Dasatinib

Khi ATH:
L01XE06

Tác dụng dược lý

Các tác nhân chống ung thư, một chất ức chế tyrosine kinase protein: BCR-ABL, SRC gia đình (SRC, LCK, YES, Fyn), c-KIT, EPHA2 и PDGFR бета. Liên kết với nhiều формами ABL киназы, hoạt động trong các dòng tế bào ung thư bạch cầu, cách nhạy cảm, hoặc kháng với imatinib. Nó ức chế sự tăng trưởng của các dòng tế bào và bạch cầu tủy mãn tính bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính biểu hiện tốt BCR-ABL. Vượt qua kháng imatinib, liên kết với các đột biến trong miền BCR-ABL kinase, kích hoạt các đường dẫn tín hiệu thay thế, SRC kinase gia đình gồm (LYN, NSK) và biểu hiện quá mức gen kháng đa thuốc.

Dược

TCmax - 0,5-6, AUC và loại bỏ tỷ lệ với liều 15-240 mg / ngày. Tại một liều 100 mg sau 30 phút sau bữa ăn béo AUC tăng 14% (tác động của thực phẩm không có ý nghĩa lâm sàng). Thể tích phân phối - 2505 l (phân phối đáng kể trong không gian ngoại mạch). Liên protein dasatinib - 96%, ego aktivnogo chất chuyển hóa - 93%, và độc lập với nồng độ trong khoảng 100-500 ng / ml. Chuyển hóa bởi enzym cytochrome P450 ZA4, flavin có chứa monooxygenase 3 và uridine diphosphate-glucuronosyltransferase. CYP3A4 là enzyme lớn, tham gia vào sự hình thành các chất chuyển hóa có hoạt động. AUC aktivnogo chất chuyển hóa - 5% от AUC дазатиниба, điểm O. chất chuyển hóa có hoạt động không có tác dụng dược lý quan trọng. Trong microsomes gan, dasatinib là yếu, Bất kể thời gian tác dụng ức chế chống lại CYP3A4. T1 / 2 - 3-5 ч. Hiển thị (trong khi 10 ngày) chủ yếu là ruột - 85% (19% ở dạng không đổi), chồi - 4% (0,1% ở dạng không đổi).

Lời khai

Bệnh bạch cầu tủy mãn tính trong giai đoạn mãn tính, giai đoạn tăng tốc, limfoidnogo hoặc mieloidnogo khủng hoảng blastnogo (sự không hiệu quả của liệu pháp trước đây, bao gồm như imatinib). Bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính với nhiễm sắc thể Philadelphia dương (sự không hiệu quả của liệu pháp trước đây).

Chống chỉ định

Quá mẫn, mang thai, cho con bú, thời thơ ấu và niên thiếu (đến 18 năm).

Cẩn thận. Suy gan.

Liều dùng phác đồ điều trị

Trong, nuốt toàn bộ, không phụ thuộc vào bữa ăn.

Trong giai đoạn mãn tính bệnh bạch cầu myeloid mãn tính 100-140 mg 1 thời gian (vào buổi sáng hoặc buổi tối) hoặc 100 mg 2 lần một ngày trong bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính tiến triển và bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính với nhiễm sắc thể Philadelphia dương.

Trong các trường hợp khác, 70 mg 2 một lần một ngày (trong khi ăn) hoặc 140 mg 1 một lần một ngày (nhanh).

Bằng cách giảm số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối dưới 500 / l và / hoặc số lượng tiểu cầu dưới 50.000 / microliter (bệnh bạch cầu myeloid mãn tính ở giai đoạn mãn tính) nên phải mất một break trong điều trị cho đến khi số lượng bạch cầu tuyệt đối của hơn 1000 / l và số lượng tiểu cầu lớn hơn 50.000 / microliter. Sau đó, tiếp tục điều trị với liều tương tự.

Nếu số lượng tiểu cầu dưới 25.000 / l và / hoặc tuyệt đối số lượng bạch cầu trung tính trở nên ít hơn 500 / mm (hơn một 7 ngày) - Thực hiện một đột phá trong điều trị và, sau khi thống nhất các tiêu chí chuẩn, điều trị tiếp tục với liều giảm 80 mg 1 một lần một ngày (tập thứ hai) hoặc ngừng điều trị (tập phim thứ ba).

