ÈKSELON

Vật liệu hoạt động: Rivastigmine
Khi ATH: N06DA03
CCF: Chất ức chế chọn lọc của acetylcholinesterase não. Thuốc để điều trị bệnh mất trí nhớ
ICD-10 mã (lời khai): F00, G30
Khi CSF: 02.13.01
Nhà chế tạo: Novartis AG PHARMA (Thụy Sĩ)

Hình thức dược phẩm, thành phần và bao bì

Hệ thống điều trị thẩm thấu qua da (TST) với diện tích bề mặt tiếp xúc 5 cm², vòng, с подложкой бежевого цвета, двойным адгезивным слоем и прямоугольной защитной пленкой внахлест, с углублениями, overprinted “AMCX” на подложке пластыря.

Tá dược: Đ.,L-một-токоферол, chân(Butyl methacrylate, methyl methacrylate), акриловый сополимер.

Состав клеящего слоя: силиконовый сополимер, Dimethicone (силиконовое масло 12.500 cSt), Đ.,L-một-токоферол.

1 PC. – пакетики из многослойного ламината (3) – gói các tông.
1 PC. – пакетики из многослойного ламината (7) – gói các tông.
1 PC. – пакетики из многослойного ламината (30) – gói các tông.

Hệ thống điều trị thẩm thấu qua da (TST) với diện tích bề mặt tiếp xúc 10 cm², vòng, с подложкой бежевого цвета, двойным адгезивным слоем и прямоугольной защитной пленкой внахлест, с углублениями, overprinted “BHDI” на подложке пластыря.

Tá dược: Đ.,L-một-токоферол, chân(Butyl methacrylate, methyl methacrylate), акриловый сополимер.

Состав клеящего слоя: силиконовый сополимер, Dimethicone (силиконовое масло 12.500 cSt), Đ.,L-một-токоферол.

1 PC. – пакетики из многослойного ламината (3) – gói các tông.
1 PC. – пакетики из многослойного ламината (7) – gói các tông.
1 PC. – пакетики из многослойного ламината (30) – gói các tông.

Tác dụng dược lý

Cholinesterase chất ức chế. Rivastigmine, являясь селективным ингибитором ацетил- и бутирилхолинэстеразы головного мозга карбаматного типа, замедляет разрушение ацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами, и улучшает нейротрансмиссию. Препарат селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе и, như vậy, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Ривастигмин оказывает положительное действие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина, đặc biệt, при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона. Vả lại, существуют доказательства того, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида, накопление которого приводит к формированию амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера.

Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет к временной инактивации фермента.

У молодых здоровых мужчин при применении ривастигмина в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости (DỊCH NÃO TỦY) снижается приблизительно на 40% trong suốt đầu tiên 1.5 không. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходному уровню примерно через 9 không. Ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ также имеет обратимый характер, активность фермента восстанавливается до исходного уровня через 3.6 không.

У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз до 6 mg 2 lần / ngày (liều tối đa). Ингибирование бутирилхолинэстеразы также дозозависимо; ривастигмин в дозе 6 mg 2 раза/сут вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный эффект препарата сохранялся на протяжении 12 tháng điều trị (максимальный изученный период).

Были показаны статистически значимые корреляции между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при этом именно ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и стабильно коррелирует с улучшением результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции.

Применение Экселона^® в форме ТТС у пациентов с легкой и умеренной выраженностью деменции при болезни Альцгеймера (10-20 баллов по краткой шкале оценки психического статуса, Mini Mental State Examination, MMSE) приводит к значимому улучшению когнитивных функций (incl. chú ý, trí nhớ, bài phát biểu), функционального статуса и активности в повседневной жизни, а также к снижению степени тяжести заболевания и выраженности психических и поведенческих проявлений (таких как ажитация, hay khóc, иллюзии, ảo giác).

Dược

Hấp thu

Абсорбция ривастигмина из ТТС Экселон^®, происходит медленно. После применения первой дозы препарата время достижения определяемой концентрации ривастигмина составляло 0.5-1 không. C_{tối đa} đạt được thông qua 10-16 không. Sau khi đạt C_{tối đa} концентрация медленно снижается в оставшийся 24-часовой период применения ТТС.

