Efavirenz

Khi ATH:
J05AG03

Đặc tính.

КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ ПОРОШОК ОТ БЕЛОГО ДО СЛЕГКА РОЗОВОГО ЦВЕТА, Thực tế không tan trong nước (< 10 ug / ml). Trọng lượng phân tử 315,68.

Tác dụng dược lý.
Antiviral, ức chế men sao chép ngược của HIV.

Ứng dụng.

ВИЧ−1 инфекция (Liệu pháp kết hợp).

Chống chỉ định.

Quá mẫn.

Hạn chế áp dụng.

Нельзя назначать одновременно с терфенадином, astemizolom, cizapridom, мидазоламом или триазоламом и алкалоидами спорыньи (конкуренция эфавиренза за CYP3A4 может привести к торможению метаболизма этих препаратов и создать возможность проявления серьезных и/или опасных для жизни нежелательных явлений в т.ч. сердечных аритмий, пролонгирования седативного эффекта или угнетения дыхания).

Mang thai và cho con bú.

Беременность должна быть исключена у женщин, получающих эфавиренз (в экспериментах на приматах эфавиренз проходил через плаценту и оказывал тератогенное действие). Перед началом лечения женщины детородного возраста должны пройти тестирование на беременность и во время лечения всегда использовать методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (ví dụ:, пероральные или другие гормональные контрацептивы).

В случае беременности применение эфавиренза допустимо только в тех случаях, когда его возможная польза оправдывает потенциальный риск для плода (Các nghiên cứu đầy đủ và được kiểm soát ở phụ nữ mang thai đã được thực hiện).

Грудное вскармливание не рекомендуется из-за потенциального риска передачи вируса и, хотя не известно, выделяется ли эфавиренз с молоком у человека, возможных тяжелых побочных эффектов эфавиренза у младенцев. Các nghiên cứu trên chuột đã cho thấy, что эфавиренз экскретируется с молоком.

Tác dụng phụ.

Эфавиренц изучался более чем на 2000 больных и обычно в ходе клинических испытаний хорошо переносился. В контролируемых клинических испытаниях в подгруппе из 413 bệnh nhân, nhận được 600 мг/сут эфавиренза в комбинации с ингибиторами протеаз и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, наиболее часто отмечавшимися нежелательными явлениями, ít nhất, vừa phải, связанными с лечением, Chúng tôi đã:

Từ hệ thống thần kinh và cơ quan cảm giác: chóng mặt (9,2%), đau đầu (6,3%), mất ngủ (6,1%), mệt (5,6%), kém tập trung (5,3%).

Trong các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát,, в которых эфавиренз (600 mg) назначался совместно с другими антиретровирусными препаратами, неврологические симптомы средней и сильной степени интенсивности отмечались у 22,8% больных по сравнению с 10,1% trong nhóm kiểm soát. Тяжелые неврологические симптомы отмечались у 2,9% bệnh nhân, получавших эфавиренз (600 mg / ngày), và 1,3% больных в контрольной группе, trong 2,7% больных в связи с неврологическими симптомами лечение было отменено. Эти симптомы обычно возникали в течение первых 1–2 дней лечения и, thông thường, проходили через 2–4 нед.

Сообщается о серьезных психиатрических побочных действиях у пациентов, принимавших эфавиренз. В контролируемых испытаниях частота серьезных психиатрических симптомов у пациентов, получавших эфавиренз, и в контрольной группе составила соответственно: тяжелая депрессия — 1,6 và 0,6%, суицидальные мысли — 0,6 và 0,3%, нефатальные попытки суицида — 0,4 và 0%, агрессивное поведение — 0,4 và 0,3%, параноидные реакции — 0,4 và 0,3%, маниакальные реакции — 0,1 và 0%. Vả lại, một tần số nhiều hơn 2% bệnh nhân, леченных эфавирензом, и в контрольной группе встречались: Trầm cảm - 15,8 và 13,1%, тревога — 11,1 và 7,6%, нервозность — 6,3 và 2%.

Từ đường tiêu hóa: buồn nôn (10,4%), bệnh tiêu chảy (6,8%), hiếm khi-neuralgia, đau bụng.

