Actemra: hướng dẫn sử dụng thuốc, cấu trúc, Chống chỉ định

Vật liệu hoạt động: tocilizumab
Khi ATH: L04AC07
CCF: thuốc ức chế miễn dịch cụ thể. Chất đối kháng thụ thể interleukin-6
ICD-10 mã (lời khai): M05
Khi CSF: 05.02.01
Nhà chế tạo: F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Thụy Sĩ)

Actemra: dạng bào chế, thành phần và bao bì

Tập trung cho giải pháp cho truyền dịch như một chất lỏng trong suốt hoặc trắng đục không màu hoặc màu vàng nhạt.

Tá dược: polysorbate 80, sucrose, sodium hydrogen phosphate dodecahydrate, sodium dihydrogen phosphate dihydrate, nước d / và.

4 ml – lọ thủy tinh không màu (1) – gói các tông.
4 ml – lọ thủy tinh không màu (4) – gói các tông.

Tập trung cho giải pháp cho truyền dịch như một chất lỏng trong suốt hoặc trắng đục không màu hoặc màu vàng nhạt.

Tá dược: polysorbate 80, sucrose, sodium hydrogen phosphate dodecahydrate, sodium dihydrogen phosphate dihydrate, nước d / và.

10 ml – lọ thủy tinh không màu (1) – gói các tông.
10 ml – lọ thủy tinh không màu (4) – gói các tông.

Tập trung cho giải pháp cho truyền dịch như một chất lỏng trong suốt hoặc trắng đục không màu hoặc màu vàng nhạt.

Tá dược: polysorbate 80, sucrose, sodium hydrogen phosphate dodecahydrate, sodium dihydrogen phosphate dihydrate, nước d / và.

20 ml – lọ thủy tinh không màu (1) – gói các tông.
20 ml – lọ thủy tinh không màu (4) – gói các tông.

Actemra: tác dụng dược lý

Tocilizumab – kháng thể đơn dòng được nhân bản tái tổ hợp với thụ thể interleukin-6 của người (IL-6) từ phân lớp của globulin miễn dịch IgG₁. Tocilizumab liên kết chọn lọc và ức chế cả hai loại hòa tan, và các thụ thể màng cho IL-6 (sIL-6R và mIL-6R). IL-6 là một cytokine đa chức năng, được tạo ra bởi các loại tế bào khác nhau, tham gia vào quá trình điều tiết nội tiết, các quá trình sinh lý và bệnh lý toàn thân, chẳng hạn như kích thích tiết Ig, Kích hoạt tế bào T, kích thích sản xuất protein giai đoạn cấp tính ở gan và kích thích tạo máu. IL-6 liên quan đến bệnh sinh của các bệnh khác nhau, incl. bệnh viêm nhiễm, loãng xương và ung thư.

Hiệu quả lâm sàng trong viêm khớp dạng thấp

Hiệu quả lâm sàng 20%, 50% và 70% theo tiêu chí của American College of Rheumatology (ACR) xuyên qua 6 tháng được quan sát thường xuyên hơn trong khi điều trị với tocilizumab, hơn giả dược, bất kể có hay không có yếu tố dạng thấp, tuổi, tính, chủng tộc, số lần điều trị trước đó hoặc giai đoạn bệnh. Đáp ứng với liệu pháp nhanh chóng (đã vào tuần thứ hai), tăng trong suốt quá trình điều trị và kéo dài thêm 18 Tháng.

Bệnh nhân, điều trị bằng tocilizumab, Các cải tiến đáng kể đã được ghi nhận đối với tất cả các tiêu chí ACR (số lượng khớp bị đau và sưng, cải thiện đánh giá chung về hiệu quả điều trị theo bác sĩ và bệnh nhân, mức độ suy giảm chức năng theo bảng câu hỏi HAQ, đánh giá mức độ nghiêm trọng của hội chứng đau, các chỉ số của protein phản ứng C) so với bệnh nhân, placebo + methotrexate (MT)/thuốc cơ bản chống viêm (DMARD).

Bệnh nhân, điều trị bằng tocilizumab, giảm đáng kể chỉ số hoạt động bệnh theo thang điểm DAS28 (Quy mô hoạt động dịch bệnh) so với bệnh nhân, placebo + DMARD. Đáp ứng tốt hoặc trung bình theo tiêu chuẩn EULAR đã được quan sát thấy ở một số lượng lớn hơn đáng kể bệnh nhân., điều trị bằng tocilizumab, hơn những người được dùng giả dược + DMARD.

