủng khác của vị trí axit amin, kết hợp với giảm nhạy cảm với etravirine và efavirenz, thay đổi. Этравирин сохраняет 50% эффективную концентрацию менее 10 nM chống lại 83% từ 6171 клинических изолятов, резистентных к делавирдину, efavirenz và / hoặc nevirapine.

Dược

Абсорбция препарата (ở người khỏe mạnh) не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, làm tăng pH dạ dày. Концентрации этравирина в плазме сходны при приеме обычной и жирной пищи. По сравнению с концентрацией при приеме после еды, концентрация при приеме препарата до еды снижается на 17% và 51% — при приеме натощак, điểm O. оптимальная абсорбция препарата достигается при его приеме после еды. TCmax — 4 không. Protein Liên hệ - 99,9% (преимущественно с альбумином — 99,6% и с альфа1-кислым гликопротеином — 97,66–99,02%). Этравирин подвергается окислительному метаболизму в микросомах печени под действием печеночных изоферментов CYP3A и CYP2C (ít hơn) с последующим глюкуронированием. Снижение клиренса этравирина у пациентов, B HIV-1 và viêm gan và / hoặc viêm gan C., không có ý nghĩa lâm sàng. Конечный T1/2 — 30–40 ч. Выводится почками — 1,2% и кишечником — 93,7% (81,2–86,4% — в неизмененном виде). Paul, возраст и легкая и умеренная печеночная недостаточность не влияют на фармакокинетику.

Lời khai

ВИЧ-1-инфекция у взрослых пациентов, получавших антиретровирусные препараты, включая больных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (trong một liệu pháp kết hợp).

Chống chỉ định

Quá mẫn, mang thai, cho con bú, thời thơ ấu (đến 18 năm). Для ЛФ содержащих лактозу (thêm): Cố Chấp Lactose, недостаточность лактазы, мальабсорбция глюкозы/галактозы.

Liều dùng phác đồ điều trị

Trong, sau bữa ăn, kết hợp với nhau. антиретровирусными ЛС по 200 mg 2 раза в день в одно и то же время. Liều tối đa hàng ngày - 400 mg.

Если пропущен прием очередной дозы препарата (không nhiều hơn 6 không), необходимо как можно быстрее принять эту дозу, следующую дозу принять в обычное время.

Nếu có nhiều hơn 6 ч после необходимого времени приема препарата, bệnh nhân không nên dùng liều, nhưng chỉ đơn giản là tiếp tục dùng thuốc theo cách thông thường.

Комбинацию этравирина с диданозином можно использовать без коррекции дозы. Диданозин следует принимать натощак (vì 1 giờ trước khi hoặc sau khi 2 ч после приема этравирина, который принимают после еды) qua 400 mg 1 một lần một ngày.

Tác dụng phụ

Tần số: Thường (hơn 1/10), thường (hơn 1/100 ít hơn 1/10), không thường xuyên (hơn 1/1000 ít hơn 1/100).

Từ CCC: часто — повышение АД; нечасто — инфаркт миокарда, Rung tâm nhĩ, đau thắt ngực, đột quỵ xuất huyết.

Từ phía bên trong tạo máu: Phụ tùng - giảm tiểu cầu, thiếu máu.

Từ hệ thống thần kinh: часто — периферическая нейропатия, đau đầu, báo động, mất ngủ; нечасто — судороги, sập, chứng hay quên, sự run rẩy, buồn ngủ, dị cảm, gipesteziya, hypersomnia, nhầm lẫn, mất phương hướng, cơn ác mộng, rối loạn giấc ngủ, căng thẳng, những giấc mơ lạ.

Từ các giác quan: нечасто — нечеткость зрительного восприятия, sự chóng mặt.

Các hệ thống hô hấp: hiếm khi - co thắt phế quản, khó thở khi gắng sức.

Từ hệ thống tiêu hóa: часто — гастроэзофагеальный рефлюкс, bệnh tiêu chảy, nôn, buồn nôn, đau bụng, đầy hơi trong bụng, vị viêm; viêm tụy không thường xuyên, nôn ra máu, chứng sưng miệng, táo bón, khô niêm mạc miệng, vomiturition, viêm gan, thoái hóa mỡ gan, viêm gan tiêu tế bào, gepatomegaliya.