Đối với da: phát ban (в виде легких или умеренных макулопапулезных кожных высыпаний, которые появлялись в течение первых 2 tuần sau khi điều trị; у большинства больных сыпь проходила при продолжении лечения в течение 1 Tháng, в клинических испытаниях на больных, получавших по 600 мг эфавиренза, тяжелая сыпь развилась у 0,7% bệnh nhân, trong 1,7% в связи с сыпью лечение было отменено); многоформная эритема или синдром Стивенса — Джонсона (0,14% среди более чем 2000 bệnh nhân).

Sự hợp tác.

При одновременном применении эфавиренза, являющегося индуктором CYP3A4 sống, может снижаться концентрация в плазме других соединений, являющихся субстратами CYP3A4.

Уменьшается AUC и С_{tối đa} indinavir (доза индинавира составляла 800 mg mỗi 8 không) về 31 và 16% tương ứng (в связи с этим дозу индинавира повышают с 800 đến 1000 mg mỗi 8 không, при этом коррекция дозы эфавиренза не требуется; индинавир в дозе 1200 mg mỗi 12 ч назначался лишь ограниченному числу больных).

Комбинированное применение с ритонавиром (ритонавир — 500 mg mỗi 12 không, эфавиренз — 600 mg 1 mỗi ngày một lần trước khi đi ngủ) у неинфицированных добровольцев плохо переносилось и приводило к увеличению частоты нежелательных клинических явлений (например головокружение, buồn nôn, dị cảm) и отклонений лабораторных показателей (tăng men gan).

Уменьшается C_{tối đa} и AUC саквинавира (1200 mg 3 раза в сутки в виде мягкого желе) на 45–50 и 62% tương ứng.

Одновременный прием эфавиренза (400 mg 1 một lần một ngày) и кларитромицина (500 mg mỗi 12 không) trong khi 7 дней приводило к значительному изменению фармакокинетики кларитромицина: C_{tối đa} и AUC кларитромицина уменьшались на 26 và 39% tương ứng, AC_{tối đa} и AUC гидроксиметаболита кларитромицина увеличивались на 49 và 34% tương ứng. Клиническая значимость этих изменений не установлена. Среди неинфицированных добровольцев у 46% при приеме эфавиренза и кларитромицина появилась сыпь. При назначении эфавиренза вместе с кларитромицином коррекции дозы эфавиренза не требуется. Следует рассмотреть альтернативу применению кларитромицина.

Эфавиренз увеличивает AUC этинилэстрадиола на 37% (изучался только этинилэстрадиоловый компонент пероральных контрацептивов), достоверных изменений С_{tối đa} этинилэстрадиола не отмечено. Клиническое значение этих эффектов не известно. Влияния разовой дозы этинилэстрадиола на С_{tối đa} или AUC эфавиренза не наблюдалось.

Не связывается с каннабиноидными рецепторами. У неинфицированных больных, получавших эфавиренз, отмечались ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиноиды (только при использовании теста CEDIA DAU Multi-Level THC, который применяется для скрининга, но не тестов, которые применяются для подтверждения положительных результатов).

Việc sử dụng đồng thời các thuốc, метаболизирующимися в основном изоферментами 2С9, 2С19 и 3А4, может привести к изменению плазменных концентраций совместно применяемых лекарств. В связи с этим может потребоваться соответствующая корректировка дозы этих лекарственных средств.

Các chế phẩm, inducing CYP3A4 hoạt động (như phenobarbital, рифамицин, рифабутин и др.), могут увеличивать клиренс эфавиренза, что приводит к понижению плазменной концентрации.

Уменьшается C_{tối đa} và AUC rifabutin (300 mg, эфавиренз — 600 mg / ngày, trong khi 14 ngày) trên 32 và 38%, tương ứng.

Повышается C_{tối đa} и AUC нелфинавира (нелфинавир — 750 mg mỗi 8 không, эфавиренз — 600 mg, trong khi 7 ngày) về 21 và 20%.

Rifamiцin (600 mg / ngày cho 7 ngày) уменьшает С_{tối đa} и AUC эфавиренза (600 mg / ngày) trên 20 và 26% tương ứng.

Может увеличивать, или снижать плазменную концентрацию и эффект варфарина.

При совместном применение с итраконазолом и кетоконазолом может снижать их плазменную концентрацию.

Hypericum perforatum (Wort St. John) или препараты его содержащие могут значительно снизить плазменный уровень эфавиренза (đồng thời sử dụng không được khuyến cáo).

Quá liều.

Сообщалось об усилении неврологических симптомов у больных при случайном приеме дозы 600 mg 2 một lần một ngày. У одного больного отмечались непроизвольные мышечные сокращения.

