Эteksilat Dabigatran

Khi ATH:
B01AE07

Tác dụng dược lý

Thuốc chống đông máu. Các chất ức chế thrombin trực tiếp. Dabigatran etexilate là một tiền chất phân tử nhỏ, không có hoạt tính dược lý. Sau khi ăn vào của hấp thu nhanh chóng và bằng cách thủy, xúc tác bởi esteraza, chuyển đổi thành dabigatran.

Dabigatran là một hoạt động, cạnh tranh, hồi ức chế thrombin trực tiếp và có tác dụng chủ yếu trong huyết tương.

Tak cách thrombin (serinovaya protease) Nó biến trong dòng thác đông máu, fibrinogen thành fibrin, sự ức chế hoạt động của nó ngăn chặn sự hình thành của một cục máu đông. Ingibiruet Dabigatran svobodnыy thrombin, thrombin fibrinsvyazыvayushtiy và vыznannuyu trombinom agregatsiyu trombotsitov.

In vivo và ex vivo trong nghiên cứu động vật bằng cách sử dụng một loạt các huyết khối đã chứng minh hiệu quả chống huyết khối và hoạt động chống đông của dabigatran sau khi đơn I / O và của dabigatran etexilate sau khi uống.

Các mối tương quan chặt chẽ giữa nồng độ của dabigatran trong huyết tương và mức độ nghiêm trọng của tác dụng chống đông. Dabigatran udlinyaet aktivirovannoe thiên tromboplastinovoe Vremya (ACHTV).

Dược

Hấp thu

Sau khi dùng dược thuốc của dabigatran trong huyết tương của các tình nguyện viên khỏe mạnh đặc trưng bởi một sự gia tăng nhanh chóng nồng độ trong huyết tương Cmax trong thành tích 0.5-2 không.

Sau khi đạt đến một nồng độ Cmax plasma của dabigatran giảm cách biexponential, T1 thức / 2 là khoảng trung bình 14-17 h ở những người trẻ tuổi và 12-14 giờ ở người cao tuổi. T1 / 2 được không phụ thuộc vào liều. Cmax và AUC giá trị khác nhau tương ứng với liều. Thức ăn không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của dabigatran etexilate, nhưng bị chậm lại để Tmax 2 không.

Sinh khả dụng tuyệt đối của dabigatran là về 6.5%.

Các nghiên cứu cho việc nghiên cứu sự hấp thụ của dabigatran etexilate hơn 1-3 giờ sau phẫu thuật chứng minh kho so với người tình nguyện khỏe mạnh. Tiết lộ một sự gia tăng trơn tru mà không có sự xuất hiện của AUC trong huyết tương Cmax. Cmax được quan sát 6 giờ sau khi dùng hoặc 7-9 giờ sau phẫu thuật. Cần lưu ý, Các yếu tố đó, như gây mê, liệt đường tiêu hóa, và phẫu thuật, có thể có một giá trị trong kho, bất kể các dạng bào chế của thuốc. Trong một nghiên cứu khác, nó đã chỉ ra, làm chậm sự hấp thu hoặc hấp thu chậm trễ thường chỉ được quan sát thấy trong ngày phẫu thuật. Trong những ngày tiếp theo sự hấp thụ của dabigatran là nhanh chóng với những thành tựu của Cmax bởi 2 h sau khi tiêm.

Phân phát

Công suất chậm (34-35%) ràng buộc của dabigatran với protein huyết tương người, không phụ thuộc vào nồng độ của thuốc. Dabigatran là Vd 60-70 L và lớn hơn khối lượng của tổng lượng nước cơ thể, chỉ phân phối mô vừa phải của dabigatran.

Chuyển hóa và bài tiết

Sau khi uống, dabigatran etexilate là nhanh chóng và hoàn toàn chuyển đổi để dabigatran, Nó là dạng hoạt động trong huyết tương. Các tuyến đường chính của sự trao đổi chất của dabigatran etexilate là thủy phân, xúc tác bởi esteraza, này được đi kèm với việc chuyển đổi sang chất hoạt hóa của dabigatran.

