DAKOGEN
วัสดุที่ใช้งาน: Decitabine
เมื่อ ATH: L01b
CCF: ยาต้านมะเร็ง. Antimetaʙolit
รหัส ICD-10 (พยานหลักฐาน): D46
เมื่อน้ำไขสันหลัง: 22.02.03
ผู้ผลิต: JOHNSON & JOHNSON LTD (รัสเซีย)
ยา รูปแบบ, องค์ประกอบและบรรจุภัณฑ์
Valium สำหรับการแก้ปัญหาสำหรับการแช่ в виде компактной или порошкообразной массы белого цвета.
| 1 ชั้น. | |
| decitabin | 50 มก. |
สารเพิ่มปริมาณ: โพแทสเซียมฟอสเฟต dihydrogen, โซเดียมไฮดรอกไซ.
ขวดแก้วสีปริมาณ 20 มล. (1) – แพ็คกระดาษแข็ง.
การดำเนินการทางเภสัชวิทยา
ยาต้านมะเร็ง, antimetaʙolit. Decitabine – 2 อะนาล็อกของ nucleoside ธรรมชาติ′-deoxycytidine, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. มันแสดงให้เห็น, что метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. DNA demethylation คืนยีน. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, สามารถแสดงในการเหนี่ยวนำความแตกต่าง, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, эффект которых может быть распространен на многие типы опухолей.
Зафиксированные комплексы фермент ДНК – метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, เมื่อเซลล์ออกจากการวนรอบของการสังเคราะห์ดีเอ็นเอและเซลล์ถูกเหนี่ยวนำ โดยการแยกและ mitotic ล็อค.
Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, อำนวยความสะดวกของการตอบสนองภูมิคุ้มกัน, เหนี่ยวนำกัน, также могут быть результатом эффектов децитабина.
Decitabin ดำเนินงานในระยะ S ของวัฏจักรเซลล์. เซลล์ตัวเองจะเข้าระยะ S, decitabina ผลประจักษ์เองมากที่สุด.
เภสัช
การดูดซึม
У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 มก. / m2 ในระหว่าง 1 ч концентрация препарата в плазме крови во время инфузии повышалась, а затем снижалась двухфазно; เฉลี่ย Cสูงสุด ในพลาสมา 0.459±0.100 мкг/мл, AUC เฉลี่ย – 408±88 нг х ч/мл. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при 72-часовой инфузии децитабина в дозе 20, 25 หรือ 30 มก. / m2/сут AUC составляет 543±158, 743±98 и 743±124 нг х ч/мл соответственно.
การกระจาย
วีง децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 4.59±1.42 л/кг.
Связывание с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%).
การเผาผลาญอาหาร
Основным путем метаболизма децитабина является деаминирование цитидин-деаминазой, которая присутствует в основном в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. Исследования метаболизма in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450 печени человека.
การหัก
น้อยกว่า 1% дозы децитабина выводится с мочой в неизмененном виде. Это позволяет предположить, что препарат выводится в основном в виде метаболитов. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 มก. / m2 ในระหว่าง 1 ч общий клиренс препарата составляет 126±21 мл/мин/кг, что превышает печеночный кровоток. Это свидетельствует о вкладе внепеченочного метаболизма в выведение децитабина из организма. T เฉลี่ย1/2 в терминальной фазе выведения составляет примерно 35±5 мин.
เภสัชจลนศาสตร์ในสถานการณ์ทางคลินิกพิเศษ
Фармакокинетика децитабина у пациентов с нарушениями функции почек и печени не изучена. Исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.
พยานหลักฐาน
— миелодиспластический синдром всех типов.
ระบบการปกครองยา
Первый цикл лечения
ปริมาณที่แนะนำคือ 15 มก. / m2 путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 สำหรับชั่วโมง 3 วัน. Следует провести премедикацию противорвотными препаратами в стандартных дозах.
Последующие циклы лечения
Циклы повторяют каждые 6 สัปดาห์ที่ผ่านมา. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения, но для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение. Лечение можно продолжать настолько долго, จำนวนบันทึกผลการรักษา.
Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови.