C_ss ривастигмина после замены использованной ТТС Экселон^® на новую медленно снижается в среднем в течение приблизительно 40 m, пока абсорбция действующего вещества из вновь наклеенной ТТС Экселон^® не начинает преобладать над элиминацией. После этого плазменная концентрация ривастигмина начинает медленно подниматься и вновь достигает максимума приблизительно через 8 không. В равновесном состоянии самая низкая концентрация составляет примерно 50% Lớn hơn, в противоположность пероральному применению, при котором между приемами очередной дозы концентрация в плазме фактически равна нулю. Сходные временные характеристики плазменной концентрации ривастигмина наблюдались при применении ТТС Экселон^® trong một phạm vi liều từ 4.6 мг/24 ч до 9.5 mg/24 h. Mặc dù, что экспозиция (C_{tối đa} và AUC ) ривастигмина очевидно меньше, чем при пероральном применении, ее повышение прямо пропорционально увеличению дозы ТТС Экселон^®.

При увеличении дозы из ТТС с 4.6 мг/24 ч до 9.5 мг/24 ч отмечалось увеличение AUC ривастигмина в 2.6 thời gian.

Относительная разница между C_{tối đa} и C_min ривастигмина (индекс колебания, ИК) при применении ТТС Экселон^®, находилась в пределах от 0.58 đến 0.77, đó là ít hơn đáng kể, чем при пероральном применении (ИК от 3.96 đến 6.24).

Количество ривастигмина, высвобождающееся в течение 24 ч из ТТС Экселон^® (доза в мг/24 ч), не эквивалентно пероральному применению такой же дозы ривастигмина в капсулах (оценка проводилась по экспозиции ривастигмина в плазме крови в течение 24 không).

При непосредственном сравнении применения 1 дозы препарата ТТС Экселон^® и капсул для приема внутрь межпопуляционная вариабельносгь C_{tối đa} và AUC_{0-24 không} ривастигмина составляла 43% và 49% для ТТС Экселон^® và 74% và 103% для капсул соответственно. При многократном применении и достижении равновесного состояния межпопуляционная вариабельность C_{tối đa} và AUC_{0-24 không} ривастигмина у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера была также значительно ниже для ТТС Экселон^® по сравнению с капсулами для перорального приема: 45% và 43% для ТТС и 71% và 73% для капсул соответственно.

У пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера и массой тела 65 кг C_ss ривастигмина увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с пациентами с массой тела 35 ki-lô-gam; в то время как для пациентов с массой тела 100 кг отмечалось снижение C_ss về 2 thời gian. Влияние массы тела на экспозицию ривастигмина является особенно важным для пациентов с очень низкой массой тела при увеличении дозы препарата.

Ривастигмин хорошо высвобождался из ТТС Экселон^® в течение 24-часового периода аппликации пластыря на кожу (về 50% от содержания препарата). Наибольший показатель AUC_∞ ривастигмина и метаболита NAP266-90 отмечался при аппликации ТТС на верхнюю половину спины, грудной клетки или на плечо. При недоступности вышеперечисленных участков тела, возможно наклеивание на область живота и бедра, однако врач должен учитывать, что AUC ривастигмина при этом снижается примерно на 20-30%.

Не наблюдалось существенной кумуляции ривастигмина или метаболита NAP226-90 в плазме крови у пациентов деменцией при болезни Альцгеймера. Однако плазменная концентрация ривастигмина при втором применении ТТС Экселон^® Đó là cao hơn, чем в первые сутки.

Phân phát

Ривастигмин связывается с белками плазмы в слабой степени (về 40%), dễ dàng thấm qua hàng rào máu não. Trong Кажущийся_đ là 8- 2.7 l / kg

Chuyển hóa

Ривастигмин быстро и в значительной степени метаболизируется с T_1/2 из плазмы крови около 3.4 ч после удаления пластыря. Элиминация ограничивалась степенью абсорбции ривастигмина (flip-flop кинетика), что объясняет увеличение T_1/2 после применения ТТС Экселон^® (3.4 không) по сравнению с пероральным или в/в применением (1.4 và 1.7 h, tương ứng) sản phẩm. Метаболизм ривастигмина происходит главным образом путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита, который in vitro продемонстрировал минимальную способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (<10%). В соответствии с данными, полученными in vitro и в экспериментальных исследованиях, основные изоферменты цитохрома Р450 в минимальной степени вовлечены в метаболизм ривастигмина. Общий плазменный клиренс ривастигмина составляет около 130 л/ч после в/в введения в дозе 0.2 мг и снижается до 70 л/ч после в/в введения 2.7 mg, который согласуется с нелинейным, обратно пропорциональным характером фармакокинетики ривастигмина вследствие его элиминации по мере насыщения.