Khi các hình thức liên hợp dabigatran 4 đồng phân atsilglyukuronidov dược aktivnыh: 1-GIỚI, 2-GIỚI, 3-GIỚI, 4-GIỚI, mỗi trong số đó là ít hơn 10% tổng hàm lượng plasma dabigatran. Dấu vết của chất chuyển hóa khác đã được tìm thấy chỉ bằng cách sử dụng phương pháp phân tích độ nhạy cao.

Chuyển hóa và bài tiết của dabigatran đã được nghiên cứu ở người tình nguyện khỏe mạnh (đàn ông) Sau odnokpatnogo / trong dabigatran phóng xạ có nhãn hiệu. Rút xảy ra chủ yếu qua thận (85%) ở dạng không đổi. Việc bài tiết trong phân là về 6% Từ liều dùng. Trong khi 168 h sau khi đã dùng thuốc bài tiết của tổng độ phóng xạ là 88-94% tầm quan trọng của ứng dụng liều.

Dược động trong các tình huống lâm sàng đặc biệt

Trong tình nguyện viên với suy thận nhẹ (CC 30-50 ml / phút) AUC của dabigatran sau khi uống là 2.7 gấp tăng so với các thử nghiệm với chức năng thận bình thường. Trong suy thận, nghiêm trọng (CC 10-30 ml / phút) AUC của dabigatran và T1 / 2 tăng, tương ứng, 6 và 2 lần so với bệnh nhân không suy thận.

So với những người trẻ, bệnh nhân cao tuổi, và AUC Cmax tăng tương ứng 40-60% và 25%. Trong các nghiên cứu dược động dân số với các bệnh nhân cao tuổi 88 s tìm thấy, rằng tiếp lặp đi lặp lại dabigatran tăng nội dung và cơ thể của mình. Những thay đổi quan sát được tương quan với giảm liên quan đến tuổi thanh thải creatinin.

Trong 12 bệnh nhân bị gan vừa vi phạm chức năng (Lớp B cho Child-Pugh) Không có thay đổi trong nội dung của dabigatran so với đối chứng.

Trong các nghiên cứu dược động dân số, các thông số dược động học đã được đánh giá ở những bệnh nhân với trọng lượng cơ thể của 48 đến 120 ki-lô-gam. Trọng lượng cơ thể ít có tác dụng thanh thải huyết tương của dabigatran. Nội dung của nó trong cơ thể cao hơn ở những bệnh nhân với trọng lượng cơ thể thấp. Ở những bệnh nhân nặng hơn 120 kg giảm hiệu quả về 20%, và trọng lượng cơ thể 48 kg tăng khoảng 25% so với những bệnh nhân có trọng lượng cơ thể trung bình.

Trong các nghiên cứu lâm sàng, 3 giai đoạn, không có sự khác biệt về hiệu quả và tính an toàn của dabigatran etexilate ở nam giới và phụ nữ. Ở phụ nữ, tác động của thuốc là trên 40-50% cao hơn, hơn nam giới, Tuy nhiên, thay đổi liều không được yêu cầu.

Một nghiên cứu so sánh về dược động học của dabigatran ở châu Âu và Nhật Bản sau liều duy nhất và lặp đi lặp lại của các thuốc trong nhóm dân tộc nghiên cứu cho thấy những thay đổi không có ý nghĩa lâm sàng. Các nghiên cứu dược động học ở bệnh nhân da đen không được thực hiện.

Lời khai

Phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân trải qua phẫu thuật chỉnh hình.

Liều dùng phác đồ điều trị

Các loại thuốc được quy định trong.

Người lớn trong việc ngăn ngừa huyết khối tĩnh mạch (VT) ở bệnh nhân trải qua phẫu thuật chỉnh hình Liều khuyến cáo là 220 mg / lần.

Ở bệnh nhân suy thận vừa có tăng nguy cơ chảy máu, liều khuyến cáo là 150 liều mg.