Bệnh nhân, điều trị bằng tocilizumab (đơn trị liệu hoặc kết hợp với DMARD), so với những người, ai đã nhận MT / DMARD, đã có những cải thiện đáng kể về mặt lâm sàng về mức độ suy giảm chức năng (HAQ-DI), mệt mỏi (FACIT-F, đánh giá chức năng của mệt mỏi trong các bệnh mãn tính), cũng như cải thiện các chỉ số về thể chất, và các chỉ số sức khỏe tâm thần theo bảng câu hỏi SF-36.

K 24 tỷ lệ bệnh nhân trong tuần, người đã có sự cải thiện đáng kể về mặt lâm sàng trong HAQ-DI (được định nghĩa là một cá nhân giảm tổng số điểm > 0.25), trong khi điều trị với tocilizumab cao hơn đáng kể, hơn liệu pháp giả dược + MT / BPVP.

Tocilizumab dưới dạng đơn trị liệu, và kết hợp với DMARDs / MT, ý nghĩa thống kê (p<0.0001), dẫn đến sự gia tăng huyết sắc tố 24 tuần. Sự gia tăng lớn nhất được ghi nhận ở những bệnh nhân bị thiếu máu mãn tính., liên quan đến viêm khớp dạng thấp. Hemoglobin trung bình tăng lên 2 tuần và vẫn trong phạm vi bình thường cho tất cả 24 tuần.

Sau khi giới thiệu tocilizumab, giá trị trung bình của các thông số giai đoạn cấp tính đã giảm nhanh chóng., Protein C-reactive, ESR và huyết thanh amyloid A, cũng như giảm số lượng tiểu cầu trong giá trị bình thường.

Actemra: dược động học

Các thông số dược động học của tocilizumab không thay đổi theo thời gian. Mức tăng AUC và Cmax lớn nhất phụ thuộc vào liều lượng_min lưu ý về liều lượng 4 và 8 mg / kg bốn tuần một lần. C_{tối đa} tăng tỷ lệ thuận với việc tăng liều. Ở trạng thái ổn định, AUC và C được tính toán_min là trong 2.7 và 6.5 cao gấp nhiều lần ở liều 8 mg / kg so với liều lượng 4 mg / kg, tương ứng.

Đối với tocilizumab ở liều 8 mg / kg mỗi 4 trong tuần, các chỉ số sau đây là điển hình: ước tính trung bình (± độ lệch chuẩn) AUC ở trạng thái ổn định - 35000 ± 15500 h x mcg / ml, C_min и C_{tối đa} - 9,74 ± 10,5 µg / ml và 183 ± 85,6 µg / ml, tương ứng. Hệ số tích lũy cho AUC và C_maх dây: 1.22 và 1.06, tương ứng. Hệ số tích lũy cao hơn đối với C_min (2.35), được mong đợi do độ thanh thải không tuyến tính ở nồng độ thấp. Trạng thái cân bằng đạt được sau lần tiêm đầu tiên và sau khi 8 và 20 tuần cho C_{tối đa}, AUC и C_min, tương ứng.

Phân phát

Sau khi tiêm tĩnh mạch, sự đào thải tocilizumab khỏi hệ tuần hoàn là hai pha.. Ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, trung ương V_đ là 3.5 l, ngoại vi - 2.91 l, và V_đ ở trạng thái cân bằng là 6.41 l.

Khấu trừ

Tổng độ thanh thải của tocilizumab phụ thuộc vào nồng độ và là tổng độ thanh thải tuyến tính và không tuyến tính. Giải phóng mặt bằng tuyến tính là 12.5 ml / h. giải phóng mặt bằng phi tuyến tính, nồng độ phụ thuộc, là quan trọng nhất ở nồng độ thấp của tocilizumab. Ở nồng độ tocilizumab cao hơn, độ thanh thải tuyến tính chiếm ưu thế do sự bão hòa của con đường thanh thải phi tuyến tính. t_1/2 phụ thuộc vào nồng độ. Ở trạng thái cân bằng, T hiệu dụng_1/2 cho tolicizumab với liều lượng 8 mg / kg mỗi ngày một lần 4 số tuần giảm với sự giảm nồng độ trong khoảng thời gian giữa các lần dùng từ 14 đến 8 ngày.

Dược động trong các tình huống lâm sàng đặc biệt

Dược động học của tocilizumab chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy gan..

Dược động học của tocilizumab chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy thận.. Trong hầu hết các bệnh nhân, được tính đến trong phân tích dược động học quần thể, có chức năng thận bình thường hoặc suy thận nhẹ (CC theo công thức Cockcroft-Golta < 80 ml / phút và ≥ 50 ml / phút), không ảnh hưởng đến dược động học của tocilizumab.