Trong trường hợp các bạch cầu trung tính tuyệt đối tính thấp hơn 500 / l và / hoặc số lượng tiểu cầu dưới 10.000 / đo vi trong giai đoạn tăng tốc hay vụ nổ khủng hoảng của bệnh bạch cầu myeloid mãn tính và bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính với một nhiễm sắc thể Philadelphia dương đầu tiên nên chắc chắn, cytopenia đó không phải là do bệnh bạch cầu (hút hoặc sinh thiết kostnogo mozga). Nếu không cytopenia có liên quan với bệnh bạch cầu, điều trị nên bị gián đoạn cho đến khi số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối của hơn 1000 / l và số lượng tiểu cầu của hơn 20.000 / đo vi và tiếp tục điều trị với liều tương tự.

Trong trường hợp tái phát lại nên xác nhận bản chất của cytopenia và tiếp tục điều trị với liều giảm 50 mg 2 một lần một ngày (tập thứ hai) hoặc 40 mg 2 một lần một ngày (tập phim thứ ba). Nếu cytopenia có nguồn gốc liên quan với bệnh bạch cầu, nên xem xét tăng liều tới 100 mg 2 một lần một ngày.

Tác dụng phụ

Tần số: thường (hơn 1/100 ít hơn 10/100), không thường xuyên (hơn 1/1000 ít hơn 1/100).

Từ hệ thống tiêu hóa: thường - tiêu chảy, buồn nôn, nôn, táo bón, đau bụng, viêm niêm mạc miệng (bao gồm cả viêm niêm mạc / viêm miệng), vị viêm, bị sưng ruột gìa, ruột, vết nứt hậu môn, khó nuốt, rối loạn ăn uống; hiếm khi - thực quản, viêm loét đường tiêu hóa trên, tắc ruột, viêm tụy, viêm túi mật, viêm gan, ứ, tăng transaminase, giperʙiliruʙinemija, cổ trướng.

Đối với da và làn da phụ: Phụ tùng - rụng tóc, xerosis, mụn trứng cá, nổi mề đay, viêm da (bao gồm eczema), nhạy cảm ánh sáng, thay đổi ở móng, Rối loạn sắc tố; hiếm khi - loét da, da liễu trung tính có sốt cấp tính, viêm da bóng nước, hội chứng tay-chân eritrodizestezii.

Các hệ thống hô hấp: thâm nhiễm phổi - thường, viêm phổi, hen phế quản, phù nề phổi, Tràn dịch màng phổi, ho, khó thở; hiếm khi - co thắt phế quản, hội chứng suy hô hấp cấp tính, ngạt lưới.

CNS: thường - buồn ngủ, chết ngất, sự run rẩy, co giật; Necas - Amnesia, tai nạn mạch máu não, thoáng thiếu máu cục bộ, hội chứng chất trắng não sau hồi.

Từ phía bên trong tạo máu: Phụ tùng - giảm tiểu cầu, thiếu máu, giảm bạch cầu; không thường xuyên - hypocoagulation, erythroblastopenia.

Trên một phần của hệ thống cơ xương: thường - viêm cơ, yếu cơ thể, độ cứng cơ bắp; không thường xuyên - gân, raʙdomioliz.

Từ CCC: thường - nhịp tim nhanh, đau thắt ngực, kardiomegalija, nhồi máu cơ tim, "Tides" nhiệt, tăng / giảm huyết áp; không thường xuyên - viêm màng ngoài tim, nhịp nhanh thất, hội chứng mạch vành cấp, miokardit, QTc kéo dài trên ECG.

Từ hệ thống tiết niệu: thường - đi tiểu thường xuyên, suy thận; Necas - protein niệu.

Hệ thống tái tạo: thường - gynecomastia; rối loạn kinh nguyệt - không thường xuyên, giảm ham muốn tình dục.

Từ các giác quan: thường - viêm kết mạc, khô mắt, tiếng ồn trong tai, sự chóng mặt; dysgeusia.

Xét nghiệm: thường xuyên - gia tăng hoạt động của CPK, tăng nồng độ troponin, tăng acid uric máu (Hội chứng ly giải khối u); không thường xuyên - giảm albumine, vi phạm của tập tiểu cầu, hypocalcemia, gipofosfatemiя.

