TAYVERB

วัสดุที่ใช้งาน: Lapatiniʙ
เมื่อ ATH: L01XE07
CCF: ยาต้านมะเร็ง. ยับยั้งไคเนสซายน์โปรตีน
รหัส ICD-10 (พยานหลักฐาน): C50
เมื่อน้ำไขสันหลัง: 22.06
ผู้ผลิต: GlaxoSmithKline บริษัท เทรดดิ้ง (รัสเซีย)

รูปแบบของยา, องค์ประกอบและการบรรจุ

ยา, ฟิล์มเคลือบ สีเหลือง, รูปไข่, แม่และเด็ก, одна сторона таблетки гладкая, на другой выгравирована надпись “GS XJG”.

สารเพิ่มปริมาณ: เซลลูโลส microcrystalline, โพวิโดน K30, โซเดียมคาร์บอกซีแป้ง (ประเภท), stearate แมกนีเซียม.

องค์ประกอบของสารเคลือบผิว: краситель Opadry желтый (gipromelloza, ไทเทเนียมไดออกไซด์, สีแดงเหล็กออกไซด์ (E172), เหล็กออกไซด์สีเหลือง (E172), macrogol 400, polysorbate 80).

10 พีซี. – แผล (7) – แพ็คกระดาษแข็ง (2) – упаковка.

การดำเนินการทางเภสัชวิทยา

ยาต้านมะเร็ง. Обратимый, ยับยั้งเลือกของไคเนสซายน์ภายในเซลล์, связывающийся с рецепторами эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor – EGFR / ErbB1 иรับปัจจัยการเจริญเติบโตที่ผิวหนังของมนุษย์ – HER2 + / neu / ЕrbВ2 +). มันแตกต่างจากโปรตีนไคเนสซายน์อื่น ๆ bystroobratimyh แยกตัวออกช้ากับ ErbB1- และผู้รับ ErbV2 (ระยะเวลาของการแยกออกจากกัน 50% แกนด์จากที่ซับซ้อนแกนด์-รับจะอยู่ที่ประมาณ 300 ม.).

นอกเหนือไปจากของตัวเองในกิจกรรมหลอดทดลองได้แสดงให้เห็นกิจกรรมของสารเติมแต่งและ Lapatinib 5 fluorouracil (metabolite ที่ใช้งานของ capecitabine) เมื่อนำมาใช้ในการรวมกันสำหรับเซลล์เนื้องอกสี่. ฤทธิ์ในการยับยั้งการประเมินสำหรับเซลล์ trastuzumab รับการรักษา. Lapatinib แสดงให้เห็นถึงกิจกรรมที่สำคัญในเซลล์เนื้องอก immortalized ในสื่อ, มี trastuzumab, แสดงให้เห็นว่าไม่มีความต้านทานข้ามระหว่างสองแกนด์ + HER2 / neu / erbB2 +.

การศึกษาในหลอดทดลองได้แสดงให้เห็น, что лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (breast cancer resistance protein, белок резистентности рака молочной железы) – ABCGI (АТР-binding cassette subfamily G1, АТФ-связывающий кассетный транспортер G1), гликопротеина P и АВСВ1 (ATP-binding cassette subfamily B1, АТФ-связывающий кассетный транспортер B1). ด้วย, in vitro лапатиниб оказывал ингибирующий эффект в отношении данных переносчиков. Клиническое значение этих эффектов и влияние на фармакокинетику других препаратов, เช่นเดียวกับการเตรียมการ, обладающих противоопухолевой активностью, пока неизвестно.

ประสิทธิภาพทางคลินิกและความปลอดภัย

ตามที่ Lapatinib วิจัยเป็นยาที่ใช้งาน, เมื่อผู้เป็นยาในผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจาย. ผลการศึกษาพบ, ว่าการใช้ร่วมกันของ Lapatinib กับ capecitabine สำหรับการรักษาของผู้ป่วยโรคมะเร็งเต้านมขั้นสูง erbB2 บวกเพิ่มเวลาในการความก้าวหน้าและมีความหมายและมีความหมายลดความเสี่ยงของการเกิดโรคความก้าวหน้า.