Để ngăn chặn BT sau khi điều trị thay thế đầu gối nên bắt đầu bằng 1-4 giờ sau khi hoạt động liều 110 mg theo sau bằng cách tăng liều lên đến 220 mg / ngày một lần tiếp theo 10 ngày. Nếu hiện tượng đông máu đã không đạt được, Điều trị nên được trì hoãn. Nếu điều trị không được bắt đầu vào ngày phẫu thuật, trị nên bắt đầu với một liều lượng 220 liều mg.

Để ngăn chặn BT sau điều trị phẫu thuật thay khớp háng nên bắt đầu bằng 1-4 giờ sau khi hoạt động liều 110 mg theo sau bằng cách tăng liều lên đến 220 mg / ngày một lần tiếp theo 28-35 ngày. Nếu hiện tượng đông máu đã không đạt được, Điều trị nên được trì hoãn. Nếu điều trị không được bắt đầu vào ngày phẫu thuật, trị nên bắt đầu với một liều lượng 220 liều mg.

Bệnh nhân suy gan nặng (Lớp B và C Child-Pugh) hoặc bệnh gan, có thể có tác động vào sự sống còn, hoặc tăng hơn 2 men gan lần ULN đã được loại trừ từ các thử nghiệm lâm sàng. Liên quan, sử dụng dabigatran etexilate ở những bệnh nhân này không được khuyến cáo.

Sau khi vào / trong 85% dabigatran thải qua thận,. Ở bệnh nhân suy thận vừa (CC 30-50 ml / phút) có nguy cơ cao chảy máu. Ở những bệnh nhân như vậy, liều dùng nên được giảm xuống 150 mg /

Thanh thải creatinin được xác định bởi Cockcroft:

Cho nam giới

CC (ml / phút)=(140-tuổi) Trọng lượng X (ki-lô-gam)/72 x creatinine huyết thanh (mg / dL)

Cho phụ nữ 0.85 Giá trị của QC cho nam giới.

Không có dữ liệu về việc sử dụng thuốc ở bệnh nhân có chức năng thận bị suy giảm nghiêm trọng (CC ít hơn 30 ml / phút). Sử dụng các etexilate dabigatran thuốc ở những bệnh nhân này không được khuyến cáo.

Dabigatran vыvoditsya lọc máu. Nghiên cứu lâm sàng ở những bệnh nhân đã không được.

Kinh nghiệm với bệnh nhân cao tuổi niên 75 năm giới hạn. Liều khuyến cáo là 150 mg / lần. Khi tiến hành các nghiên cứu dược động học ở bệnh nhân cao tuổi, mà với độ tuổi có sự giảm chức năng thận, Nó được tìm thấy ở nồng độ cao của thuốc trong cơ thể. Liều lượng phải được tính như, cũng như đối với những bệnh nhân có chức năng thận suy giảm.

Việc chuyển đổi từ việc điều trị dabigatran etexilate đến một đường tiêm các thuốc chống đông máu nên được thực hiện 24 h sau liều cuối cùng của dabigatran etexilate.

Chuyển đổi từ thuốc chống đông đường tiêm dabigatran etexilate trên: không có dữ liệu, nó không được khuyến khích để bắt đầu điều trị dabigatran etexilate trước khi giới thiệu kế hoạch của các liều kế tiếp của thuốc kháng đông đường tiêm.

Tác dụng phụ

Trong các thử nghiệm kiểm soát của thuốc cho bệnh nhân nhận 150-220 mg /, phần – ít hơn 150 mg /, phần – hơn 220 mg.

Có thể có chảy máu ở bất kỳ trang web. Chảy máu rộng là hiếm. Sự phát triển của các phản ứng bất lợi tương tự như các phản ứng trong trường hợp của natri enoxaparin.

Từ hệ thống tạo máu: thiếu máu, giảm tiểu cầu.

Từ đông máu: tụ máu, chảy máu vết thương, sự chảy máu mũi, Chảy máu dạ dày, chảy máu từ trực tràng, trĩ chảy máu, Hội chứng xuất huyết dưới da, gemartroz, tiểu máu.

Từ hệ thống tiêu hóa: chức năng gan bất thường, tăng transaminase gan, giperʙiliruʙinemija.