ถ้าการคืนค่าเลือดตัวชี้วัด (число нейтрофилов ≥1000/мкл, число тромбоцитов ≥50 000/мкл) после предыдущего цикла введения Дакогена требуется более 6 อาทิตย์, то начало следующего цикла откладывают и дозу временно снижают по следующему алгоритму:
— для восстановления требуется более 6, แต่น้อย 8 อาทิตย์: введение Дакогена откладывают на срок до 2 อาทิตย์, после этого лечение возобновляют в дозе 11 มก. / m2 ทุกๆ 8 ไม่ (33 มก. / m2/d, ปริมาณ kursovaya – 99 มก. / m2);
— для восстановления требуется более 8, แต่น้อย 10 อาทิตย์: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания введение Дакогена откладывают еще на 2 อาทิตย์, после этого лечение возобновляют в дозе 11 มก. / m2 ทุกๆ 8 ไม่ (33 มก. / m2/d, ปริมาณ kursovaya – 99 มก. / m2). В последующих циклах эту дозу можно сохранить или увеличить, ขึ้นอยู่กับหลักฐานทางคลินิก.
При наличии любой из следующих форм токсичности применение Дакогена возобновляют только после ее устранения: 1) เนื้อหาของซีรั่ม creatinine >177 มิลลิโมล / ลิตร; 2) уровень АЛТ и общего билирубина в ≥2 раза выше ВГН; 3) การติดเชื้อเฉียบพลัน, обострение хронической инфекции, неконтролируемый инфекционный процесс.
ผู้ป่วยสูงอายุ ยาเสพติดยาในปริมาณเดียวกัน, что и более молодым больным. Коррекцию дозы проводят по вышеуказанной схеме.
Приготовление инфузионного раствора и правила обращения с препаратом
Дакоген – цитотоксический препарат и, как и для любого другого потенциально токсического препарата, следует проявлять осторожность при приготовлении инфузионного раствора и обращении с ним.
В асептических условиях Дакоген растворяют в 10 มล. น้ำหมันสำหรับฉีด; 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.0. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% เกลือแกง, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл и вводят не позже, กว่า 15 мин после этого.
Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (0.9% เกลือแกง, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл децитабина и хранят при температуре от 2° до 8°С не более 7 ч перед введением.
Следует соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых препаратов.
ผลข้างเคียง
На текущий момент проанализированы данные о побочных эффектах Дакогена в клинических исследованиях 2 ระยะ, а также сравнительные данные относительно стандартной терапии по результатам клинических исследований 3 ระยะ. Поскольку условия проведения клинических исследований широко варьируют, частоту побочных эффектов, зарегистрированных в исследовании одного препарата, нельзя прямо сравнивать с результатами исследований других препаратов, и эти величины могут не отражать прямо результаты реального применения препаратов в клинической практике. Однако данные о побочных эффектах в клинических исследованиях дают основу для прогнозирования картины побочных эффектов, которые могут наблюдаться в клинической практике в связи с применением препарата, и позволяют примерно оценить частоту их возникновения.
ตาราง. ผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุด, наблюдавшиеся у ≥ 10% ผู้ป่วย, получавших Дакоген во 2 และ 3 фазах клинических исследований
| ผลข้างเคียง | 3 фаза клинических исследований | 2 ขั้นตอนการ, исследование А | 2 ขั้นตอนการ, исследование В | |
| Группа, получавшая Дакоген (n =83): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | Группа стандартной терапии (n =81): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | Группа, получавшая Дакоген (n =66): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | Группа, получавшая Дакоген (n =98): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | |
| จากระบบเม็ดเลือด | ||||
| neutropenia | 75 (90) | 58 (72) | 5 (8) | 10 (10) |
| thrombocytopenia | 74 (89) | 64 (79) | 0 (0) | 11 (11) |
| โรคโลหิตจาง | 68 (82) | 60 (74) | 2 (3) | 5 (5) |
| neutropenia ไข้ | 24 (29) | 5 (6) | 8 (12) | 18 (18) |
| เม็ดเลือดขาว | 23 (28) | 11 (14) | 0 | 3 (3) |
| Lymphadenopathy | 10 (12) | 6 (7) | 0 | 1 (1) |
| โรคมะเร็งในโลหิต | 9 (11) | 11 (14) | 0 | 0 |
| จากระบบการย่อยอาหาร | ||||
| ความเกลียดชัง | 35 (42) | 13 (16) | 26 (39) | 35 (36) |
| อาการท้องผูก | 29 (35) | 11 (14) | 13 (20) | 14 (14) |
| Диарея неуточненная | 28 (34) | 13 (16) | 16 (24) | 23 (23) |
| Рвота неуточненная | 21 (25) | 7 (9) | 10 (15) | 12 (12) |
| Боль в животе неуточненная | 12 (14) | 5 (6) | 10 (15) | 9 (9) |
| Сыпь на слизистой оболочке ротовой полости | 11 (13) | 4 (5) | 4 (6) | 0 |
| เปื่อย | 10 (12) | 5 (6) | 4 (6) | 5 (5) |
| อาการอาหารไม่ย่อย | 10 (12) | 1 (1) | 3 (5) | 1 (1) |
| น้ำในช่องท้อง | 8 (10) | 2 (2) | 2 (3) | 0 |
| Giperʙiliruʙinemija | 12 (14) | 4 (5) | 0 | 1 (1) |
| Общее состояние и реакции в месте инъекции | ||||
| ไข้ | 44 (53) | 23 (28) | 40 (61) | 34 (35) |
| อาการบวมน้ำ | 21 (25) | 13 (16) | 6 (9) | 12 (12) |
| อาการสั่น | 18(22) | 14 (17) | 4 (6) | 2 (2) |
| Отек неуточненный | 15 (18) | 5 (6) | 8 (12) | 7 (7) |
| Боль неуточненная | 11 (13) | 5 (6) | 3 (5) | 6 (6) |
| ความง่วง | 10 (12) | 3 (4) | 1 (2) | 0 |
| ความรุนแรง | 9 (11) | 0 (0) | 0 | 0 |
| การติดเชื้อ | ||||
| โรคปอดบวม | 18 (22) | 11 (14) | 8 (12) | 15 (15) |
| เซลลูไล | 10 (12) | 6 (7) | 2 (3) | 1 (1) |
| Кандидоз неуточненный | 8 (10) | 1 (1) | 0 | 0 |
| เริม | 4 (5) | 4 (5) | 14 (21) | 11(11) |
| ผลการวิจัยในห้องปฏิบัติการ | ||||
| Повышение уровня мочевины в крови | 8 (10) | 1 (1) | 0 | 0 |
| การเผาผลาญอาหาร | ||||
| Гипергликемия неуточненная | 27 (33) | 16 (20) | 1 (2) | 0 |
| Гипоальбуминемия | 20 (24) | 14 (17) | 0 | 1 (1) |
| Gipomagniemiya | 20 (24) | 6 (7) | 0 | 0 |
| Kaliopenia | 18 (22) | 10 (12) | 4 (6) | 6 (6) |
| ภาวะโพแทสเซียมสูง | 11 (13) | 3 (4) | 0 | 0 |
| อาการเบื่ออาหาร | 13 (16) | 8 (10) | 2 (3) | 7 (7) |
| ในส่วนของระบบกล้ามเนื้อ | ||||
| ปวดข้อ | 17 (20) | 8 (10) | 3 (5) | 5 (5) |
| อาการปวดขา | 16 (19) | 8 (10) | 3 (5) | 8 (8) |
| Боли в пояснице | 14 (17) | 5 (6) | 6 (9) | 10 (10) |
| จากระบบประสาทส่วนกลางและอุปกรณ์ต่อพ่วง | ||||
| อาการปวดหัว | 23 (28) | 11 (14) | 15 (23) | 24 (24) |
| เวียนหัว | 15 (18) | 10 (12) | 8 (12) | 9 (9) |
| Gipesteziya | 9 (11) | 1 (1) | 0 | 0 |
| โรคนอนไม่หลับ | 23 (28) | 11 (14) | 3 (5) | 3 (3) |
| ความสับสน | 10 (12) | 3 (4) | 1 (2) | 1 (1) |
| ระบบทางเดินหายใจ | ||||
| ไอ | 33 (40) | 25 (31) | 12 (18) | 19 (19) |
| pharyngitis | 13 (16) | 6 (7) | 1 (2) | 6 (6) |
| Хрипы в легких | 12 (14) | 1 (1) | 0 | 0 |
| Gipoksiya | 8 (10) | 4 (5) | 0 | 0 |
| ปฏิกิริยาที่ผิวหนัง | ||||
| Экхимозы | 18 (22) | 12 (15) | 1 (2) | 2 (2) |
| Сыпь неуточненная | 16 (19) | 7 (9) | 5 (8) | 2 (2) |
| Эритема | 12 (14) | 5 (6) | 7 (11) | 4 (4) |
| Кожные поражения неуточненные | 9 (11) | 3 (4) | 0 | 0 |
| ที่ทำให้คัน | 9 (11) | 2 (2) | 4 (6) | 7 (7) |
| petechiae | 32 (39) | 13 (16) | 7 (11) | 14 (14) |
| Бледность кожных покровов | 19 (23) | 10 (12) | 0 | 0 |
ห้าม
- การตั้งครรภ์;
- นม;
— повышенная чувствительность к децитабину.
