MILERAN

วัสดุที่ใช้งาน: Busulfan
เมื่อ ATH: L01AB01
CCF: ยาต้านมะเร็ง. Алкилирующее соединение
รหัส ICD-10 (พยานหลักฐาน): (ค) 92.1, D45, D47.1, D47.3, Z51.5, Z94
เมื่อน้ำไขสันหลัง: 22.01.05
ผู้ผลิต: GlaxoSmithKline บริษัท เทรดดิ้ง (รัสเซีย)

รูปแบบของยา, องค์ประกอบและการบรรจุ

ยา, เคลือบ ขาว, รอบ, แม่และเด็ก, แกะสลัก “GX EF3” ในด้านหนึ่งและ “M” – อื่น.

สารเพิ่มปริมาณ: bezvodnaya แลคโตส, แป้งก่อน gelatinized, stearate แมกนีเซียม.

องค์ประกอบของเปลือก: опадрай белый OY-S-7322, gipromelloza, ไทเทเนียมไดออกไซด์, triacetine.

25 พีซี. – ขวดแก้วที่มืด (1) – แพ็คกระดาษแข็ง.

การดำเนินการทางเภสัชวิทยา

ยาต้านมะเร็ง, бифункциональное алкилирующее соединение. เป็นที่เชื่อกัน, что его механизм действия обусловлен связыванием с ДНК; были выделены дигуаниловые производные, но образование межцепочечных связей не было окончательно подтверждено.

Причины уникального селективного влияния бусульфана на гранулоцитопоэз полностью не установлены. Хотя препарат не позволяет добиться излечения, но значительно снижает общее число гранулоцитов, приводит к облегчению симптомов заболевания и улучшению общего состояния пациентов.

Милеран вызывает длительную ремиссию при истинной полицитемии, особенно протекающей с выраженным тромбоцитозом. Может быть эффективным в отдельных случаях эссенциальной тромбоцитемии и миелофиброза.

Терапия препаратом более эффективна, чем облучение селезенки, по таким критериям, как выживаемость и поддержание уровня гемоглобина. По влиянию на размеры селезенки эффективность обоих методов одинакова.

เภสัช

การดูดซึม.У взрослых биодоступность бусульфана при пероральном приеме характеризуется выраженными различиями у одного и того же больного, в диапазоне от 47% ไปยัง 103% (средняя – 68%). Площадь под кривой «концентрация в плазме – время» (อคส) и максимальные концентрации (Смакс) бусульфана в плазме линейно зависят от дозы. หลังจากที่การบริหารช่องปากเดียว 2 мг бусульфана AUCи Смакс составили 125 ±17 нг х час/мл и 28 ±5 нг/мл, ตามลำดับ. Отмечено запаздывание появление бусульфана в плазме на 2 часа после его приема.

Показатели фармакокинетики бусульфана также изучались у пациентов, принимающих высокие дозы препарата (1 mg / kg ทุก 6 สำหรับชั่วโมง 4 วัน). AUCи Смакс у взрослых сильно различались и при определении методом ВЭЖХ составили, ตามลำดับ, 8260 нг х час/мл (ในช่วงตั้งแต่ 2484 ไปยัง 21090) และ 1047 ng / ml (ในช่วงตั้งแต่ 295 ไปยัง 2558), а при определении методом газовой хроматографии – 6135 нг х час/мл (ในช่วงตั้งแต่ 3978 ไปยัง 12304) และ 1980 ng / ml (ในช่วงตั้งแต่ 894 ไปยัง 3800).

การกระจาย.У взрослых объем распределения бусульфана равен 0.64 ±0.12 л/кг. При назначении бусульфана в высоких дозах он попадает в спинномозговую жидкость (QMS) ที่ระดับความเข้มข้น, сопоставимых с плазменными, при этом среднее соотношение концентраций в СМЖ : плазме равняется 1.3 : 1. Распределение бусульфана в слюне : плазме составляет 1.1 : 1. Обратимое связывание бусульфана с белками плазмы варьирует от незначительного до 55%. Необратимое связывание препарата с клетками крови и белками плазмы составляет, ตามลำดับ, 47% และ 32%.

การเผาผลาญอาหาร. Метаболизм бусульфана включает реакцию с глютатионом, которая происходит в печени под влиянием глютатион-S-трансферазы.