Từ các thông số xét nghiệm: giảm hemoglobin và hematocrit

Phản ứng của địa phương: chảy máu chỗ tiêm, chảy máu từ chỗ đặt ống thông.

Các biến chứng, liên quan đến các thủ tục và phẫu thuật: xả đẫm máu từ vết thương, bầm tím sau phẫu thuật, chảy máu sau phẫu thuật, posleoperatsionnaya thiếu máu, tụ máu sau chấn thương, xả đẫm máu sau phẫu thuật, chảy máu từ chỗ bị rạch, thoát sau khi các thủ tục, thoát vết thương.

Tần suất của các phản ứng bất lợi quan sát được khi dùng dabigatran etexilate không vượt quá phạm vi của các tần số của các phản ứng có hại, Phát triển bằng cách sử dụng sodium enoksiparina.

Chống chỉ định

Suy thận nặng (CC ít hơn 30 ml / phút);

Rối loạn xuất huyết, diatyez gyemorragichyeskii, rối loạn đông máu tự phát hoặc dược gây ra;

Chảy máu đáng kể về mặt lâm sàng hoạt động;

Chức năng gan bất thường và bệnh gan, trong đó có thể ảnh hưởng đến sự sống còn;

Điều trị đồng thời với quinidine;

Sự thất bại của các cơ quan như một kết quả của việc chảy máu có ý nghĩa lâm sàng, bao gồm đột quỵ xuất huyết bên trong trước 6 tháng trước khi điều trị;

Tuổi không 18 năm;

Tiền sử quá mẫn với dabigatran hoặc dabigatran etexilate hoặc bất kỳ tá dược.

Mang thai và cho con bú

Trong các nghiên cứu động vật độc tính sinh sản đã được xác định. Dữ liệu lâm sàng về việc sử dụng dabigatran etexilate trong thai kỳ là không có sẵn. Những nguy cơ tiềm ẩn đối với con người là không biết.

Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ nên tránh mang thai trong khi điều trị của dabigatran etexilate. Trong thời kỳ mang thai, việc sử dụng dabigatran etexilate không được khuyến cáo, ngoại trừ, khi những lợi ích dự kiến ​​sẽ lớn hơn những nguy cơ tiềm ẩn.

Trong trường hợp của dabigatran etexilate cho con bú nên ngưng. Dữ liệu lâm sàng về việc sử dụng thuốc trong thời gian cho con bú là không có sẵn.

Ứng dụng cho hành vi vi phạm của chức năng gan

Bệnh nhân suy gan nặng (Lớp B và C Child-Pugh) hoặc bệnh gan, có thể có tác động vào sự sống còn, hoặc tăng hơn 2 men gan lần ULN đã được loại trừ từ các thử nghiệm lâm sàng. Liên quan, việc sử dụng các etexilate dabigatran ở những bệnh nhân không được khuyến khích.

Ứng dụng cho hành vi vi phạm của chức năng thận

Sau khi vào / trong 85% dabigatran đào thải qua thận ở bệnh nhân suy thận vừa (CC 30-50 ml / phút) có nguy cơ cao chảy máu. Ở những bệnh nhân như vậy, liều dùng nên được giảm xuống 150 mg /

độ thanh thải creatinin có thể được xác định bằng cách sử dụng công thức Cockroft-Gault:

140 – tuổi (trong những năm)) x trọng lượng cơ thể (ki-lô-gam)

Thanh thải creatinin (ml / phút)

Đàn ông 72 x creatinine huyết thanh (mg / 100ml)

0.85 x (140 – tuổi (trong những năm)) x trọng lượng cơ thể (ki-lô-gam)

Thanh thải creatinin (ml / phút)

Đàn bà 72 x creatinine huyết thanh (mg / 100ml).

Không có dữ liệu về việc sử dụng thuốc ở bệnh nhân có chức năng thận bị suy giảm nghiêm trọng (CC ít hơn 30 ml / phút). Sử dụng các etexilate dabigatran thuốc ở những bệnh nhân này không được khuyến cáo.