Соотношение AUС_∞ метаболита к исходному веществу составляло 0.7 для ТТС против 3.5 khi uống, что указывает на меньшую интенсивность метаболизма после накожного применения. Образование меньшего количества метаболита NAP226-90 обусловлено отсутствием пресистемного метаболизма.

Выведения

Ривастигмин выводится, phần lớn, почками в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче почти не обнаруживается. Xuyên qua 24 ч после приема выводится более 90% liều thuốc. Kể từ khi sản lượng phân ít 1% liều thuốc.

Dược động trong các tình huống lâm sàng đặc biệt

У пациентов пожилого возраста с болезнью Альцгеймера при применении ТТС Экселон^® не было выявлено изменений биодоступности, tuổi tác có liên quan.

Изучение применения ТТС Экселон^®, у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. У пациентов с легко и умеренно выраженными печеночными нарушениями после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение C_{tối đa} về 60% и AUC более чем в 2 gấp so với người khỏe mạnh.

Изучение применения ТТС Экселон^®, у пациентов с нарушением функции почек не проводилось.

У пациентов с болезнью Альцгеймера и умеренно выраженными нарушениями функции почек после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение C_{tối đa} и AUC более чем в 2 gấp so với người khỏe mạnh; однако у больных с болезнью Альцгеймера и тяжелыми нарушениями функции почек изменений C_{tối đa} и AUC не наблюдалось.

Lời khai

— слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа (вероятная болезнь Альцгеймера, Bệnh Alzheimer).

Liều dùng phác đồ điều trị

Терапию препаратом Экселон^® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с деменцией альцгеймеровского типа.

Количество содержащегося и высвобождающегося ривастигмина в зависимости от дозировки ТТС Экселон^® представлено в таблице.

Liều ban đầu. Лечение препаратом следует начинать с применения ТТС Экселон^® 4.6 mg/24 h 1 thời gian / ngày.

Sau 4 tuần điều trị, với độ bền tốt, доза препарата может быть увеличена путем применения ТТС Экселон^® 9.5 mg/24 h.

Поддерживающаяся доза. Для продолжительного лечения при наличии терапевтической эффективности у пациента рекомендуется применение ТТС Экселон^® 9.5 mg/24 h.

У некоторых пациентов для достижения терапевтического эффекта может потребоваться повышение дозы препарата.

Следует временно прекратить терапию препаратом в случае возникновения нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы и/или ухудшения существующих экстрапирамидных симптомов (incl. sự run rẩy) до их разрешения. Если перерыв в применении препарата составил несколько дней и более, возобновлять лечение следует с начальной дозы (Экселон^® TST 4.6 mg/24 h) для уменьшения риска возобновления побочных реакций (ví dụ:, тяжелой рвоты).

Если нежелательные явления сохраняются, суточную дозу препарата следует снизить до предыдущей хорошо переносимой дозы.

Bệnh nhân, которые получали лечение ривастигмином в форме капсул или раствора для приема внутрь, можно перевести на лечение ТТС Экселон^®, следующим образом.

Bệnh nhân, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе менее 6 mg / ngày, лечение следует начинать с применения ТТС Экселон^® 4.6 mg/24 h.

Bệnh nhân, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе 6-12 mg / ngày, лечение можно начинать сразу с применения ТТС Экселон^® 9.5 mg/24 h.

Лечение ТТС Экселон^® рекомендуется начинать на следующий день после применения последней пероральной дозы ривастигмина.

Trong пациентов с нарушениями функции почек или печени коррекции режима дозирования ТТС Экселон^® không yêu cầu.

Tác dụng phụ

Общая частота развития нежелательных явлений на фоне терапии ТТС Экселон^® (50.5%) была ниже по сравнению с пероральной терапией с использованием капсул в суточной дозе 3-12 mg (63.3%) (для сравнения, в группе плацебо этот показатель составлял 46%).

Thường xuyên наблюдались реакции со стороны пищеварительной системы. Buồn nôn (7.2%) và ói mửa (6.2%) отмечались значительно реже при применении ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч по сравнению с капсулами для приема внутрь, 23.1% và 17.0% tương ứng (в группе плацебо те же показатели составляли 5.0% và 3.3%).

Частота возникновения нежелательных реакций у пациентов (291 đàn ông) с деменцией альцгеймеровского типа, получавших терапию ТТС Экселон^® (все дозировки), определялась следующим образом: Thường (≥1 / 10), thường (≥ 1/100, ≤1 / 10), đôi khi (≥1 / 1000, ≤1 / 100).

Từ hệ thống tiết niệu: thường – nhiễm trùng đường tiết niệu.