ผู้ป่วย, получавших высокие дозы бусульфана, в моче были обнаружены его метаболиты: 3-гидроксисульфолан, тетрагидротиофен-1-оксид и сульфолан.

การหัก. Средний период полувыведения бусульфана находится в диапазоне от 2.3 ไปยัง 2.8 โมง. У взрослых пациентов клиренс бусульфана равняется 2.4 - 2.6 มล. / นาที / กก. При повторном приеме период полувыведения бусульфана уменьшается, что позволяет предполагать, что бусульфан, บางที, ускоряет свой собственный метаболизм. Очень незначительное количество препарата (1-2%) ขับออกมาในปัสสาวะเป็นคงไม่เปลี่ยนแปลง.

Особые группы больных

เด็ก ๆ.Биодоступность бусульфана при пероральном приеме сильно варьирует в диапазоне от 22% ไปยัง 120% (เฉลี่ย, 80%). При назначении препарата в дозе 1 mg / kg ทุก 6 часов в течение 4 дней плазменный клиренс у детей в 2 - 4 раза выше такового у взрослых. При дозировании препарата в зависимости от площади поверхности тела AUCи Смакс у детей такие же, ในผู้ใหญ่. Площадь под кривой у детей младше 15 лет составляет половину, а у детей младше 3 лет – четверть от аналогичного показателя у взрослых. Объем распределения бусульфана у детей равняется 1.15 ±0.52 л/кг. При назначении препарата в дозе 1 mg / kg ทุก 6 часов в течение 4 дней соотношение его концентраций в СМЖ : плазме равняется 1.02 : 1. แต่, при назначении в дозе 37.5 มก. / m² ทุกๆ 6 часов в течение 4 дней это соотношения равняется 1.39 : 1.

Пациенты с ожирением.Ожирение повышает клиренс бусульфана. У пациентов с ожирением дозы препарата рассчитываются исходя из поверхности тела или на скорректированную идеальную массу тела.

พยานหลักฐาน

— режимы кондиционирования перед трансплантацией клеток-предшественников гемопоэза в тех случае, когда наилучшим вариантом кондиционирования для конкретного пациента является комбинация высоких доз бусульфана и циклофосфамида;

— паллиативное лечение хронического миелолейкоза в хронической фазе заболевания;

— истинная полицитемия, особенно протекающая с выраженным тромбоцитозом(для достижения длительной ремиссии);

— эссенциальная тромбоцитемия и миелофиброз (ในบางกรณี).

ระบบการปกครองยา

Препарат обычно назначают курсами или непрерывно. Дозу подбирают индивидуально для каждого пациента в зависимости от клинического состояния и гематологических показателей. Если пациенту необходима суточная доза меньше той, которая соответствует имеющейся лекарственной форме, препарат можно принимать не ежедневно, а с интервалами в один или более дней. Делить таблетку на части нельзя.

У пациентов с ожирением дозу рассчитывают исходя из площади поверхности тела или идеальной массы тела.

ใน режимах кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников ผู้ใหญ่ рекомендованная доза бусульфана составляет 1 มิลลิกรัม / กิโลกรัมของน้ำหนักตัวทุก 6 สำหรับชั่วโมง 4 วัน, เริ่มต้นใหม่ 7 дней до трансплантации. Обычно через 24 ч после последнего приема бусульфана назначают циклофосфамид в дозе 60 มก. / กก. / วัน 2 วัน.

เด็กอายุต่ำกว่า 18 ปี рекомендованная кумулятивная доза бусульфана находится в диапазоне от 480 ไปยัง 600 มก. / m². Дозы циклофосфамида такие же, ในผู้ใหญ่.

ที่ mielolakose เรื้อรัง ไปยัง การเหนี่ยวนำการให้อภัย ใน ผู้ใหญ่ лечение обычно начинают сразу после установления диагноза. เป็นยา 0.06 มก. / กก. / วัน; максимальная начальная доза – 4 มิลลิกรัม / วัน, ее можно назначать в один прием. Индивидуальная реакция на бусульфан очень различна; у некоторых пациентов возможна высокая чувствительность клеток костного мозга к препарату. Во время индукции ремиссии необходимо контролировать число форменных элементов крови не реже одного раза в неделю.