Dabigatran vыvoditsya lọc máu. nghiên cứu lâm sàng ở những bệnh nhân đã không được.

Thận trọng

Heparin không phân đoạn có thể được sử dụng để duy trì các trung tâm catheter tĩnh mạch hoặc động mạch hoạt động.

Nó không nên được sử dụng đồng thời với thuốc dabigatran etexilate heparin toàn phần hoặc các dẫn xuất của nó, nizkokomolekulyarnye heparins, fondaparinux natri, desirudin, đại lý tan huyết khối, Thuốc đối kháng thụ thể, GPIIb / IIIa, Clopidogrel, Ticlopidine, dextran, sulfinpyrazone và vitamin K đối kháng.

Việc sử dụng kết hợp của dabigatran etexilate trong khuyến cáo để điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và liều acid acetylsalicylic liều 75-320 mg làm tăng nguy cơ chảy máu. Dữ liệu, bằng chứng về sự gia tăng nguy cơ chảy máu, kết hợp với dabigatran etexilate Dabigatran khi dùng liều khuyến cáo, bệnh, nhận được một liều nhỏ aspirin để ngăn ngừa bệnh tim mạch, không. Nhưng, Thông tin có sẵn được giới hạn, do đó, các ứng dụng doanh acid acetylsalicylic ở liều thấp của dabigatran etexilate và cần thiết để theo dõi bệnh nhân với mục đích chẩn đoán kịp thời xuất huyết.

Quan sát cẩn thận (cho dấu hiệu chảy máu hoặc thiếu máu) phải được thực hiện trong các trường hợp, nếu có thể tăng nguy cơ biến chứng chảy máu:

sinh thiết hoặc chấn thương gần đây;

việc sử dụng các loại thuốc, tăng nguy cơ biến chứng chảy máu;

dabigatran etexilate với sự kết hợp của các loại thuốc, có ảnh hưởng đến hiện tượng đông máu hoặc đông máu quá trình;

viêm nội tâm mạc do vi khuẩn.

Hẹn cho một NSAID trong thời gian ngắn khi kết hợp với thuốc giảm đau chuỗi dabigatran etexilate sau khi phẫu thuật không làm tăng nguy cơ chảy máu. Dữ liệu còn hạn chế liên quan đến quản trị hệ thống của các NSAIDs T1 / 2 là ít hơn 12 h kết hợp với dabigatran etexilate, xác nhận việc tăng nguy cơ chảy máu đang vắng mặt.

Khi tiến hành các nghiên cứu dược động học đã chỉ ra, Ở những bệnh nhân có chức năng thận giảm, incl. tuổi tác có liên quan, Nó ghi nhận một sự gia tăng hiệu quả của thuốc. Ở những bệnh nhân có chức năng thận giảm vừa phải (CC 30-50 ml / phút) nó được khuyến khích để giảm liều hàng ngày 150 mg / dabigatran etexilate chống chỉ định ở bệnh nhân suy thận nặng (CC <30 ml / phút). Với sự phát triển của suy thận cấp thuốc nên ngưng.

Trong các trường hợp chấn thương hoặc lặp đi lặp lại chọc dò tủy sống và sử dụng lâu dài catheter ngoài màng cứng có thể làm tăng nguy cơ tê tủy sống hay ngoài màng cứng tụ máu chảy máu. Liều đầu tiên của dabigatran etexilate cần được thực hiện không sớm hơn 2 giờ sau khi cắt bỏ ống thông. Những bệnh nhân này cần được theo dõi có thể phát hiện các triệu chứng thần kinh.

Ảnh hưởng trên khả năng lái xe và cơ chế quản lý

Những ảnh hưởng của dabigatran etexilate trên khả năng lái xe và sử dụng máy móc chưa được nghiên cứu.

Quá liều

Không có thuốc giải độc cho dabigatran etexilate hoặc dabigatran.