มันถูกระบุว่าแนวโน้มต่อการอยู่รอดที่ดีขึ้น, และช่วยลดความเสี่ยงของการเสียชีวิต.

เภสัช

การดูดซึม

การดูดซึมหลังจากที่การบริหารช่องปากไม่สมบูรณ์และตัวแปร. ค่าสัมประสิทธิ์ของความแปรปรวนของ AUC คือจากประมาณ 50 ไปยัง 100%. ที่กำหนดไว้ในการไหลเวียนของระบบที่หมายถึง 0.25 ไม่ (พิสัย 0-1.5 ไม่). จาก_makh มันถึงประมาณ 4 ชั่วโมงหลังจากการบริหารงานของ Lapatinib.

ค_{เอสเอส}^{สูงสุด} в равновесном состоянии при ежедневном приеме дозы 1250 ค่าเฉลี่ยมิลลิกรัม 2.43 (1.57-3.77) ไมโครกรัม / มิลลิลิตร, อคส – 36.2 (23.4-56) กรัม×สูง / ml.

การดูดซึมของ Lapatinib จะขึ้นอยู่กับการบริโภคอาหาร. รับอย่างเป็นระบบของ Lapatinib จะเพิ่มขึ้นเมื่อรับประทานยาที่อาหารในเวลาเดียวกัน. AUC เพิ่มขึ้น 3 และ 4 ครั้ง, ค_{สูงสุด} เกี่ยวกับ 2.5 และ 3 ครั้งสูงเมื่อนำมากับอาหารที่มีไขมันต่ำหรือสูง, ตามลำดับ.

การกระจาย

Lapatinib มีระดับสูงของความผูกพัน (กว่า 99%) с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином плазмы крови.

การเผาผลาญอาหาร

Lapatinib ผ่านการเผาผลาญอาหารที่กว้างขวาง, ส่วนใหญ่ผ่าน CYP3A4 และ CYP3A5, ไป CYP2C19 ระดับที่น้อยกว่าและ CYP2C8 ในรูปแบบต่างๆสารอ๊อกซิเจน.

ใน Lapatinib หลอดทดลองที่ระดับความเข้มข้นที่เกี่ยวข้องทางคลินิกยับยั้ง CYP2C8 CYP3Ai. Lapatinib ยับยั้งต่อไปนี้เล็กน้อยไมโครเอนไซม์ในตับ: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 และ CYP2D6.

ในอาสาสมัครสุขภาพดี, получающих кетоконазол (สารยับยั้ง CYP3A4) ปริมาณ 200 มก. 2 ครั้ง / วัน, ในระหว่าง 7 วัน, системное распределение лапатиниба увеличивалось примерно в 3.6 ครั้ง, ต_1/2 – ใน 1.7 ครั้ง.

ในอาสาสมัครสุขภาพดี, получающих карбамазепин (CYP3A4 inducer) ปริมาณ 100 มก. 2 ครั้ง / วัน, ในระหว่าง 3 วัน 200 มก. 2 ครั้ง / วัน 17 วัน, системное распределение лапатиниба снижалось на 72%.

การหัก

ต_1/2 увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. รัฐสมดุลจะประสบความสำเร็จหลังจากที่ 6-7 พนักงานต้อนรับวัน, ต_1/2 равновесного состояния составляет 24 ไม่.

ลำไส้ข้อสรุปหลัก – เฉลี่ย 27% ในรูปแบบที่ไม่เปลี่ยนแปลง, น้อยกว่า 2% ยาที่ถูกขับออกมาจากไตไม่เปลี่ยนแปลงและในขณะที่สาร.

เภสัชจลนศาสตร์ในสถานการณ์ทางคลินิกพิเศษ

มันไม่น่าเป็นผลกระทบจากการด้อยค่าของไตในเภสัชจลนศาสตร์ของ Lapatinib.