Дозу следует повышать только при отсутствии ожидаемого эффекта через 3 ของสัปดาห์. Лечение необходимо продолжать до тех пор, пока общее число лейкоцитов не снизится до 15 000–25 000/мкл (обычно в течение 12–20 недель). Затем лечение можно прервать; после этого в течение еще 2 недель может происходить дальнейшее снижение числа лейкоцитов. Продолжение лечения в индукционной дозе после этого момента или после снижения числа тромбоцитов менее 100 000/мкл сопровождается значительным риском длительной и, บางที, необратимой аплазии костного мозга.

При проведении поддерживающей терапии у взрослых длительную ремиссию лейкоза можно поддерживать без последующей терапии бусульфаном; дополнительные курсы лечения обычно проводят при повышении числа лейкоцитов до 50 000× 10⁹/л или при возобновлении симптомов заболевания.

Некоторые клиницисты предпочитают проводить непрерывную поддерживающую терапию. Постоянное лечение является более целесообразным при короткой продолжительности ремиссий. เป้าหมายของการรักษา – поддержать число лейкоцитов на уровне 10 000-15 000/ล.; число клеток крови следует контролировать не реже одного раза в 4 ของสัปดาห์. โดยปกติปริมาณการบำรุงรักษาของ 0.5-2 มิลลิกรัม / วัน, однако в индивидуальных случаях она может быть значительно ниже.

В комбинации с другими цитотоксическими средствами бусульфан следует назначать в меньших дозах.

เรื้อรัง myelogenous ลูคีเมีย ใน เด็ก ๆ หายาก. Бусульфан можно применять для лечения лейкоза с филадельфийской хромосомой (Ph’-позитивного). Ювенильный Ph’-негативный вариант на терапию бусульфаном отвечает плохо.

ที่ polycythemia หางจระเข้ ปริมาณที่แนะนำคือ 4-6 มิลลิกรัม / วัน; лечение проводится в течение 4–6 недель под тщательным контролем числа клеток крови, особенно тромбоцитов.

При развитии рецидивов проводят повторные курсы лечения. В качестве альтернативы можно проводить поддерживающую терапию в дозе, составляющей приблизительно половину индукционной дозы.

Если лечение полицитемии в основном осуществляется путем венесекций, то для контроля числа тромбоцитов могут быть назначены короткие курсы бусульфана.

ที่ mielofiʙroze рекомендуемая стартовая доза бусульфана составляет 2-4 มิลลิกรัม / วัน. Необходим тщательный контроль гематологических показателей, учитывая очень высокую чувствительность клеток костного мозга при миелофиброзе.

ที่ thrombocythemia จำเป็น ปริมาณที่แนะนำคือ 2-4 มิลลิกรัม / วัน. การรักษาควรถูกยกเลิก, ถ้าจำนวนของเซลล์เม็ดเลือดขาวลดลงน้อยกว่า 5,000 เซลล์ / เดือนหรือนับเกล็ดเลือดน้อยกว่า 50 0000/ล..

ผลข้างเคียง

ที่เกี่ยวกับยาเสพติดไม่มีข้อมูลทางคลินิกในปัจจุบัน, ซึ่งสามารถนำมาใช้ในการกำหนดอัตราการเกิดผลข้างเคียง. อุบัติการณ์ของผลข้างเคียงที่อาจแตกต่างกันขึ้นอยู่กับปริมาณของ busulfan, เช่นเดียวกับการใช้ร่วมกับการเตรียมการอื่น ๆ.

По частоте побочные эффекты классифицируются по частоте возникновения с использованием следующей градации: บ่อยครั้ง – ≥0.1; บ่อยครั้ง – ≥0.01 и <0.1; บางครั้ง – ≥0.001 и <0.01; ไม่ค่อยมี – ≥0.0001 и <0.001; ไม่ค่อยมี – <0.00001.

อ่อนโยน, злокачественные опухоли и опухоли с неуточненной степенью злокачественности (включая кисты и полипы): часто – вторичный острый лейкоз.

จากระบบเม็ดเลือด: บ่อยครั้ง – дозозависимое угнетение костного мозга, проявляющееся лейкопенией и особенно тромбоцитопенией; ไม่ค่อยมี – aplasticheskaya โรคโลหิตจาง, обычно после длительного применения стандартных доз и при использовании высоких доз бусульфана.

จากระบบประสาทส่วนกลางและอุปกรณ์ต่อพ่วง: ไม่ค่อยมี – судороги при использовании высоких доз; очень редко – myasthenia gravis.