Khác: thường - điểm yếu, nhiễm herpes, nhiễm trùng huyết (bao gồm cả tử vong), ruột, giữ nước (phù ngoại biên); hiếm khi - quá mẫn.

Quá liều

Điều trị: điều trị simptomaticheskaya.

Tương tác thuốc

Tránh sử dụng chung với các ingibitoramimi CYP3A4 (ketoconazole, itraconazole, Erythromycin, clarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodon, Nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin) - Tăng nồng độ của dasatinib plasma. Nếu cần thiết, việc sử dụng chung của dasatinib giảm liều 20-40 mg / ngày.

Khi kết hợp với các thuốc gây cảm ứng CYP3A4 (Dexamethasone, phenytoin, Carbamazepine, rifampicin, phenobarbital) dasatinib plasma giảm nồng độ. Cần quy định một khả năng thấp hơn để tạo ra enzyme này.

Chuẩn bị perforatum Hypericum dasatinib làm giảm nồng độ trong huyết tương, nên sử dụng kết hợp của họ không được khuyến cáo.

Việc sử dụng đồng thời các thuốc kháng acid là không mong muốn; nếu cần thiết, họ được đưa cho 2 giờ trước khi hoặc sau khi 2 h sau khi chính quyền của dasatinib.

Cuộc đàn áp của tiết HCl blockers thụ H2 histamin và thuốc ức chế bơm proton (famotidine và omeprazole) làm giảm nồng độ dasatinib. Sử dụng chung của họ không được khuyến cáo.

Chất nền CYP3A4 với khoảng điều trị hẹp (alfentanil, astemizol, terfenadine, cisapride, cyclosporine, Fentanyl, pimozid, quinidine, sirolimus, tacrolimus, ergotamin, digidroergotamin) nên được sử dụng thận trọng khi kết hợp với dasatinib.

Thận trọng

Trong điều trị giảm tiểu cầu nặng có thể xảy ra, thiếu máu và giảm bạch cầu, thường xuyên hơn ở những bệnh nhân CML giai đoạn tiến triển hoặc bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính với nhiễm sắc thể Philadelphia dương. Ức chế tủy xương có thể đảo ngược và diễn ra vào thời điểm đó việc hủy bỏ hoặc giảm liều.

Công thức máu đầy đủ phải được thực hiện 1 mỗi tuần một lần trong lần đầu tiên 2 tháng điều trị, sau đó 1 mỗi tháng một lần, hoặc thường xuyên hơn (như chỉ định lâm sàng).

Giảm tiểu cầu nặng có thể được quan sát thấy chảy máu, chảy máu trong não, bao gồm cả tử vong.

Bạn có thể gặp tình trạng giữ nước (màng phổi, Tràn dịch màng ngoài tim, cổ trướng vyrajyennyi, phù tổng quát, phù nề phổi).

Duy trì điều chỉnh thuốc lợi tiểu chất lỏng hoặc các khóa học ngắn corticosteroid, trong tràn dịch màng phổi nặng có thể yêu cầu Chọc và điều trị oxy.

Dasatinib sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân với khoảng QTc kéo dài, hoặc có nguy cơ kéo dài của nó (kaliopenia, gipomagniemiya, bẩm sinh hội chứng QT dài, với điều trị bằng thuốc chống loạn nhịp, vv. PM, có thể kéo dài khoảng QT, điều trị trước đó với liều cao anthracyclines). Trước khi điều trị dasatinib nên thực hiện việc điều chỉnh hạ kali máu và hypomagnesemia.

Tăng transaminase, giperʙiliruʙinemija 3 hoặc 4 Art., hypocalcemia và phosphat 3 hoặc 4 Điều khoản. đã được quan sát thường xuyên hơn ở những bệnh nhân với myeloid hoặc bạch huyết giai đoạn khủng hoảng nổ của bệnh bạch cầu myeloid mãn tính, với bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính với nhiễm sắc thể Philadelphia dương.

Việc bình thường hóa men và / hoặc nồng độ bilirubin xảy ra sau khi giảm liều hoặc ngừng điều trị. Cứu trợ của hypocalcemia 3 hoặc 4 Điều khoản. thuốc thực Ca2 (trong).