Bệnh nhân, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, наблюдалось повышение активности ACT и АЛТ.

Từ hệ thống tiết niệu: часто — почечная недостаточность.

Đối với da: thông thường, phát ban; нечасто — отек лица, lipohypertrophy, ra mồ hôi đêm, hyperhidrosis, ngứa, xerosis, loạn dưỡng mỡ, phù mạch, ban đỏ đa dạng, Hội chứng Stevens-Johnson.

Chuyển hóa: часто — сахарный диабет, giperglikemiâ, tăng cholesterol máu, tăng triglyceride máu, tăng lipid máu, dyslipidaemia; không thường xuyên – biếng ăn.

Xét nghiệm: увеличение амилазы, lipase, tổng số cholesterol, LDL, TG, Glucose, GOLD, HÀNH ĐỘNG, giảm bạch cầu.

Khác: часто — усталость; нечасто — вялость, hội chứng phục hồi miễn dịch, quá mẫn, gynecomastia.

Наиболее частыми побочными эффектами были: phát ban da, bệnh tiêu chảy, buồn nôn, tăng triglyceride máu.

Самая частая причина отмены препарата: phát ban da (легкая или умеренно выраженная, nói chung là điểm vàng, maculo-hồng ban có mụn nhỏ ở da hay), возникающая на 2-й неделе лечения (редко после 4-й нед), и исчезающая в течение 1–2 нед на фоне продолжающейся терапии без специального лечения.

Умеренно выраженными побочными эффектами (không 0,5%) были приобретенная липодистрофия, phù mạch, многоформная эритема и геморрагический инсульт.

Hiếm (ít hơn 0,1%) наблюдался синдром Стивенса-Джонсона.

Quá liều

Điều trị: nôn nhân tạo, rửa dạ dày, Than hoạt tính, điều trị simptomaticheskaya.

Диализ не приводит к значимому удалению препарата из-за высокой связи с белками плазмы.

Tương tác thuốc

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронированию под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. PM, индуцирующие CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, ускоряют клиренс этравирина, do đó làm giảm nồng độ của nó trong huyết tương.

Одновременное применение этравирина с ингибиторами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 замедляет его клиренс и повышает концентрацию в плазме.

Etravirine là một chất cảm ứng yếu ớt của CYP3A4. Одновременное его применение с ЛС, метаболизирующимися с участием CYP3A4, может привести к снижению их концентраций в плазме и, Do đó, ослабить или укоротить их терапевтические эффекты.

Этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное его применение с ЛС, метаболизирующимися с участием CYP2C9 или CYP2C19, может повышать их концентрацию в плазме и, Do đó, усилить или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты.

Не рекомендуется применять этравирин одновременно с др. ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

При одновременном применении с тенофовиром дозы препаратов не требуют не коррекции; тенофовир следует принимать по 300 mg 1 một lần một ngày. Abacavir, эmtricitabin, lamivudine, stavudine, зидовудин выводятся преимущественно почками, có lẽ, поэтому этравирин, который выводится преимущественно кишечником, не взаимодействует с указанными ЛС.

Не рекомендуется одновременно применять атазанавир (400 mg 1 một lần một ngày) без одновременного приема низкой дозы ритонавира и этравирина (концентрация атазанавира снижается на 47%, концентрация этравирина повышается на 58%).

Не рекомендуется одновременно применять полную дозу ритонавира (600 mg 2 một lần một ngày) с этравирином, tk. возможно значимое снижение концентрации этравирина в плазме, что приведет к снижению его терапевтического эффекта.

При одновременном применении этравирина с нелфинавиром концентрация нелфинавира в плазме повышается.

Одновременное применение с фосампренавиром может повышать концентрацию ампренавира в плазме.

Не рекомендуется применять этравирин с др. ингибиторами протеазы (bao gồm như saquinavir) без одновременного приема низкой дозы ритонавира.

Одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир (500/200 mg 2 một lần một ngày) и этравирин не рекомендуется, tk. концентрация типранавира повышается на 24%, а концентрация этравирина снижается на 82%.

