БОРТЕЗОМИБ

Khi ATH:
L01XX32

Các tác nhân chống ung thư, chất ức chế proteasomnyj. Bortezomib là một axít boric lần. Độ hòa tan trong nước 3,3-3.8 mg/ml ở pH 2–6,5. Trọng lượng phân tử 384,24.

Tác dụng dược lý.
Chống ung thư.

Ứng dụng.

Множественная миелома у пациентов, прошедших, kém, 2 điều trị, у которых наблюдается прогрессирование болезни после последнего курса.

Thời thơ ấu (an toàn và hiệu quả ở trẻ em chưa được thiết lập).

Gán cho phụ nữ mang thai chỉ có thể, Nếu lợi ích điều trị lớn hơn nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi (nghiên cứu đầy đủ và có kiểm soát ở phụ nữ mang thai không được tiến hành). Không biết, проходит ли бортезомиб через плаценту. Trong trường hợp mang thai hoặc trong khi kế hoạch mang thai phải thông báo cho bệnh nhân của nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

Thể loại hành động dẫn đến FDA - Đ.. (Có bằng chứng về nguy cơ tác dụng phụ của thuốc trên bào thai của con người, thu được trong nghiên cứu hoặc thực hành, Tuy nhiên, những lợi ích tiềm năng, kết hợp với các thuốc trong thai, có thể biện minh cho việc sử dụng nó, bất chấp các nguy cơ có thể, nếu thuốc là cần thiết trong các tình huống đe dọa tính mạng hoặc bệnh nặng, khi các nhân viên an toàn hơn không nên được sử dụng hoặc không hiệu quả.)

Бортезомиб не проявлял тератогенных свойств в доклинических исследованиях токсичности у крыс и кроликов при наивысшей тестируемой дозе (0,075 mg / kg; 0,5 mg / m² у крыс и 0,05 mg / kg; 0,6 mg / m² thỏ) при введении в период органогенеза. Эти дозы примерно эквивалентны 1/2 клинической дозы 1,3 mg / m² dựa trên diện tích bề mặt cơ thể.

Ở thỏ mang thai, получавших бортезомиб в период органогенеза в дозе 0,05 mg / kg (0,6 mg / m²), наблюдались значительные постимплантационные потери и снижение числа жизнеспособных детенышей при рождении. Детеныши из этих приплодов при рождении имели также сниженную массу тела.

Không biết, проникает ли бортезомиб в грудное молоко женщин. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут оказывать серьезное неблагоприятное воздействие на детей, bú sữa mẹ, на время терапии бортезомибом необходимо прекратить кормление грудью.

Представлены результаты двух исследований с участием 228 пациентов с множественной миеломой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 mg / m² дважды в неделю в течение 2 нед с 10-дневным перерывом (продолжительность цикла лечения — 21 ngày) максимально в течение не более 8 chu kỳ.

Наиболее частыми побочными эффектами были астенические состояния (включая повышенную утомляемость, Tổng hợp điểm yếu, tình trạng bất ổn) (65%), buồn nôn (64%), bệnh tiêu chảy (51%), giảm sự thèm ăn (включая анорексию) (43%), táo bón (43%), giảm tiểu cầu (43%), Bệnh lý thần kinh ngoại biên (включая периферическую сенсорную и обострение периферической нейропатии) (37%), cơn sốt (36%), nôn (36%), thiếu máu (32%). По крайней мере у 14% пациентов наблюдался как минимум один эпизод 4 mức độ nhiễm độc, наиболее общими среди них были тромбоцитопения (3%) và giảm bạch cầu (3%).

В таблице представлены наиболее общие побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших бортезомиб. Все включенные в таблицу эффекты наблюдались у ≥10% пациентов. В нерандомизированном исследовании часто невозможно разграничить нежелательные явления, связанные с приемом лекарства и эффекты, обусловленные заболеванием.

Tác dụng phụ, наблюдавшиеся в клинических испытаниях у пациентов при лечении бортезомибом (N=228)

Серьезные побочные эффекты. Серьезные побочные эффекты определяли как какой-либо случай, безотносительно причины, который имел результатом летальный исход, был угрожающим жизни, требовал госпитализации или продлевал текущую госпитализацию, приводя к значительной беспомощности или считающийся важным медицинским случаем.

