ATRIANS

Vật liệu hoạt động: неларабин
Khi ATH: L01BB07
CCF: Thuốc chống ung thư. Antimetaʙolit
ICD-10 mã (lời khai): C91.0
Khi CSF: 22.02.02
Nhà chế tạo: Công ty Thương mại GlaxoSmithKline (Nga)

DƯỢC PHẨM FORM, THÀNH PHẦN VÀ BAO BÌ

Giải pháp cho truyền dịch trong sáng, không màu, mà không thể vùi cơ khí có thể nhìn thấy.

Tá dược: natri clorua, axit hydrochloric, Natri Hidroxit, nước d / và.

50 ml – chai (6) – gói các tông.

Tác dụng dược lý

Thuốc chống ung thư. Antimetaʙolit. Неларабин является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы неларабин быстро трансформируется в ара-Г, и затем, в результате фосфорилирования образуется его 5-монофосфат и далее – ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, Do đó, гибель клетки. Trong ống nghiệm nó đã được thể hiện, что T-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.

Dược

Hấp thu

C_{tối đa} ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузий неларабина и в среднем выше, hơn so với C_{tối đa} неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузий неларабина в дозе 1500 mg / m² взрослым больным средние значения C_{tối đa} неларабина и ара-Г составляли 13.9 мкмоль и 115 mmol, tương ứng.

AUC неларабина и ара-Г составляли 13.5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч, tương ứng, после инфузии 1500 mg / m². Внутриклеточная C_{tối đa} для ара-ГТФ достигается через 3-25 ч на первые сутки курсового лечения. Средние внутриклеточные значения C_{tối đa} и AUC ара-ГТФ составляли 95.6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.

Phân phát

Неларабин и ара-Г характеризуются большим V_đ. V_đ в равновесном состоянии у взрослых и детей составлял, tương ứng, 115 л/м² và 89.4 л/м². Trong Кажущийся_đ ара-Г составляет 44.8 л/м² và 32.1 л/м² ở người lớn và trẻ em, tương ứng.

Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25%, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 mmol. Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, incl. при схеме введения “1, 3, 5 ngày”.

Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме “1, 3, 5” с увеличением значений C_{tối đa} và AUC(_0-t) на третий день лечения на 50% và 30%, tương ứng, по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.

Chuyển hóa

Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. Vả lại, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.

Khấu trừ

Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, t_1/2 là, tương ứng, 30 Mỏ và 3 ч после инфузии в дозе 1500 mg / m².

Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 đến 2900 мг/ м² у взрослых и детей составлял, tương ứng, 138 л/ч/м² và 125 л/ч/м² trong một ngày 1. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9.5 л/ч/м² người lớn và 10.8 л/ч/м² у детей в день 1.

Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г, tương ứng, 5.3% và 23.2% liều dùng cho 24 ч после инфузий неларабина в день 1. Почечный клиренс составляет в среднем 16.4 л/ч для неларабина и 4.9 l / – для ара-Г.

Dược động trong các tình huống lâm sàng đặc biệt

Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.

Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах у пожилых пациентов.

В клинические исследования включались пациенты с КК более 80 ml / phút, с нарушением функции почек легкой степени (CC 50-80 ml / phút) и умеренной степени (CC ít hơn 50 ml / phút) степеней. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.

Для пациентов с нарушением функции печени нет данных.

Hiệu quả và độ an toàn lâm sàng

Неларабин показал клиническую эффективность в рекомендованной взрослой и детской дозе у пациентов в двух независимых клинических исследованиях – CALGB 19801 и COG Р9673. У взрослых с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции монотерапия неларабином привела к полной ремиссии (ПР) trong 18% trường hợp (DI 95%: 6-37%) при продолжительности полной ремиссии от 15 đến 195+ tuần; выживаемость через 1 год составила 29%, что подтверждает клиническую эффективность препарата в этой группе пациентов, которым ранее проводилось интенсивное лечение. Близкие показатели были получены у детей и пациентов не старше 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции (Tập đoàn 02): монотерапия неларабином вызывала полную ремиссию в 13% trường hợp (DI 95%: 4-27%) при продолжительности ПР от 4.7 đến 36.4 tuần; выживаемость через 1 год составила 14%.

У некоторых пациентов после двух и более курсов неэффективной индукции, в период достигнутой на фоне монотерапии неларабином полной ремиссии была произведена трансплантация стволовых клеток крови. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 1.6-9.3 недели у детей и 6.3-195.4+ недель у взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 từ 27 bệnh nhân, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 bệnh nhân (95%) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 từ 7 bệnh nhân, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Trong 3 của họ (50%) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.

У рефрактерных пациентов, после неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии – 18% у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44% у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и у трех детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.

Lời khai

У пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием:

— Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз;

— Т-клеточная лимфобластная лимфома.

Liều dùng phác đồ điều trị

Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, với kinh nghiệm trong việc sử dụng các thuốc chống ung thư.

Препарат предназначен для в/в инфузий в неразведенном виде.

Đến Người lớn (16 trở lên) Liều khuyến cáo là 1500 mg / m² I /, trong khi 2 không, в дни 1, 3 và 5 tất cả 21 ngày.