При одновременном применении этравирина и комбинации фосампренавир/ритонавир (700/100 mg 2 một lần một ngày) может потребоваться коррекция доз этих ЛС.

Этравирин можно применять одновременно с комбинациями: атазанавир/ритонавир (300/100 mg 1 một lần một ngày), дарунавир/ритонавир (600/100 mg 2 một lần một ngày), lopinavir / ritonavir (400/100 mg 2 một lần một ngày), саквинавир/ритонавир (1000/100 mg 2 một lần một ngày) без коррекции доз.

Этравирин можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/саквинавир/ритонавир (400/800–1000/100 мг 2 một lần một ngày) без коррекции доз.

При одновременном применении этравирина и энфувиртида (90 mg 2 một lần một ngày) Nó giả định, что они не будут взаимодействовать между собой.

Комбинацию этравирина и ралтегравира (400 mg 2 một lần một ngày) Nó có thể được sử dụng mà không cần điều chỉnh liều.

При одновременном применении этравирина с антиаритмическими ЛС (Amiodarone, bepridil, disopyramide, flekainid, lidokain (I /), mexiletin, propafenone, quinidine), может снижаться их концентрация. Следует соблюдать осторожность и, có thể, проводить мониторинг концентраций антиаритмических ЛС в плазме.

При одновременном применении этравирина с варфарином концентрации варфарина могут изменяться, поэтому рекомендуется проводить контроль показателя международного нормализованного отношения.

Этравирин не рекомендуется использовать одновременно с карбамазепином, fenoʙarʙitalom, phenytoin (индукторы изоферментов системы CYP450), tk. это может вызвать значимое снижение его концентрации в плазме и, tương ứng, терапевтического эффекта.

Fluconazole, itraconazole, ketoconazole, позаконазол являются мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и могут повышать концентрацию этравирина в плазме. Mặt khác, etravirine có thể làm giảm nồng độ của ketoconazole và itraconazole trong huyết tương, vì chúng là chất nền cũng cho CYP3A4.

Вориконазол является субстратом CYP2C19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2C. Применение вориконазола одновременно с этравирином может приводить к повышению концентраций в плазме обоих ЛС.

Азитромицин выводится почками, và do đó, rõ ràng, не взаимодействует с этравирином.

Этравирин снижает концентрацию кларитромицина (500 mg 2 một lần một ngày) trong huyết tương 53%; Tuy nhiên, концентрация его активного метаболита (14-hydroxy-clarithromycin) tăng 46%. 14-гидроксикларитромицин обладает сниженной активностью против Mycobacterium avium complex, поэтому общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении этого патогена может измениться. Vì thế, để điều trị nhiễm khuẩn, вызванных Mycobacterium avium complex, желательно использовать др. PM, ví dụ:, azithromycin.

Rifampicin, рифапентин являются мощными индукторами изоферментов CYP450. Этравирин не следует применять в комбинации с рифампицином и рифапентином, tk. это значимо снижает концентрацию этравирина в плазме и, tương ứng, терапевтического эффекта.

Комбинацию этравирин/рифабутин (300 mg 1 một lần một ngày) можно использовать без коррекции доз.

Рибавирин выводится почками, và do đó, rõ ràng, не взаимодействует с этравирином.

Применение этравирина одновременно с диазепамом может повышать концентрацию последнего в плазме.

Dexamethasone (внутрь или парентерально) индуцирует изофермент CYP3A4 и может снижать концентрации этравирина в плазме и, tương ứng, терапевтического эффекта. Dexamethasone (ngoại trừ sử dụng bên ngoài) следует применять с осторожностью или использовать альтернативные ЛС, đặc biệt là khi điều trị lâu dài.

Комбинированные контрацептивы на основе эстрогена (ethinylestradiol, norethisterone) и/или прогестерона и этравирин можно применять без коррекции доз.

Wort St. John (Hypericum perforatum) является мощным индуктором изоферментов CYP450. Не рекомендуется одновременное применение ЛС, содержащих зверобой продырявленный, с этравирином, tk. это приводит к значимому снижению его концентраций в плазме и, tương ứng, терапевтического эффекта.