Во время исследования серьезные побочные эффекты наблюдались у 113 (50%) từ 228 bệnh nhân. Наиболее общими серьезными побочными эффектами были лихорадка (7%), viêm phổi (7%), bệnh tiêu chảy (6%), nôn (5%), degidratatsiya (5%), buồn nôn (4%).

Tác dụng phụ, отмеченные исследователями как обусловленные приемом лекарства и вызвавшие прекращение лечения, были отмечены у 18% bệnh nhân. Поводом к прекращению приема лекарства послужили периферическая нейропатия (5%), giảm tiểu cầu (4%), bệnh tiêu chảy (2%), mệt mỏi (2%).

Были зафиксированы два летальных исхода, которые рассматривались исследователями как предположительно связанные с исследованием лекарства: один случай остановки сердца вследствие сердечно-легочной недостаточности и один случай — из-за дыхательной недостаточности.

Астенические состояния (mệt mỏi, yếu kém tổng quát, tình trạng bất ổn). Астения была отмечена у 65% пациентов и в основном имела 1 và 2 mức độ nghiêm trọng. Первоначально повышенная утомляемость отмечалась наиболее часто в течение 1-го и 2-го циклов терапии. Chứng suy nhược 3 степени выраженности была отмечена у 18% bệnh nhân. Прекратили лечение из-за возникновения повышенной утомляемости 2% bệnh nhân.

Желудочно-кишечные эффекты, наблюдавшиеся у большинства пациентов — тошнота, bệnh tiêu chảy, táo bón, nôn. Hiệu ứng 3 và 4 степени выраженности отмечались у 21% и были определены как серьезные у 13% bệnh nhân. Рвота и диарея были тяжелыми и имели 3 степень выраженности у 7%, 4 степень — менее чем у 1% bệnh nhân. Прекратили лечение из-за расстройств ЖКТ 5% bệnh nhân. Sự thèm ăn giảm (biếng ăn) была отмечена как побочный эффект у 43% bệnh nhân (3 степени выраженности — 3%).

Giảm tiểu cầu при лечении бортезомибом наблюдалась у 43% bệnh nhân, она характеризовалась дозозависимым снижением числа тромбоцитов в период применения бортезомиба (từ 1 qua 11 ngày) и возвращалась к исходному уровню в период перерыва (дни с 12 qua 21) в каждом цикле. Число тромбоцитов снижалось на 40% so với bản gốc. Значения числа тромбоцитов составляли менее 50 th. tế bào / ml hoặc ít hơn 10 th. клеток/мкл у 27 và 3% của bệnh nhân, tương ứng. Прекратили лечение из-за тромбоцитопении вне зависимости от степени ее выраженности 4% bệnh nhân.

Периферическая сенсорная нейропатия. Bệnh thần kinh, включая сенсорную и обострение периферической нейропатии, отмечалась в 37% trường hợp. Bệnh lý thần kinh ngoại biên 3 степени — у 14%, не было отмечено случаев нейропатии 4 độ. Начальные проявления или обострение предшествующей нейропатии отмечалось на протяжении цикла лечения. Нейропатия явилась причиной отмены препарата в 6% trường hợp. Nhiều hơn 80% bệnh nhân, участвовавших в исследовании, имелись признаки и симптомы периферической нейропатии по сравнению с исходным состоянием. Частота нейропатии 3 степени составила 5% (2 từ 41 bịnh nhân) у людей без предшествующей нейропатии. Симптомы могут улучшаться или возвращаться к исходному уровню у некоторых пациентов при отмене препарата. Полная оценка зависимости развития этого вида токсичности от времени не проведена.

Cơn sốt (>38 ° C) отмечалась как побочный эффект у 36% пациентов и имела 3 степень выраженности у 4% bệnh nhân.

Giảm bạch cầu trung встречалась у 26% больных и имела 3 степень выраженности в 13% случаев и 4 степень — в 3%. Частота фебрильной нейтропении составила <1%.