ในส่วนของอวัยวะของวิสัยทัศน์: ไม่ค่อยมี – изменения хрусталика и катаракта, которые могут быть двусторонними; истончение роговицы после трансплантации костного мозга, которой предшествовала высокодозная терапия бусульфана.

ระบบหัวใจและหลอดเลือด:บ่อยครั้ง– тампонада сердца у пациентов с талассемией, получающих высокие дозы бусульфана.

ระบบทางเดินหายใจ: очень часто – синдром идиопатической пневмонии на фоне высокодозной терапии; บ่อยครั้ง – интерстициальный фиброз легких при длительном применении стандартных доз. Легочная токсичность при использовании бусульфана в высоких или стандартных дозах обычно проявляется неспецифическим непродуктивным кашлем, одышкой и гипоксией с симптомами нарушения функции дыхания. Другие цитотоксические препараты могут вызывать аддитивное токсическое поражение легких. อาจจะ, субклиническое поражение легких, вызванное бусульфаном, может усугубляться проводимой в последующем лучевой терапией. При наличии легочной токсичности прогноз считается неудовлетворительным, несмотря на отмену бусульфана; эффективность кортикостероидов в такой ситуации мало очевидна. Синдром идиопатической пневмонии – это неинфекционная диффузная пневмония, которая может возникнуть в течение трех месяцев после применения бусульфана в рамках режима кондиционирования перед аллогенной или аутологичной трансплантацией гемопоэтических клеток. Диффузные альвеолярные геморрагии могут также выявляться в некоторых случаях после бронхиального лаважа. С помощью рентгенографии грудной клетки и КТ выявляются диффузные или неспецифические локальные инфильтраты, а при биопсии выявляются интерстициальный пневмонит и диффузное поражение альвеол и иногда фиброз. Интерстициальная пневмония может развиться при использовании стандартных доз и привести к легочному фиброзу, обычно после многолетней терапии. Начало этого осложнения постепенное, но может быть и острым. Гистологические признаки включают атипичные изменения эпителия альвеол и бронхиол и присутствие гигантских клеток с крупными ядрами с большим количеством хроматина. Эта легочная патология может осложняться инфекциями. Описаны также оссификация и дистрофическая кальцификация легких.

จากระบบการย่อยอาหาร: บ่อยครั้ง – ความเกลียดชัง, อาเจียน, диарея и язвенный стоматит при высокодозном режиме терапии, giperʙiliruʙinemija, ดีซ่าน, окклюзия печеночных вен и центролобулярный синусоидальный фиброз с гепатоцеллюлярной атрофией и некрозом при использовании высоких доз; ไม่ค่อย - คลื่นไส้, อาเจียน, диарея и язвенный стоматит при использовании стандартных доз, причем эти симптомы уменьшаются при дробном назначении препарата, холестатическая желтуха и нарушения функциональных печеночных проб при использовании в обычных дозах, центролобулярный синусоидальный фиброз. เป็นที่เชื่อกัน, что в обычных терапевтических дозах бусульфан не оказывает значимого гепатотоксического действия. ในเวลาเดียวกัน, ретроспективный анализ данных аутопсии пациентов, которые получали низкую дозу бусульфана не менее двух лет по поводу хронического гранулоцитарного лейкоза, выявил наличие центролобулярного синусоидального фиброза.

ปฏิกิริยาที่ผิวหนัง: บ่อยครั้ง – алопеция при высокодозном режиме терапии, giperpigmentatsiya; ไม่ค่อยมี – алопеция при использовании в обычных дозах, ปฏิกิริยาทางผิวหนัง, รวมทั้งลมพิษ, мультиформную эритему, узловатую эритему, ปลายแต่ละ Porphyry, сыпь аллопуринолового типа, а также чрезмерную сухость и ломкость кожи с полным ангидрозом, сухость слизистых оболочек полости рта и хейлит, โรค Sjogren. Более выраженные лучевые изменения кожи у пациентов, получающих лучевую терапию вскоре после применения высокодозного режима терапии бусульфаном. Описаны случаи гиперпигментации, в частности у темнокожих пациентов. Зачастую она наиболее выражена на шее, верхней части туловища, сосках, на животе и в ладонных складках. Гиперпигментация может быть частью клинического синдрома.