Chuyển hóa: thường – biếng ăn.

CNS: thường – lo ngại, phiền muộn, mê sảng, đau đầu, chết ngất; hiếm – rối loạn ngoại tháp.

Hệ tim mạch: đôi khi – nhịp tim chậm, tai nạn mạch máu não.

Từ hệ thống tiêu hóa: thường – buồn nôn, nôn, bệnh tiêu chảy, chứng khó tiêu, đau bụng; đôi khi – язвенное поражение желудка.

Phản ứng cho da liễu: thường – phát ban.

Со стороны организма в целом и реакции в месте прикрепления ТТС: thường – эritema, отек и зуд, kích thích, воспаление в месте аппликации, mệt mỏi, chứng suy nhược, cơn sốt, giảm cân.

В клинических исследованиях при применении препарата в дозах более 9.5 мг/24 ч следующие нежелательные реакции отмечались значительно чаще, чем в группах ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч и плацебо: chóng mặt, mất ngủ, kích thích, giảm sự thèm ăn, Rung tâm nhĩ, suy tim (возможно связанные с повышением дозы). Частота этих нежелательных реакций на фоне терапии ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч была сходной с таковой в группе плацебо.

Следующие побочные реакции, наблюдались только при лечении капсулами или раствором Экселон^® для приема внутрь и не были зарегистрированы при применении ТТС Экселон^® 9.5 mg/24 h: chóng mặt (Thường), kích thích, buồn ngủ, bất ổn chung, sự run rẩy, nhầm lẫn, tăng tiết mồ hôi (thường), mất ngủ, giảm tai nạn, повышение показателей печеночной активности (đôi khi), co giật, язвенное поражение двенадцатиперстной кишки, đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim (hiếm), Chứng loạn nhịp tim (ví dụ:, AV блокада, Rung tâm nhĩ, nhịp tim nhanh), tăng huyết áp, viêm tụy, xuất huyết tiêu hóa, ảo giác (hiếm); trong một số trường hợp – тяжелая рвота, приводящая к разрыву пищевода (Tần số chưa biết).

Phản ứng cho da liễu

При применении ТТС Экселон^® наиболее часто отмечалось покраснение кожи (эritema) в месте аппликации, обычно исчезающее у большинства пациентов в течение 24 không. В клинических исследованиях при применении ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч отмечалось легкое (21.8%), vừa phải (12.5%), выраженное (6.5%) chứng đỏ da, зуд легкой (11.9%), умеренной (7.3%) и выраженной (5%) độ.

На фоне терапии ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч зуд и эритема наблюдались у 1.7% và 1.1% bệnh nhân, tương ứng. Большинство кожных реакций развивались только в области аппликации ТТС. При применении ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч прекращение лечения препаратом из-за развития дерматологических реакций отмечалось только в 2.4% trường hợp.

Chống chỉ định

— повышенная чувствительность к ривастигмину и другим компонентам препарата;

— повышенная чувствительность к другим производным карбамата.

TỪ chú ý следует применять ривастигмин (как и другие холиномиметические средства) у пациентов с СССУ или нарушениями проводимости (sinoatrialynaya phong tỏa, AV блокада).

Kích thích cholinergic có thể tăng cường sự tiết axit clohydric trong dạ dày, приводить к усилению обструкции мочевыводящих путей и обострению судорожного синдрома, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении ривастигмина больным, предрасположенным к этим состояниям.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями дыхательных путей в анамнезе.

С осторожностью следует проводить подбор дозы препарата при превышении дозы ривастигмина (ТТС Экселон^® 9.5 mg/24 h) у пациентов с массой тела менее 50 ki-lô-gam (в таких случаях отмечалось более частое развитие нежелательных реакций и возникала необходимость прекращения терапии) и у пациентов с выраженными нарушениями функции печени (tk. возможно более частое развитие нежелательных реакций).

Mang thai và cho con bú

Безопасность применения ривастигмина при беременности у человека до настоящего времени не установлена, поэтому препарат можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза лечения превосходит потенциальный риск для плода.

Không biết, выделяется ли ривастигмин с грудным молоком у человека. Поэтому во время применения препарата следует отказаться от грудного вскармливания.

IN nghiên cứu thực nghiệm show, что ривастигмин не обладает тератогенными свойствами.

Thận trọng

Частота развития и тяжесть побочных эффектов обычно повышается при увеличении дозы ривастигмина, особенно в период изменения дозы.