Gipotenziya (включая сообщения об ортостатической гипотензии) đã được ghi nhận trong 12% bệnh nhân, большинство случаев были 1 và 2 mức độ nghiêm trọng, trong 4% - 3 độ, ни у кого не было гипотензии 4 mức độ nghiêm trọng. Bệnh nhân, у которых отмечалась ортостатическая гипотензия, не имели таковой в начале исследования, у половины больных была предшествующая гипертензия, trong 1/3 — периферическая нейропатия. Дозы антигипертензивных препаратов могут быть скорректированы у пациентов, получающих бортезомиб. Trong 4% пациентов с гипотензией, bao gồm cả tư thế, отмечались одновременно обморочные состояния.

Серьезные побочные эффекты trong các thử nghiệm lâm sàng. Khoảng 580 пациентов наблюдались следующие серьезные неблагоприятные эффекты (не описаны выше), рассматриваемые как возможно связанные с лечением и отмеченные по крайней мере у одного пациента, получавшего бортезомиб в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Эти исследования были проведены у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и сóлидными опухолями.

Заболевания крови и лимфатической системы: диссеминированная внутрисосудистая коагуляция.

Bệnh tim: приступы фибрилляции предсердий, rung nhĩ, сердечный амилоидоз, ngừng tim, suy tim sung huyết, thiếu máu cục bộ cơ tim, nhồi máu cơ tim, Tràn dịch màng ngoài tim, phù nề phổi, nhịp nhanh thất.

Các bệnh về đường tiêu hóa: cổ trướng, khó nuốt, phân, viêm dạ dày xuất huyết, gematemezis, pseudoileus, обструкция толстого кишечника, обструкция тонкого кишечника, прободение тостой кишки, chứng sưng miệng, đất, viêm tụy cấp.

Гепатобилиарная система: giperʙiliruʙinemija, тромбоз портальной вены.

Hệ thống miễn dịch: phản ứng phản vệ, phản ứng quá mẫn.

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: khuẩn huyết.

Tổn thất, отравление, biến chứng: gãy xương, субдуральная гематома.

Метаболизм и обмен веществ: hypocalcemia, tăng acid uric máu, kaliopenia, giponatriemiya, khối u Lysis hội chứng.

Hệ thần kinh: mất điều hòa, hôn mê, chóng mặt, dysarthria, nó là cần thiết để loại trừ sự phát triển của NMS, паралич черепно-мозговых нервов, судорожные припадки типа grand mal, đột quỵ xuất huyết, rối loạn vận động, chèn ép tủy sống, tấn công ishemicheskaya tranzitornaya.

Tinh thần bịnh học: ažitaciâ, nhầm lẫn, bịnh thần kinh, ý nghĩ tự tử.

Почки и мочевыводящие пути: почечные камни, билатеральный гидронефроз, bàng quang co thắt, tiểu máu, tiểu không tự chủ, bí tiểu, suy thận (cấp và mãn tính), клубочковый пролиферативный нефрит.

Hệ thống hô hấp: hội chứng suy hô hấp cấp tính, xẹp phổi, đợt cấp của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, khó nuốt, chứng khó thở, khó thở khi gắng sức, mũi chảy máu, ho ra máu, gipoksiya, инфильтрация легких, Tràn dịch màng phổi, Viêm phổi, suy hô hấp, suy hô hấp.

Сосудистые: rối loạn mạch máu não, Huyết khối tĩnh mạch sâu, периферическая эмболия, thuyên tắc phổi.

Sự hợp tác.

IN trong ống nghiệm исследованиях на микросомах печени человека показано, что бортезомиб является субстратом для изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2. За состоянием пациентов, получающих одновременно бортезомиб и ЛС, являющиеся ингибиторами или индукторами CYP3A4, следует тщательно наблюдать ввиду возможности токсического действия или снижения эффективности терапии. Во время клинических испытаний сообщалось о гипогликемии и гипергликемии у пациентов с сахарным диабетом, принимавших пероральные гипогликемические средства. Bệnh nhân, принимающих одновременно бортезомиб и пероральные гипогликемические ЛС, может потребоваться мониторинг уровня глюкозы в крови и корректировка дозы гипогликемического средства.