Không cần điều chỉnh liều tocilizumab ở bệnh nhân cao tuổi, cũng như giới tính và chủng tộc.

Actemra: lời khai

• viêm khớp dạng thấp với hoạt động trung bình hoặc nặng ở người lớn dưới dạng đơn trị liệu, và kết hợp với methotrexate và / hoặc các thuốc chống viêm cơ bản khác.

Actemra: Phác đồ tiêm

Thuốc được tiêm tĩnh mạch với liều lượng 8 mg / kg cho ít nhất 1 không, 1 một lần 4 trong tuần.

Aktemru^® lai tạo với 100 ml vô trùng 0.9 % dung dịch natri clorua trong điều kiện vô trùng.

Sự an toàn và hiệu quả của tocilizumab trong con cái không được thiết lập.

Điều chỉnh liều lượng cho người già không yêu cầu.

Điều chỉnh liều lượng cho bệnh nhân suy thận không yêu cầu.

Sự an toàn và hiệu quả của tocilizumab trong Bệnh nhân suy gan Tôi đã không được nghiên cứu.

Quy định về chuẩn bị và lưu trữ giải pháp

Số lượng cần thiết của thuốc từ tính toán 0.4 ml 1 kg trọng lượng cơ thể (0.4 ml / kg) được thu thập trong điều kiện vô trùng và pha loãng đến nồng độ tính toán trong chai dịch truyền (gói) từ 0.9 % dung dịch natri clorua để tiêm (dung dịch phải vô trùng và không gây sốt). Để khuấy nhẹ nhàng đảo chai thuốc (gói) để tránh tạo bọt. Trước khi sự ra đời của các giải pháp cần được kiểm tra cho vấn đề không liên quan hoặc sự đổi màu.

Dung dịch truyền được pha chế của Actemra^® ổn định về mặt vật lý và hóa học c 0.9 % dung dịch natri clorua cho 24 h ở 30 ° C.

Từ quan điểm vi sinh vật, dung dịch đã chuẩn bị nên được sử dụng ngay lập tức..

Nếu các loại thuốc không được sử dụng ngay lập tức, Người sử dụng chịu trách nhiệm về thời gian và điều kiện bảo quản dung dịch đã chuẩn bị và không được vượt quá 24 h ở nhiệt độ từ 2 ° C đến 8 ° C và chỉ khi, nếu việc chuẩn bị dung dịch được thực hiện trong các điều kiện vô trùng được kiểm soát và xác nhận.

Actemra: tác dụng phụ

Xác định tần số của phản ứng có hại: Thường (≥ 1/10), thường (≥ 1/100 và < 1/10), hiếm (≥ 1/1000 và < 1/100).

Nhiễm trùng: Thường – nhiễm trùng đường hô hấp trên; thường - flegmona, nhiễm trùng, do Herpes simplex loại gây ra 1 и Herpes zoster; hiếm - viêm túi thừa. Các bệnh truyền nhiễm nghiêm trọng đã được ghi nhận trong quá trình theo dõi dài hạn., incl. viêm phổi, flegmona, nhiễm trùng, do Herpes zoster gây ra, bịnh sưng dạ dày, viêm túi thừa, nhiễm trùng huyết, viêm khớp do vi khuẩn, kích hoạt lại các bệnh nhiễm trùng tiềm ẩn, incl. mycobacteria.

Trên một phần của hệ thống tiêu hóa: thường - Loét miệng, vị viêm; hiếm - chứng sưng miệng.

CNS: thường - đau đầu, chóng mặt.

Hệ tim mạch: thường - tăng huyết áp.

Phản ứng cho da liễu: thường - phát ban, ngứa; hiếm - nổi mề đay.

Phản ứng dị ứng: phản ứng quá mẫn hiếm, incl. phản ứng phản vệ (trong 0.3 % bệnh nhân).

Từ các thông số xét nghiệm: thường-leukopenia, giảm bạch cầu, tăng cholesterol máu, tăng transaminase gan; hiếm – tăng triglyceride máu, Tất cả bilirubin.

Actemra: Chống chỉ định

• các bệnh truyền nhiễm đang hoạt động (incl. bệnh lao);
• mang thai;
• cho con bú (cho con bú);
• quá mẫn với tocilizumab hoặc các thành phần khác của thuốc.

TỪ chú ý thuốc nên được sử dụng cho các trường hợp nhiễm trùng tái phát trong lịch sử, bệnh đi kèm, dễ bị nhiễm trùng (incl. viêm túi thừa, bệnh tiểu đường), bị bệnh gan trong giai đoạn hoạt động hoặc bị suy gan, bị giảm bạch cầu trung tính.