Điều trị: общие поддерживающие меры, включая мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием больного. Для ускорения удаления не абсорбировавшегося препарата можно применить активированный уголь. Spetsificheskiy có thuốc giải độc được biết đến. Эффективность диализа маловероятна (эфавиренз активно связывается с белками).

Liều lượng và Quản trị.

Trong, không phụ thuộc vào bữa ăn, в сочетании с ингибиторами протеаз и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Người lớn - 600 mg 1 một lần một ngày. Thanh thiếu niên (già 17 năm) và trẻ em (cao cấp 3 лет или массой тела ≥ 13 ki-lô-gam) дозу назначают в зависимости от массы тела: 13–15 кг — 200 mg; 15–20 кг — 250 mg, 20–25 кг — 300 mg, 25–32,5 кг — 350 mg, 32,5–40 кг — 400 mg 1 một lần một ngày. Детям массой тела более 40 kg - 600 mg 1 một lần một ngày. Эфавиренз в капсулах назначают только детям, которые способны легко глотать капсулы.

Biện pháp phòng ngừa.

У больных с тяжелой сыпью, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией, вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, эфавиренз нужно отменять. При повторном назначении эфавиренза рекомендуется применение соответствующих антигистаминных препаратов и/или кортикостероидов. При отмене лечения эфавирензом следует также рассмотреть возможность отмены всех других антиретровирусных препаратов, чтобы избежать появления резистентных вирусов. После исчезновения симптомов непереносимости прием этих антиретровирусных препаратов следует начинать одновременно. Периодическая монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных препаратов не рекомендуются в связи с увеличением вероятности появления мутантных вирусов, устойчивых к этим препаратам.

Для улучшения переносимости побочных эффектов со стороны нервной системы в течение первых 2–4 нед лечения, cũng như các bệnh nhân, продолжающим в дальнейшем испытывать эти симптомы, рекомендуется принимать препарат перед сном.

У детей перед началом лечения следует рассмотреть возможность профилактики сыпи соответствующими антигистаминными препаратами.

С осторожностью назначают больным с печеночной недостаточностью (в связи с интенсивным метаболизмом эфавиренза, опосредованным цитохромом P450, и ограниченным опытом его применения у больных с хроническими заболеваниями печени).

Рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью печеночных ферментов у больных с известной или подозреваемой инфекцией гепатитом В или С в анамнезе и у больных, получающих другие лекарства, которые могут оказывать гепатотоксическое действие. При назначении эфавиренза вместе с ритонавиром рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью ферментов печени.

В случае стойкого повышения сывороточных трансаминаз до уровня, nhiều hơn 5 раз превышающего верхнюю границу нормы, следует сопоставить преимущества продолжения лечения с неизвестным риском значительного гепатотоксического действия.

Во время лечения рекомендуется постоянный контроль за уровнем холестерина.

Поскольку возможное взаимодействие эфавиренза с пероральными контрацептивами полностью не изучено, в дополнение к пероральным противозачаточным средствам следует применять надежный метод барьерной контрацепции.

Применение эфавиренза в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеаз не рекомендуется.

Bệnh nhân, имевшие психические нарушения в анамнезе, подвержены большему риску серьезных психиатрических побочных эффектов, таких как маниакальные реакции, тяжелая депрессия и суицидальные мысли. При возникновении серьезных психиатрических побочных эффектов пациента необходимо обследовать на наличие связи этих эффектов с применением эфавиренза и, если эта связь установлена, то оценить соотношение пользы и риска дальнейшей терапии.

Thận trọng.

Нельзя применять в качестве единственного средства для лечения ВИЧ или добавлять в качестве единственного средства при неэффективности других средств. При монотерапии эфавирензем быстро развивается устойчивость вируса. Лечение эфавирензом всегда следует начинать в комбинации с одним или несколькими новыми антиретровирусными препаратами, которых больной ранее не получал. При подборе новых антиретровирусных препаратов для применения их в сочетании с эфавирензом следует учитывать возможность перекрестной устойчивости вируса.

Không được hiển thị, что снижение или дробление суточной дозы оказывает благоприятное действие, поэтому не рекомендуется.

Пациентов необходимо информировать о возможных неврологических и психиатрических реакциях, а также о потенциальном аддитивном эффекте на ЦНС при одновременном приеме с алкоголем или психотропными препаратами.