Бортезомиб является слабым ингибитором микросомальных печеночных изоферментов цитохрома Р450 — CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3А4 с IC₅₀ >30 μM (>11,5 ug / ml). Бортезомиб может ингибировать активность CYP2C19 (IC₅₀=18 μM; 6,9 ug / ml) и увеличивать экспозицию веществ, которые являются субстратом для этого фермента. Бортезомиб не индуцирует активность CYP3A4 и CYP1А2 в первичной культуре человеческих гепатоцитов.

Quá liều.

Описан один случай передозировки бортезомиба (превышение рекомендуемой дозы более чем в 2 thời gian) у больного с сепсисом, закончившийся летальным исходом.

Các triệu chứng: острое развитие симптоматической гипотензии и тромбоцитопении.

Điều trị: контроль показателей гемодинамики, duy trì chức năng sống, điều trị simptomaticheskaya (incl. điều trị infuzionnaya). Thuốc giải độc Spetsificheskiy chưa biết.

Liều lượng và Quản trị.

B /. Liều khuyến cáo 1,3 mg / m² в виде болюса в течение 3–5 с дважды в неделю в течение 2 Mặt trời (trong 1, 4, 8 và 11 ngày) после 10-дневного перерыва (дни 12–21). Для длительной терапии более 8 циклов можно вводить препарат по стандартной схеме или в поддерживающем режиме — 1 mỗi tuần một lần cho 4 Mặt trời (ngày 1, 8, 15 và 22) после 13-дневного перерыва (дни 23–35). Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 không.

Biện pháp phòng ngừa.

Бортезомиб может назначаться только врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Bệnh lý thần kinh ngoại biên. При возникновении нейропатии (cm. "Tác dụng phụ"), преимущественно сенсорной (хотя отмечались и другие случаи, incl. смешанной сенсорно-моторной нейропатии), проводят поддерживающую терапию. У пациентов с предшествующими симптомами (нечувствительность, боль или жжение в руках или ногах) и/или признаками периферической нейропатии возможно обострение заболевания. Следует проводить наблюдение за пациентами для своевременного выявления таких симптомов, как ощущение жжения, giperesteziya, gipesteziya, dị cảm, дискомфорт или нейропатическая боль. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима дозирования.

Gipotenziya. Поскольку терапия бортезомибом сопровождается развитием ортостатической гипотензии (cm. "Tác dụng phụ"), которая может наблюдаться в ходе терапии, то следует соблюдать осторожность при лечении больных, имевших в анамнезе эпизоды потери сознания, получающих гипотензивные ЛС, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты.

При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся Suy tim sung huyết, к которой может предрасполагать задержка жидкости.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов.

Giảm tiểu cầu обычно максимально выражена на 11-й день цикла, уровень тромбоцитов восстанавливается до исходного значения к следующему циклу (cm. "Tác dụng phụ"). При снижении числа тромбоцитов менее 25 тыс./мкл терапию следует приостановить, при восстановлении числа тромбоцитов — продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Имеются сообщения о гастроинтестинальных и интрацеребральных геморрагиях, ассоциированных с вызываемой бортезомибом тромбоцитопенией. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

Для профилактики тошноты и рвоты применяют противорвотные препараты, при возникновении диареи — противодиарейные ЛС, для профилактики или лечения обезвоживания — регидратационную терапию и поддержание водно-электролитного баланса. В связи с возможным развитием непроходимости кишечника следует проводить динамическое наблюдение за больными с запорами.

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для профилактики гиперурикемии — обильное питье, Nếu cần thiết, thuốc và alkalinization của nước tiểu. При терапии больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, tk. неизвестно влияние угнетения активности протеасомы при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка.

При работе с препаратом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Некоторые побочные эффекты (mệt mỏi, chóng mặt, hạ huyết áp thế đứng, mờ mắt), могут сказаться на способности управлять автомобилем и выполнять деятельность, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поэтому следует соблюдать особую осторожность.