จากระบบทางเดินปัสสาวะ: บ่อยครั้ง – геморрагический цистит при лечении высокими дозами в комбинации с циклофосфамидом.

ในส่วนของระบบสืบพันธุ์: оченьчасто – угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток, не достигших менопаузы (при лечении высокими дозами); тяжелая и стойкая недостаточность яичников, включая отсутствие полового созревания после введения высоких доз молодым девушкам и девочкам, не достигшим подросткового возраста. Стерильность, азооспермия и атрофия яичек у пациентов мужского пола, получающих бусульфан; บางครั้ง – угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток, не достигших менопаузы, при лечении обычными дозами, причем в очень редких случаях наблюдалось восстановление функции яичников при продолжении лечения; ไม่ค่อยมี – gynecomastia. (У животных бусульфана оказывал токсическое действие на репродуктивную систему.)

ออกจากร่างกายโดยรวม: ในบางกรณี – клинический синдром (ความอ่อนแอ, อ่อนเพลียอย่างรุนแรง, อาการเบื่ออาหาร, ลดน้ำหนัก, อาการคลื่นไส้อาเจียน, dermatomelasma), คล้ายไม่เพียงพอต่อมหมวกไต (โรคแอดดิสัน), но без биохимических признаков угнетения надпочечников, гиперпигментации слизистых оболочек и выпадения волос; ไม่ค่อยมี – распространенная дисплазия эпителия (наблюдается в редких случаях после длительной терапии бусульфаном). Этот синдром иногда исчезает после отмены бусульфана. ผู้ป่วย, леченных бусульфаном, обнаружены многочисленные гистологические и цитологические изменения, включая распространенную дисплазию эпителия шейки матки, бронхов и эпителия иной локализации. В большинстве случаев такие изменения возникают в результате длительной терапии, однако транзиторные аномалии эпителия описаны и после кратковременного лечения высокими дозами.

ห้าม

— ранее выявленная резистентность к бусульфану;

- แพ้ส่วนประกอบของยาเสพติดใด ๆ.

การตั้งครรภ์และให้นมบุตร

Следует по возможности избегать назначения бусульфана во время беременности, โดยเฉพาะอย่างยิ่งในภาคการศึกษาที่ฉัน. В каждом отдельном случае необходимо оценивать возможный риск для плода и ожидаемую пользу для матери.

ไม่ทราบ, выделяется ли бусульфан с грудным молоком. ผู้หญิง, принимающим бусульфан, рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Как и при лечении любыми цитотоксическими препаратами, при приеме бусульфана любым из партнеров необходимо предпринимать меры по предупреждению беременности.

Бусульфан оказывал тератогенное действие в исследованиях у животных и обладает потенциальными тератогенными свойствами у человека. Описаны несколько случаев врожденных пороков, которые необязательно были связаны с бусульфаном; применение препарата в III триместре беременности может сопровождаться нарушением роста плода. В то же время известно много случаев рождения здоровых детей после применения бусульфана, даже во время I триместра беременности.

ผู้หญิง, не достигших менопаузы, часто наблюдается подавление функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы. В редких случаях отмечалось восстановление функции яичников при продолжении лечения.

Лечение бусульфаном в высоких дозах девочек в детском и подростковом возрасте приводило к недостаточности функции яичников, включая отсутствие пубертатного периода.

Бусульфан нарушает сперматогенез в эксперименте у животных; у мужчин описаны случаи стерильности, азооспермии и атрофии яичек.

ข้อควรระวัง

Бусульфан является цитотоксическим средством, которое следует применять только под контролем врачей, имеющих опыт терапии подобными препаратами.

При интактной наружной оболочке использование таблеток Бусульфана не представляет риска. Таблетки не следует делить на части. При использовании таблеток Бусульфана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов.

Бусульфан следует отменить при появлении признаков токсического действия на легкие.

มักจะ, бусульфан не применяют в комбинации с лучевой терапией или вскоре после нее.

Бусульфан неэффективен в стадии бластной трансформации (бластного криза).

Если пациенты с возможным токсическим поражением легких нуждаются в общей анестезии, то концентрацию вдыхаемого кислорода следует поддерживать на наиболее низком безопасном уровне; в послеоперационном периоде необходимо тщательно контролировать и поддерживать функцию внешнего дыхания.

Иммунизация живыми вакциными иммунокомпрометированных пациентов не рекомендуется.