Đến con cái (đến 16 năm) Liều khuyến cáo là 650 mg / m², I /, trong khi 1 không, последовательно 5 ngày (ngày 1-5) tất cả 21 ngày.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при hành vi vi phạm chức năng thận (CC ít hơn 50 ml / phút). Учитывая частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования для bệnh nhân có chức năng gan bị suy yếu.

Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.

Tác dụng phụ

Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 người lớn và 84 con cái, включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее частные нежелательные явления: mệt, rối loạn tiêu hóa, vi phạm tạo máu, расстройства дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима.

Tỷ lệ mắc các tác dụng phụ đã được phân loại như sau:: Thường (≥1 / 10), thường (≥ 1/100, <1/10), đôi khi (≥1 / 1000, <1/100), hiếm (≥1 / 10 000, <1 /1000), hiếm (<1/10 000), bao gồm cả trường hợp cá nhân.

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: Thường – nhiễm trùng, bao gồm nhiễm trùng huyết, бактериемию, viêm phổi, nhiễm nấm. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций. Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией.

Neoplasms (доброкачественные и злокачественные, bao gồm u nang và khối u): часто у взрослых – khối u Lysis hội chứng.

Chuyển hóa: Thường – kaliopenia (con cái); thường – kaliopenia (người lớn), hypocalcemia, gipomagniemiya, gipoglikemiâ (con cái), biếng ăn (người lớn), увеличение концентрации креатинина в крови.

Từ hệ thống tạo máu: Thường – giảm bạch cầu do sốt (người lớn), giảm bạch cầu, giảm bạch cầu (con cái), giảm tiểu cầu, thiếu máu; thường – giảm bạch cầu do sốt (con cái), giảm bạch cầu (người lớn).

Hệ tim mạch: часто у взрослых – giảm huyết áp.

Các hệ thống hô hấp: очень часто у взрослых – khó thở, ho; thường – Tràn dịch màng phổi, свистящие хрипы

Từ hệ thống tiêu hóa: очень часто у взрослых – bệnh tiêu chảy, buồn nôn, nôn, táo bón; часто у взрослых – chứng sưng miệng, đau bụng, con cái – bệnh tiêu chảy, chứng sưng miệng, buồn nôn, nôn, táo bón.

Trên một phần của gan và đường mật: очень часто у детей – sự gia tăng trong gan transaminaz; thường – giperʙiliruʙinemija, người lớn – tăng nồng độ AST.

Trên một phần của hệ thống cơ xương: очень часто у взрослых – chứng nhứt gân; часто у взрослых – yếu cơ thể, đau lưng, đau khớp, đau ở tay chân, con cái – đau khớp, đau ở tay chân.

Từ cơ thể như một toàn thể: очень часто у взрослых – sưng tấy, phù ngoại biên, cơn sốt, đau, mệt, chứng suy nhược; часто у взрослых – dáng đi xáo trộn, con cái – cơn sốt, đau, mệt, chứng suy nhược.

Về phần của view: часто у взрослых – mờ mắt.

Từ hệ thống thần kinh: очень часто у взрослых – chóng mặt, giảm sự nhạy cảm, dị cảm, buồn ngủ, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), đau đầu, con cái – периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), đau đầu; часто у взрослых – nhầm lẫn, chứng hay quên, dysgeusia, нарушение контроля равновесия тела, mờ mắt, co giật (включая конвульсии, tình trạng động kinh, большой эпилептический приступ), mất điều hòa, sự run rẩy, con cái – buồn ngủ, giảm sự nhạy cảm, dị cảm, co giật (включая конвульсии, tình trạng động kinh, большой эпилептический приступ), sự run rẩy, mất điều hòa, nhầm lẫn; hiếm – демиелинизация, восходящая периферическая невропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре. Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста

Chống chỉ định

- Mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Mang thai và cho con bú

Данных о применении препарата при беременности и в период лактации (cho con bú) không.

Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.

Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Thận trọng

Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.

Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротоксических реакций. Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака.

К группе риска развития нейротоксических реакций могут относится пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.

Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 trở lên). Có Lẽ, bệnh nhân 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов препарата.

У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение в/в регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.

Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.

Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата.

Ảnh hưởng trên khả năng lái xe và cơ chế quản lý

Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузий, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

Quá liều

Не существует специфического антидота.

Các triệu chứng: предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.

Điều trị: Điều trị triệu chứng. Chạy thận nhân tạo là không có hiệu quả.

Tương tác thuốc

30-minutnaya truyền 30 mg / m² флударабина за 4 ч до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.

Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина Р и не подавляют активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 và CYP3A4. Vả lại, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека является слабым (ít hơn 25%) và nó không phụ thuộc vào nồng độ của. Như vậy, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.

Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором аденозиндезаминазы (АДА). В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (IC₅₀), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение IC₅₀ ара-Г. Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов АДА, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина. Одновременное применение неларабина и ингибиторов АДА не рекомендуется.

Điều kiện cung cấp của các hiệu thuốc

Loại thuốc này được phát hành theo toa.

Điều kiện và điều khoản

Препарат следует хранить в недоступном от детей месте при температуре не выше 30°С. Thời hạn sử dụng – 3 năm.

При температуре выше 30°С раствор стабилен в течение 8 không.