จาก ความระมัดระวัง применять у пациентов с нарушениями функции печени и почек.
การตั้งครรภ์และให้นมบุตร
Категория D. Дакоген противопоказан к применению при беременности и в период лактации (ให้นมบุตร).
Дакоген оказывает тератогенное действие. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались.
หญิงวัยเจริญพันธุ์ в период лечения Дакогеном, และ партнершам мужчин, получающих Дакоген, следует избегать беременности. При необходимости назначения препарата при беременности, และ, если беременность наступила в период лечения, женщин следует проинформировать о вреде препарата для плода.
В период лечения Дакогеном и в течение 2 мес после его окончания как мужчинам, так и женщинам рекомендуется обязательно использовать адекватную контрацепцию. В доклинических исследованиях децитабин вызывал значительное снижение веса и нарушение гистологии яичек, การลดลงอย่างมีนัยสำคัญจำนวนสเปิร์ม, снижалась частота достижения беременности и увеличивалась частота потери оплодотворенной яйцеклетки до ее имплантации.
ไม่ทราบ, выделяется ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком и из-за риска развития серьезных побочных эффектов децитабина у грудных детей, หากจำเป็นต้องใช้ในระหว่างการให้นมบุตรควรตัดสินใจเรื่องของการสิ้นสุดของการเลี้ยงลูกด้วยนม.
ข้อควรระวัง
Данные о применении Дакогена у больных с нарушением функций печени и почек очень малочисленны. Децитабин не выводится с мочой в сколько-нибудь значительном количестве. Препарат подвергается активному метаболизму в печени, но без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Отсутствуют данные об эффективности и безопасности Дакогена у пациентов с содержанием сывороточного креатинина >177 มิลลิโมล / ลิตร, активностью трансаминаз более чем в 2 раза выше ВГН и уровнем билирубина в сыворотке крови >25.7 มิลลิโมล / ลิตร.
Применение Дакогена сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении. После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу следует скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови (надира) и влияния на гематологические параметры.
Врачи должны учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции у больных, имеющих ее признаки в период миелосупрессии. Миелосупрессия и усиление нейтропении в первом и втором циклах лечения сами по себе не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома.
Следует проводить общий клинический анализ крови с частотой, จำเป็นสำหรับการตรวจสอบผลการรักษา และเป็นพิษ, но по возможности реже, เช่น, перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения следует оценить функцию печени и содержание сывороточного креатинина.
Исследований канцерогенности децитабина не проводилось.
ใช้ในกุมารเวชศาสตร์
Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.
ยาเกินขนาด
อาการ: введение препарата в высоких дозах (เช่น, 300 มก. / m2/ เป็นประจำทุกวัน 3 วัน, циклами по 6 สัปดาห์ที่ผ่านมา) сопровождается усиленной миелосупрессией, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению. ผู้ป่วย, получавших Дакоген в высоких дозах, также наблюдалось слабое или умеренно выраженное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови.
การรักษา: ไม่มียารักษาโดยเฉพาะคือ. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.
ติดต่อยา
Специальных исследований лекарственного взаимодействия Дакогена с другими лекарственными средствами не проводилось.
Децитабин метаболизируется цитидин-деаминазой, однако возможность взаимодействия с другими субстратами этого фермента мала, TK. Kม. (Michaelis คง) для децитабина относительно велика (250 M). Поскольку связывание препарата с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%), нельзя ожидать взаимодействия, обусловленного вытеснением препаратов из мест связывания с белками плазмы крови.
ก็สามารถที่จะคาดว่า, что вызываемая децитабином миелосупрессия будет усиливаться под влиянием других противоопухолевых препаратов. ที่รู้จักกัน, что монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (นับเกล็ดเลือด <100 000/ ล.) และภาวะแทรกซ้อน tromboèmboličeskimi, причем этот эффект усиливается при одновременном применении других противоопухолевых препаратов. У одного больного, получавшего децитабин в комбинации с тамоксифеном, наблюдалась тяжелая тромбоцитопения (40 000/ล.) с явлениями кровотечения и субдуральной гематомы. Следует сопоставлять пользу и риск комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными, получающими комбинированную терапию, для выявления кровотечения и/или симптомов тромбоэмболии.
เงื่อนไขของอุปทานของร้านขายยา
ยาเสพติดที่ถูกปล่อยออกมาภายใต้การกําหนด.
เงื่อนไขและข้อกำหนด
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С в оригинальной упаковке. อายุการเก็บรักษา - 3 ปี.