เภสัชจลนศาสตร์ของ Lapatinib ได้รับการศึกษาที่ระดับปานกลาง (7-9 จุดในการจำแนกเด็กพัคห์, n = 8) และหนัก (>9 จุดในการจำแนกเด็กพัคห์, n = 4) ความผิดปกติของตับ. Lapatinib AUC หลังจากครั้งเดียว 100 มก. เพิ่มขึ้นโดย 56% และ 85% ตามลำดับ.

พยานหลักฐาน

— распространенная и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2+(HER2 +)-ผู้รับ, เป็นส่วนหนึ่งของการรักษาร่วมกับ capecitabine, ผู้ป่วย, ได้รับการรักษาก่อนหน้านี้ด้วย, ซึ่งรวมถึงการ trastuzumab.

ระบบการปกครองยา

Курс лечения лапатинибом может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов. Лапатиниб принимается в комбинации с капецитабином.

Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1250 มก. (5 แถบ)/d, เดียว, ประจำวัน. Lapatinib จะมาเป็น 1 ชั่วโมงก่อนหรือหลัง 1 ชั่วโมงภายหลังตอนกลางวัน.

ยาที่ไม่ได้รับการ Lapatinib ไม่ได้เติม, กล่าวคือ. ใช้ยาที่ไม่ได้รับ, ช่วงเวลาระหว่างการลดปริมาณ, ไม่ควรจะเป็น.

Рекомендуемая доза капецитабина – 2000 มก. / m² поверхности тела/сут, ใน 2 การรับเข้า (ทุกๆ 12 ไม่), ежедневно с 1-го по 14-й дни, ทุกๆ 21 วัน. Рекомендуется принимать капецитабин во время еды или в течение 30 นาทีหลังรับประทานอาหาร.

ประสบการณ์การทำงานของยาเสพติดใน เด็ก ๆ ไม่

มีความแตกต่างในประสิทธิภาพของไม่ได้, ความทนและความปลอดภัยของ Lapatinib ขึ้นอยู่กับอายุ (ผู้ป่วยสูงอายุ).

ผู้ป่วยที่มีการทำงานของไตบกพร่อง มันไม่จำเป็นต้องแก้ไขระบบการปกครองยา.

У пациентов с нарушениями функции печени недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.

Приостановление приема лапатиниба или уменьшение дозы

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

การรักษา Lapatinib ควรจะยกเลิกถ้าอาการลดลงเหลือส่วนที่จะออกจากกระเป๋าหน้าท้อง 3 การศึกษาระดับปริญญาหรือมากกว่า (การจำแนกประเภทของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ของสถ​​าบันมะเร็งแห่งชาติ), หรือในกรณีของการลดลงต่ำกว่าบรรทัดฐานที่ยอมรับ. Lapatinib การรักษาอาจจะกลับมาได้เร็วกว่า 2 สัปดาห์ที่ผ่านมามีปริมาณที่ลดลง (1000 มิลลิกรัม / วัน) หากว่าระดับของส่วนออกจากกระเป๋าหน้าท้องอยู่ภายในขอบเขตปกติท​​ี่ยอมรับได้.

Интерстициальный легочный процесс/пневмониты

การรักษา Lapatinib ควรจะยกเลิกในกรณีที่มีอาการปอดบ่งบอกถึงกระบวนการพัฒนาปอด / โรคปอดอักเสบ 3 การศึกษาระดับปริญญาหรือมากกว่า (การจำแนกประเภทของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ของสถ​​าบันมะเร็งแห่งชาติ).

Другие проявления токсичности препарата

Решение о прекращении применения или изменении дозирования препарата может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов больше или равен 2 степени по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института. Лечение может быть начато снова с дозы 1250 มิลลิกรัม / วัน, если уровень токсических эффектов снизился до 1 степени и меньше. В случае повторного возникновения токсических эффектов доза лапатиниба должна быть снижена до 1000 มิลลิกรัม / วัน.

ผลข้างเคียง

Безопасность лапатиниба оценивалась как при монотерапии, так и при сочетанном применении с капецитабином.