При одновременном приеме этравирина и аторвастатина (40 mg 1 một lần một ngày) Liều cuối cùng phải được điều chỉnh để đạt được hiệu quả lâm sàng mong muốn (концентрация аторвастатина снижается на 37%, концентрация 2-гидроксиаторвастатина повышается на 27%).

Pravastatin, rõ ràng, не взаимодействует с этравирином.

Lovastatin, розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4 и одновременное использование этих ЛС с этравирином может снижать их концентрации в плазме.

Fluvastatin, rosuvastatin và, ít hơn, питавастатин метаболизируются изоферментом CYP2C9 и их одновременное применение с этравирином может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. Nó có thể là cần thiết để điều chỉnh liều lượng của họ.

Ranitidine (150 mg 2 một lần một ngày) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

При одновременно применении этравирина с системными иммунодепрессантами (cyclosporine, sirolimus, tacrolimus) Cần phải cẩn thận, etravirine có thể thay đổi khi nồng độ trong huyết tương.

При одновременном применении метадона (60–130 мг в день) с этравирином и после этого не возникало необходимости в коррекции дозы метадона.

При одновременном применении этравирина с силденафилом, варденафилом, тадалафилом (50 mg) может потребоваться коррекция их дозы с целью достижения желаемого клинического эффекта (коцентрации силденафила и N-десметил-силденафила снижались на 57% và 41% tương ứng).

Omeprazole (40 mg 1 một lần một ngày) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

Paroxetine (40 mg 1 một lần một ngày) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

Этравирин обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: amprenavir, atazanavirom, darunavirom, indinavirom, lopinavir, nelfinavirom, ritonavirom, saquinavir và tipranavir; với nucleoside hay nucleotide đảo ngược các chất ức chế men sao chép: zalcitabine, didanozinom, stavudine, abacavir và tenofovir; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: èfavirenzom, delavirdine và nevirapine, cũng như kết hợp với các chất ức chế phản ứng tổng hợp enfuvirtide.

Этравирин оказывает синергидный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: эмтрицитабином, lamivudine và zidovudine.

Thận trọng

Лечение должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Cовременные антиретровирусные ЛС не излечивают и не предотвращают передачу ВИЧ др. людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения пациенты должны соблюдать соответствующие меры безопасности.

При лечении этравирином следует учитывать анамнез, và, có thể, результаты определения чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным ЛС. Đối với việc điều trị của bệnh nhân, у которых имела место вирусологическая неудача при терапии ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы и нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы, этравирин не рекомендуется использовать в комбинации только с нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы.

Trong số các bệnh nhân, инфицированных одновременно вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, лечение прекращали из-за побочных эффектов со стороны печени или желчевыводящих путей. У больных хроническим гепатитом рекомендуется проводить стандартный клинический контроль.

Почечный клиренс этравирина — менее 1,2%, поэтому у пациентов с нарушениями функции почек, общий клиренс этого препарата практически не меняется, поэтому не требуется снижать дозу этравирина.

Комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается липодистрофией, снижением периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, tăng số lượng mỡ trong ổ bụng và nội tạng, гипертрофией молочных желез, скоплением жира в дорсоцервикальной области (sự hình thành các bướu mỡ). Имеются данные о связи между висцеральным липоматозом и приемом ингибиторов протеазы, cũng như giữa teo mỡ và các chất ức chế men sao chép ngược nucleoside. Повышенный риск липодистрофии связан с индивидуальными особенностями пациента (tuổi cao, длительная антиретровирусная терапия и сопутствующие метаболические нарушения). Клиническое обследование пациентов должно включать оценку визуальных признаков перераспределения жировой ткани.

У пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале (в первые недели или месяцы) комбинированной антиретровирусной терапии могут обостряться бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к ухудшению клинического состояния. Возможно развитие цитомегаловирусного ретинита, генерализованной и/или очаговой микобактериальной инфекции и пневмонии, вызванной Pnewnocystis jiroveci. Появление симптомов воспаления требует немедленного обследования и, nếu cần, điều trị.

Не рекомендуется проводить терапию делавирдином, bệnh nhân efavirenz và / hoặc nevirapine, у которых этравирин оказался неэффективным с вирусологической точки зрения.