Выраженность таких нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы, buồn nôn và nôn, наблюдающихся в начале лечения или при повышении дозы препарата, может уменьшаться при снижении дозы ривастигмина. Если терапия Экселоном^® прерывается на несколько дней, следует опять начинать титрование с ТТС Экселон^® 4.6mg/24 h.

Поскольку у пациентов с болезнью Альцгеймера на фоне терапии ингибиторами холинэстеразы, включая ривастигмин, может отмечаться снижение массы тела, во время терапии ТТС Экселон^® необходимо контролировать массу тела больных.

Sử dụng trong nhi khoa

Применение ривастигмина у детей не изучалось, như vậy, не рекомендуется назначать препарат детям и подросткам младше 18 năm.

Ảnh hưởng trên khả năng lái xe và cơ chế quản lý

Bệnh nhân, получавших терапию ривастигмином, возможно развитие головокружения и бессонницы, особенно в начале лечения или при изменении дозы препарата. Способность пациента с деменцией, получающего лечение препаратом, управлять автотранспортом и/или работать с механизмами должна регулярно оцениваться лечащим врачом.

Quá liều

Các triệu chứng: случайная передозировка препарата в большинстве случаев не сопровождалась какими-либо клиническими проявлениями; практически все пациенты продолжали лечение ривастигмином. При передозировке отмечались тошнота, nôn, bệnh tiêu chảy, tăng đáng kể huyết áp, ảo giác. Учитывая ваготонический эффект ингибиторов холинэстеразы на ЧСС, нельзя исключить возникновение брадикардии и/или обморочных состояний. В одном случае было принято 46 mg; после консервативного лечения через 24 ч наблюдалось полное выздоровление.

Данных о передозировке при применении ТТС Экселон^® không.

Điều trị: поскольку T_1/2 ривастигмина из плазмы составляет около 3.4 không, а длительность ингибирования ацетилхолинэстеразы составляет около 9 không, в случаях бессимптомно протекающей передозировки рекомендуется не применять ТТС Экселон^® trong quá trình tiếp theo 24 không. Если передозировка сопровождается выраженной тошнотой и рвотой, следует рассмотреть вопрос о применении противорвотных средств. При возникновении других нежелательных явлений при необходимости проводят соответствующее симптоматическое лечение.

При значительной передозировке может быть применен атропина сульфат, начальная доза которого составляет 0.03 мг/кг в/в; последующее дозирование зависит от клинического эффекта. Применение скополамина в качестве антидота не рекомендуется.

Tương tác thuốc

Специального изучения взаимодействия ТТС Экселон^® с другими лекарственными средствами не проводилось.

Ривастигмин метаболизируется преимущественно путем гидролиза при участии эстераз. Метаболизм ривастигмина при участии основных изоферментов цитохрома Р450 происходит в минимальной степени. Như vậy, фармакокинетического взаимодействия ривастигмина с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием данных ферментов, не предвидится.

У здоровых добровольцев фармакокинетического взаимодействия между ривастигмином и дигоксином, varfarinom, диазепамом или флуоксетином выявлено не было. Вызванное варфарином увеличение протромбинового времени при назначении ривастигмина не изменялось. При одновременном применении ривастигмина и дигоксина неблагоприятного влияния на внутрисердечную проводимость отмечено не было.

Одновременное применение ривастигмина с такими часто применяющимися препаратами, как антациды, противорвотные средства, thuốc uống hạ đường huyết, антигипертензивные средства центрального действия, beta-blockers, Thuốc chẹn kênh canxi, chuẩn bị, оказывающие положительное инотропное действие, антиангинальные средства, Estrogen, thuốc giảm đau, включая НПВС, бензодиазепины и антигистаминные средства, не сопровождалось какими-либо изменениями кинетики ривастигмина или повышением риска возникновения клинически значимых нежелательных явлений.

Поскольку ривастигмин оказывает влияние на холинергические структуры, его не следует назначать вместе с холиномиметическими препаратами, а при его одновременном назначении с антихолинергическими препаратами следует учитывать разнонаправленность действия этих препаратов и ТТС Экселон^®.

При проведении анестезии ривастигмин, являясь ингибитором холинэстсразы, может усиливать эффекты деполяризующих миорелаксантов (миорелаксантов сукцинилхолинового типа).

Điều kiện cung cấp của các hiệu thuốc

Loại thuốc này được phát hành theo toa.

Điều kiện và điều khoản

Thuốc nên được lưu trữ ra khỏi tầm với của trẻ em, nơi khô ráo ở nhiệt độ không cao hơn 25 ° C. Thời hạn sử dụng – 2 năm.