У пациентов с хроническим миелолейкозом нередко отмечаются повышенные концентрации мочевой кислоты в крови и/или в моче, которые следует устранить перед назначением бусульфана. Во время лечения бусульфаном необходима профилактика гиперурикемии и мочекислой нефропатии, включая потребление достаточного количества жидкости и применение аллопуринола.

Следует соблюдать особую осторожность при применении бусульфана для лечения истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии, учитывая канцерогенные свойства препарата. При указанных заболеваниях не рекомендуется применять бусульфан у пациентов молодого возраста или при отсутствии симптомов. Если назначение бусульфана необходимо, то курсы терапии должны быть как можно короче.

При одновременном приеме бусульфана в стандартных дозах и итраконазола или метронидазола следует тщательно наблюдать пациента с целью своевременного выявления признаков токсичности бусульфана. Одновременный прием метронидазола и бусульфана в высоких дозах не рекомендуется. Назначение высоких доз бусульфана одновременно с итраконазолом оставляется на усмотрение лечащего врача и должно основываться на оценке соотношения риска и пользы.

При применении бусульфана в режиме высокодозной терапии пациентам следует принимать противосудорожные препараты с профилактической целью; предпочтительнее назначать препараты бензодиазепинового ряда, а не фенитоин.

ผู้ป่วย, принимавших бусульфан, отмечались различные хромосомные аберрации. По заключению ВОЗ, существует причинно-следственная связь между применением бусульфана и развитием рака. ผู้ป่วย, длительно принимавших бусульфан, выявляли распространенную эпителиальную дисплазию, причем некоторые изменения были сходны с предраковыми. У нескольких пациентов, получавших бусульфан, описаны случаи развития злокачественных опухолей.

Накапливаются данные о том, что Бусульфан, как и другие алкилирующие средства, оказывает лейкозогенное действие. Хотя острый лейкоз, อาจ, является компонентом естественного течения истинной полицитемии, длительная терапия алкилирующим средством может повысить риск его развития.

การตรวจสอบของพารามิเตอร์ในห้องปฏิบัติการ

Во время лечения бусульфаном необходимо регулярно определять число форменных элементов крови во избежание выраженной миелосупрессии и необратимой аплазии костного мозга.

ยาเกินขนาด

อาการ: проявлением острой дозолимитирующей токсичности бусульфана у человека является миелосупрессия. Основное проявление хронической передозировки препарата – угнетение костномозгового кроветворения и панцитопения.

การรักษา: ยาแก้พิษที่ไม่รู้จัก. บางทีการฟอกไต (существует одно сообщение об успешном выведении бусульфана путем диализа). При наличии признаков гематотоксического действия проводят соответствующую поддерживающую терапию.

ติดต่อยา

Сочетание бусульфана с другими цитостатическими препаратами, оказывающими токсическое действие на легкие, может оказывать аддитивное токсическое действие на ткань легких.

Назначение фенитоина пациентам, принимающим бусульфан в высоких дозах, может привести к снижению миелосупрессивного эффекта последнего.

Одновременное применение бусульфана и итраконазола может снижать клиренс бусульфана примерно на 20%, с соответствующим возрастанием концентраций бусульфана в плазме. Метронидазол повышает минимальные концентрации бусульфана примерно на 80%. Флуконазол не влияет на клиренс бусульфана. По этой причине высокодозная терапия бусульфаном в комбинации с итраконазолом или метронидазолом сопровождается повышенным риском токсичности бусульфана.

ผู้ป่วย, получающих высокодозную терапию бусульфаном в комбинации с циклофосфамидом, частота вено-окклюзивной болезни печени и других признаков токсичности данного режима уменьшается, если назначение первой дозы циклофосфамида откладывают более, กว่า 24 ч после последнего приема бусульфана.

เงื่อนไขของอุปทานของร้านขายยา

ยาเสพติดที่ถูกปล่อยออกมาภายใต้การกําหนด.

เงื่อนไขและข้อกำหนด

ยาเสพติดควรเก็บให้พ้นมือเด็กหรือสูงกว่า 25 องศาเซลเซียส. อายุการเก็บรักษา – 3 ปี. Не следует применять препарат после истечения срока годности, กับแพคเกจ.

Неиспользованные таблетки следует уничтожать в соответствии с правилами утилизации опасных и ядовитых веществ.