Actemra: Mang thai và cho con bú

An toàn và hiệu quả của Actemra^® trong khi mang thai không được hiểu rõ..

IN nghiên cứu thực nghiệm quản lý động vật của Actemra^® ở liều cao làm tăng nguy cơ sẩy thai tự nhiên / chết phôi thai. Nguy cơ tiềm ẩn đối với con người là không rõ..

Không biết, Tocilizumab có bài tiết qua sữa mẹ không?. Mặc dù có sự bài tiết IgG nội sinh trong sữa mẹ, Sự hấp thu toàn thân của thuốc trong thời kỳ cho con bú khó xảy ra do sự phân hủy protein nhanh chóng của các protein như vậy trong hệ tiêu hóa.

Actemra: hướng dẫn đặc biệt

Không bắt đầu điều trị với Actemra^® bệnh nhân mắc các bệnh truyền nhiễm đang hoạt động. Với sự phát triển của các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng, liệu pháp với Actemra^® phải được gián đoạn cho đến khi nhiễm trùng được loại bỏ. Cần thận trọng khi sử dụng Actemra^® ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh truyền nhiễm tái phát, cũng như các bệnh đi kèm, dễ bị nhiễm trùng (ví dụ:, trong diverticula, bệnh tiểu đường).

Khi điều trị bằng Actemra^® tăng nguy cơ phát triển các bệnh truyền nhiễm nghiêm trọng (viêm phổi, flegmona, Herpes zoster, bịnh sưng dạ dày, viêm túi thừa, nhiễm trùng huyết, viêm khớp do vi khuẩn). Trong một số trường hợp hiếm hoi, nhiễm trùng nghiêm trọng đã gây tử vong. Các trường hợp nhiễm trùng cơ hội biệt lập đã được đăng ký, nhạy cảm với liệu pháp (viêm phổi, do Pneumocystis jirovecii và Mycobacterium avium gây ra).

Cần đặc biệt lưu ý để phát hiện sớm các bệnh nhiễm trùng nặng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp., nhận thuốc sinh học, vì các dấu hiệu hoặc triệu chứng của viêm cấp tính có thể bị mờ, do sự ức chế của phản ứng giai đoạn cấp tính. Bệnh nhân cần được hướng dẫn đi khám ngay nếu có bất kỳ triệu chứng nào., chỉ ra một nhiễm trùng, nhằm mục đích chẩn đoán kịp thời và kê đơn điều trị cần thiết.

Tiêm chủng bằng vắc xin sống và vắc xin sống giảm độc lực không nên thực hiện đồng thời với liệu pháp Actemra.^®, vì sự an toàn của sự kết hợp như vậy chưa được thiết lập. Không có dữ liệu về việc lây truyền thứ phát nhiễm trùng từ bệnh nhân, nhận vắc xin sống, cho bệnh nhân, nhận tocilizumab.

Với việc giới thiệu thuốc trong một số trường hợp, các phản ứng truyền được quan sát thấy. (hiện tượng riêng lẻ, xảy ra trong khi tiêm truyền hoặc trong 24 h sau). Trong quá trình truyền, chủ yếu có các đợt tăng huyết áp., và cho 24 h - phản ứng da (phát ban, nổi mề đay). Những tác động này không hạn chế khả năng điều trị..

Trong lần truyền Actemra thứ hai đến thứ năm^® phản ứng phản vệ và phản ứng quá mẫn nghiêm trọng đã được quan sát thấy (trong 0.3% bệnh nhân). Các loại thuốc cần thiết để điều trị phản ứng phản vệ nên có sẵn để sử dụng ngay trong quá trình sử dụng Actemra.^®.

Cần thận trọng ở những bệnh nhân bị bệnh gan đang hoạt động hoặc suy gan, kể từ liệu pháp Actemra^®, đặc biệt là cùng lúc với methotrexate, có thể liên quan đến tăng hoạt động transaminase ở gan.

Tăng hoạt động ALT / AST thoáng qua hơn 3 thời gian liên quan đến ULN được quan sát trong 2.1% bệnh nhân, điều trị bằng tocilizumab 8 mg / kg, và 6.5 % bệnh nhân, điều trị bằng tocilizumab 8 mg / kg kết hợp với DMARDs. Bổ sung các loại thuốc có khả năng gây độc cho gan (methotrexate) tocilizumab dẫn đến tăng tần suất hoạt động của enzym. Tăng hoạt động ALT / AST hơn 5 thời gian liên quan đến ULN được quan sát trong 0.7% bệnh nhân, được điều trị bằng tocilizumab như đơn trị liệu, và 1.4% bệnh nhân, được điều trị bằng tocilizumab kết hợp với DMARDs, hầu hết các bệnh nhân đã ngừng điều trị. Những thay đổi này không liên quan đến sự gia tăng đáng kể về mặt lâm sàng của nồng độ bilirubin trực tiếp., dấu hiệu lâm sàng của bệnh viêm gan hoặc suy gan.