อุบัติการณ์ของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ได้รับการจำแนกได้ดังนี้: บ่อยครั้ง (≥1 / 10), บ่อยครั้ง (≥1 / 100, <1/10), บางครั้ง (≥1 / 1000, <1/100), ไม่ค่อยมี (≥1 / 10 000, <1/1000), ไม่ค่อยมี (<1/10 000), รวมทั้งกรณีของแต่ละบุคคล.

ยา lapatinibom

จากระบบการย่อยอาหาร: บ่อยครั้ง – อาการเบื่ออาหาร, โรคท้องร่วง (ซึ่งสามารถนำไปสู่​​การคายน้ำ), ความเกลียดชัง, อาเจียน; บางครั้ง – giperʙiliruʙinemija, เพิ่มขึ้น ALT, เป็น, ฟอสฟาอัลคาไลน์.

ระบบหัวใจและหลอดเลือด: บ่อยครั้ง – ลดลงในกระเป๋าหน้าท้องด้านซ้ายส่วนออก (90% – เป็นอาการ). มันจะช่วยแก้ปัญหาได้เองใน 60% ผู้ป่วยหลังจากถอนยาเสพติด. ลดอาการในส่วนที่เหลือออกจากกระเป๋าหน้าท้องพบว่าใน 0.1% ผู้ป่วย (หายใจลำบาก, หัวใจล้มเหลว, ใจสั่น).

ระบบทางเดินหายใจ: บางครั้ง – กระบวนการปอดสิ่งของ / ปอดอักเสบ.

ปฏิกิริยาที่ผิวหนัง: บ่อยครั้ง – ผื่น (รวมทั้งการเกิดสิว).

ออกจากร่างกายโดยรวม: บ่อยครั้ง – ความอ่อนแอ.

Lapatinib ร่วมกับ capecitabine

Дополнительно к выше описанным, следующие нежелательные реакции наблюдались на фоне сочетанного применения лапатиниба и капецитабина с частотой выше 5%, по сравнению с монотерапией капецитабином.

จากระบบการย่อยอาหาร: บ่อยครั้ง – อาการอาหารไม่ย่อย.

ปฏิกิริยาที่ผิวหนัง: บ่อยครั้ง – xerosis.

ข้อสังเกตที่มีความถี่เดียวกันในกลุ่มของ Lapatinib + capecitabine และ capecitabine Gruppe

จากระบบการย่อยอาหาร: บ่อยครั้ง – เปื่อย, อาการท้องผูก, อาการปวดท้อง, giperʙiliruʙinemija.

ปฏิกิริยาที่ผิวหนัง: บ่อยครั้ง – eritrodizesteziya-เอ็นฝ่าเท้า.

ออกจากร่างกายโดยรวม: บ่อยครั้ง – mukozit.

ในส่วนของระบบกล้ามเนื้อ: บ่อยครั้ง – อาการปวดหลังและแขนขา.

ระบบประสาทส่วนกลาง: บ่อยครั้ง – โรคนอนไม่หลับ; บ่อยครั้ง – อาการปวดหัว.

ห้าม

- การตั้งครรภ์;

- นม (ให้นมบุตร);

— повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата.

Следует учитывать информацию о имеющихся противопоказаниях и безопасности применения препарата капецитабин, если он назначается в сочетании с лапатинибом.

จาก ความระมัดระวัง ควรจะกำหนดเงื่อนไข, ซึ่งสามารถนำไปสู่​​ความล้มเหลวในกระเป๋าหน้าท้องด้านซ้าย, ความผิดปกติของตับปานกลางหรือรุนแรง (7 และจุดอื่น ๆ ในครอบครัวที่มีเด็กพัคห์).

การตั้งครรภ์และให้นมบุตร

Не известны случаи применения лапатиниба при беременности.

ผู้หญิงในวัยเจริญพันธุ์ должны быть предупреждены об использовании адекватной контрацепции, และ, прерывании наступившей беременности в период лечения лапатинибом. เมื่อใช้ในปริมาณ, токсичных для матери, Лапатиниб не обладал тератогенными свойствами в исследованиях на беременных мышах и кроликах но, ในขณะเดียวกัน, был причиной возникновения некоторых отклонений в развитии.