Sử dụng liều, so với khuyến cáo, Nó dẫn đến tăng nguy cơ chảy máu. Trong trường hợp chảy máu, điều trị nên được dừng lại để xác định nguyên nhân gây chảy máu. Với các tuyến đường chính của loại bỏ dabigatran qua thận, Đó là khuyến cáo để đảm bảo đủ lượng nước tiểu. Nếu cần thiết, có thể phẫu thuật cầm máu hoặc truyền huyết tương tươi đông lạnh.

Dabigatran udalyaetsya lọc máu, Tuy nhiên, kinh nghiệm lâm sàng với phương pháp này, không có.

Tương tác thuốc

Việc sử dụng kết hợp các loại thuốc, ảnh hưởng đến hiện tượng đông máu hoặc đông máu quá trình, Thuốc đối kháng vitamin K bao gồm, có thể làm tăng đáng kể nguy cơ chảy máu.

Эteksilat Dabigatran và dabigatran không metaboliziruyutsya với uchastiem sistemы cytochrome P450 và vliyayut trong ống nghiệm cytochrome P450 trong fermentы mỗi người. Vì vậy, khi kết hợp với việc sử dụng các tương tác thuốc etexilate dabigatran không mong đợi.

Khi kết hợp với sự tương tác atorvastatin không được quan sát.

Trong một ứng dụng doanh dược động học của dabigatran etexilate và diclofenac không thay đổi, chỉ ra sự tương tác ít. Ứng dụng trên một NSAID trong thời gian ngắn để giảm đau sau phẫu thuật không làm tăng nguy cơ chảy máu.

Có kinh nghiệm hạn chế với etexilate dabigatran kết hợp với kéo dài NSAID hệ thống, và do đó nó đòi hỏi theo dõi cẩn thận của bệnh nhân.

Tương tác thuốc với digoxin không được tiết lộ.

Trong các nghiên cứu lâm sàng cho thấy không có ảnh hưởng của sự kết hợp của pantoprazole hoặc thuốc ức chế bơm proton khác và etexilate dabigatran vào sự phát triển của chảy máu hoặc tác dụng dược lý.

Trong một ứng dụng doanh với mức độ ranitidine của sự hấp thụ của dabigatran không được thay đổi.

Trong một ứng dụng chung của dabigatran etexilate và tỷ lệ amiodarone và mức độ hấp thu của các hình sau và các chất chuyển hóa có hoạt tính của nó không thay đổi dezetilamiodarona. AUC và Cmax tăng 60% và 50% tương ứng. Trong một ứng dụng chung của dabigatran etexilate và amiodarone là cần thiết để giảm liều dabigatran etexilate để 150 mg / Do T1 dài / 2 của amiodarone các tương tác thuốc tiềm năng có thể kéo dài vài tuần sau khi ngưng amiodarone.

Cần thận trọng khi dabigatran etexilate một ứng dụng chung với các thuốc ức chế hoạt động của P-glycoprotein (verapamil, clarithromycin).

Hành lặp đi lặp lại của verapamil trong vài ngày đã dẫn đến sự gia tăng nồng độ của dabigatran 50-60%. Hiệu ứng này có thể được giảm bằng cách gán ít nhất dabigatran 2 giờ trước khi verapamil thuốc.

Dùng đồng thời dabigatran etexilate với quinidine chống chỉ định.

Thuốc gây cảm ứng tiềm năng, như rifampicin và Hypericum chiết xuất thảo mộc, có thể làm giảm tác dụng của dabigatran. Cần thận trọng khi sử dụng kết hợp với các loại thuốc như dabigatran.

Trong một ứng dụng chung với các thuốc kháng acid và các phương tiện dabigatran, tiết dịch vị buồn, thay đổi liều dabigatran là không cần thiết.

Không có tương tác với thuốc giảm đau opioid dabigatran, Thuốc lợi tiểu, paracetamol, NSAIDs (incl. COX-2 inhibitors), Các chất ức chế MMC-CoA reductase, chuẩn bị, hạ thấp cholesterol / triglycerid (không liên quan đến các statin), angiotensin II receptor blockers, Chất ức chế ACE, beta-blockers, thuốc chẹn kênh canxi, prokinetiki, benzodiazepines.