Actemra nên được sử dụng một cách thận trọng^® bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính. Giảm số lượng bạch cầu trung tính bên dưới 1.0 x 10⁹/ml được lưu ý trong 3.4%, và thấp hơn 0.5 x 10⁹/ml - u 0.3 % bệnh nhân, điều trị bằng Actemra^® liều thuốc 8 mg / kg kết hợp với DMARDs, không có mối liên hệ rõ ràng với sự phát triển của các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng. Với số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối < 0.5 x 10⁹/l Điều trị bằng Actemra^® không được khuyến khích.

Có sự gia tăng chuyển hóa lipid (tổng số cholesterol, HDL, LDL, triglycerides). Ở hầu hết các bệnh nhân, chỉ số xơ vữa không tăng., và sự gia tăng mức cholesterol toàn phần đã được điều chỉnh một cách hiệu quả bằng các loại thuốc hạ lipid.

Trong 1.4% bệnh nhân có kháng thể với tocilizumab, 0.2% trong đó có phản ứng dị ứng. Trong 1% bệnh nhân, người có kháng thể trung hòa, giảm hiệu quả của liệu pháp với Actemra^® trong toàn bộ khóa học 96 tuần đã không được quan sát.

Ảnh hưởng trên khả năng lái xe và cơ chế quản lý

Các nghiên cứu về tác dụng của thuốc trên khả năng lái xe và sử dụng máy móc chưa được thực hiện. Dựa trên cơ chế hoạt động và an toàn hồ sơ, Actemra^® không có tác dụng này..

Actemra: quá liều

Dữ liệu có sẵn về quá liều Actemra^® có hạn. Trong một trường hợp vô ý dùng thuốc quá liều với liều lượng 40 mg / kg ở bệnh nhân đa u tủy, không có phản ứng phụ nào được ghi nhận. Cũng không có phản ứng bất lợi nghiêm trọng nào ở những người tình nguyện khỏe mạnh., người đã nhận được một liều Actemra duy nhất^® ở liều 28 mg / kg, mặc dù giảm bạch cầu trung tính đã được quan sát thấy, ảnh hưởng đến việc giảm liều.

Actemra: tương tác thuốc

Sử dụng đồng thời các loại thuốc để điều trị viêm khớp dạng thấp, chẳng hạn như methotrexate, chloroquine và các dẫn xuất của nó, ức chế miễn dịch (azathioprine, leflunomide), GCS (prednisolon và các dẫn xuất), axit folic và các dẫn xuất của nó, NSAIDs (diclofenac, Ibuprofen, naproxen, meloxicam, celecoxib và các chất ức chế COX-2 khác), thuốc giảm đau (paracetamol, codeine và các dẫn xuất của nó, tramadol), không ảnh hưởng đến dược động học của tocilizumab.

Các nghiên cứu về việc sử dụng kết hợp tocilizumab với các DMARDs sinh học khác chưa được thực hiện..

Sự hình thành các enzym của hệ thống CYP450 bị ức chế bởi các cytokine, kích thích viêm mãn tính. Do đó, nó được mong đợi, rằng bất kỳ loại thuốc nào, với tác dụng chống viêm rõ rệt, chẳng hạn như tocilizumab, có thể bình thường hóa hoạt động của enzym CYP450. Điều này có liên quan đến lâm sàng đối với chất nền CYP450 có chỉ số điều trị hẹp., liều lượng nào được chọn riêng lẻ. Khi bắt đầu quá trình trị liệu với Actemra^® bệnh nhân, nhận các loại thuốc tương tự, hiệu quả điều trị cần được theo dõi cẩn thận (ví dụ:, cho warfarin) hoặc nồng độ thuốc (ví dụ:, cho cyclosporine) và, nếu cần, điều chỉnh liều lượng riêng lẻ.

Actemra: điều khoản pha chế từ các hiệu thuốc

Loại thuốc này được phát hành theo toa.

Actemra: điều khoản và điều kiện lưu trữ

Thuốc nên được lưu trữ ra khỏi tầm với của trẻ em, nơi tối ở nhiệt độ 2 ° đến 8 ° C; Không làm đông lạnh. Thời hạn sử dụng – 2 năm 6 tháng.