Женщинам и мужчинам во время терапии лапатинибом и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

ไม่ทราบ, выводится ли лапатиниб с грудным молоком. Во время терапии лапатинибом рекомендуется прекратить грудное вскармливание из-за возможного возникновения характерных нежелательных явлений у грудного ребенка.

ข้อควรระวัง

การรักษา Lapatinib ควรจะดำเนินการภายใต้การกำกับดูแลของผู้เชี่ยวชาญ, มีประสบการณ์ในการรักษาด้วยเคมีบำบัด.

Перед началом лечения необходимо обязательно определять уровень фракции выброса левого желудочка. Контроль за уровнем фракции выброса левого желудочка должен быть продолжен во время лечения лапатинибом, чтобы не допустить его снижения ниже пределов допустимых значений. Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае снижения фракции выброса до 3 การศึกษาระดับปริญญาหรือมากกว่า, หรือในกรณีของการลดลงต่ำกว่าบรรทัดฐานที่ยอมรับ. Lapatinib การรักษาอาจจะกลับมาได้เร็วกว่า 2 สัปดาห์ที่ผ่านมามีปริมาณที่ลดลง (1000 мг/сут и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы). ลดลงอย่างถาวรในส่วนออกจากกระเป๋าหน้าท้องซ้าย 9 สัปดาห์ของการรักษา, มักจะ, มัน จำกัด ระยะเวลาของการรักษา.

Имеются сообщения о случаях развития интерстициального легочного процесса и пневмонита в связи с приемом лапатиниба. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения легочных симптомов, แสดงให้เห็นการพัฒนากระบวนการปอดสิ่งของ / โรคปอดอักเสบ.

Рекомендуется назначение противодиарейных препаратов при первом развитии симптомов. หากเกิดอาการท้องเสียอย่างรุนแรงอาจจำเป็นต้องได้รับการแต่งตั้งของอิเล็กโทรและของเหลวเพื่อป้องกันการคายน้ำ (PO / ใน), приостановление приема лапатиниба или отмена препарата.

Применение лапатиниба сопровождается гепатотоксичностью, которая редко может быть тяжелой. Функцию печени (уровень аминотрансфераз, билирубина и ЩФ) следует контролировать до начала лечения, แล้วรายเดือน, либо по клиническим показаниям. Лечение лапатинибом следует прекратить при тяжелом нарушении функции печени; таким пациентам повторное лечение Тайвербом не назначается. มีกรณีของการเกิดพิษต่อตับในการแต่งตั้งของโปรตีนไคเนสซายน์ที่มี.

ผลต่อความสามารถในการขับรถและกลไกการบริหารจัดการ

กลไกของการกระทำของ Lapatinib แนะนำไม่มีผลกระทบต่อความสามารถในการที่จะมีสมาธิ. กระนั้น, ควรคำนึงถึงพยาธิสภาพโดยรวมของผู้ป่วยและการพัฒนาที่เป็นไปได้ของเหตุการณ์ที่ไม่พึงประสงค์เมื่อมีการประเมินความสามารถในการขับรถและการใช้งานเครื่องจักร, ต้องตอบสนองอย่างรวดเร็ว.

ยาเกินขนาด

Максимальная суточная доза в исследованиях составляла 1800 มก..

Более частый прием препарата может приводить к повышению концентраций лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не следует принимать пропущенные дозы, ช่วงเวลาระหว่างการลดปริมาณ.

อาการ: зарегистрировано одно сообщение о приеме 3000 мг лапатиниба в течение 10 дней и развившейся диарее 3 степени и рвоте на 10-й день. Симптомы разрешились после в/в регидратации и отмены терапии.

การรักษา: การรักษาด้วย simptomaticheskaya. ไตเทียมไม่ได้มีประสิทธิภาพ. Специфического антидота к лапатинибу не существует.

ติดต่อยา

ปฏิกิริยา CYP3A หรือโปรตีนจะมีผลต่อเภสัชจลนศาสตร์ของ Lapatinib. ด้วยการใช้พร้อมกันของ Lapatinib และยับยั้งรู้จัก CYP3A (เช่น, ketoconazole, itraconazole, น้ำเกรพฟรุต) คุณจะต้องระมัดระวังอย่างใกล้ชิดและตรวจสอบสภาพทางคลินิกของผู้ป่วยที่เป็นไปได้และอาการไม่พึงประสงค์. หากจำเป็นให้ผู้ป่วยร่วมบริหารงานของยับยั้ง CYP3A4 ที่แข็งแกร่งจำเป็นเพื่อลดปริมาณของ Lapatinib 500 มิลลิกรัม / วัน, คำนวณเป็น, เพื่อปรับ AUC Lapatinib ค่าที่, การใช้งานที่เหมาะสมของ Lapatinib โดยไม่ยับยั้ง. แต่, ไม่มี Lapatinib ข้อมูลทางคลินิกที่ปรับขนาดยาสำหรับผู้ป่วย, ที่ได้รับการยับยั้งที่มีศักยภาพของ CYP3A4. หลังจากที่ยกเลิกการยับยั้งที่แข็งแกร่ง, แต่หลังจากที่ถอดมันออกมาจากร่างกาย, หลังจากที่เกี่ยวกับ 1 อีกครั้งในสัปดาห์ควรเพิ่มปริมาณเพื่อ Lapatinib แนะนำ.

ด้วยการใช้พร้อมกันของ Lapatinib และปฏิกิริยาที่รู้จักกันของ CYP3A4 (เช่น, rifampicin, carbamazepine, phenytoin) และคุณจะต้องระมัดระวังอย่างใกล้ชิดและตรวจสอบสภาพทางคลินิกของผู้ป่วยที่เป็นไปได้และอาการไม่พึงประสงค์.

При необходимости одновременного назначения пациенту сильного индуктора CYP3A4 дозу лапатиниба необходимо подбирать, основываясь на переносимости, ค่อยๆเพิ่มขึ้นด้วย 1250 มก. / วัน 4500 มิลลิกรัม / วัน. Эта доза рассчитывается так, เพื่อปรับ AUC Lapatinib ค่าที่, การใช้งานที่เหมาะสมของ Lapatinib โดยไม่ต้องเหนี่ยวนำ. อย่างไรก็ตามยังไม่มีข้อมูลทางคลินิกในผู้ป่วย Lapatinib, ที่ได้รับการเหนี่ยวนำ CYP3A4 ที่แข็งแกร่ง. หลังจากการยกเลิกของ inducer ที่แข็งแกร่ง, แต่หลังจากที่เกี่ยวกับ 2 สัปดาห์อีกครั้งควรจะลดลงไปปริมาณที่แนะนำของ Lapatinib.

Lapatinib ยับยั้ง CYP3A4 ในหลอดทดลองและ CYP2C8 ที่ระดับความเข้มข้นที่เกี่ยวข้องทางคลินิก. ควรใช้ความระมัดระวังในขณะที่การแต่งตั้ง Lapatinib และยาเสพติดที่มีช่วงการรักษาแคบ, มีพื้นผิวของเอนไซม์เหล่านี้. Lapatinib เป็นสารตั้งต้นสำหรับโปรตีนขนส่ง BCRP P และไกลโคโปรตีน. และยับยั้งปฏิกิริยาของโปรตีนเหล่านี้อาจปรับเปลี่ยนการดำเนินการและ / หรือการกระจายของ Lapatinib.

Лапатиниб ингибирует транспортные белки гликопротеин P, BCRP и ОАТР1В1 in vitro. Клиническое значение данных эффектов не изучалось, но не исключено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов гликопротеин P (เช่น, digoksina), พ.ศ (เช่น, topotecan) และ OATR1V1 (เช่น, rosuvastatin).

Сочетанное применение лапатиниба с капецитабином или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры препаратов.

เงื่อนไขของอุปทานของร้านขายยา

ยาเสพติดที่ถูกปล่อยออกมาภายใต้การกําหนด.

เงื่อนไขและข้อกำหนด

ยาเสพติดควรเก็บให้พ้นมือเด็กหรือสูงกว่า 30 องศาเซลเซียส. อายุการเก็บรักษา – 2 ปี.