СПРАЙСЕЛ

Aktivt material: Dasatinib
När ATH: L01XE06
CCF: Anticancerläkemedel. En hämmare av proteintyrosinkinas
ICD-10 koder (vittnesmål): (C) 91,0, C92.1
När CSF: 22.06
Tillverkare: BRISTOL-MYERS SQUIBB Företaget (Förenta Staterna)

doseringsform, sammansättning och förpackning

Piller, Film-belagda vit eller nästan vit, runda, linsformig, märkt “BMS” på ena sidan och “527” – annan.

Hjälpämnen: laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa, giproloza, Kroskarmellosnatrium, magnesiumstearat, Opadry vit (Titandioxid, gipromelloza-6cP, makrogol 400).

60 PC. – plastflaskor * (1) – förpackningar kartong.

Piller, Film-belagda vit eller nästan vit, Oval, linsformig, märkt “BMS” på ena sidan och “528” – annan.

Hjälpämnen: laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa, giproloza, Kroskarmellosnatrium, magnesiumstearat, Opadry vit (Titandioxid, gipromelloza-6cP, makrogol 400).

60 PC. – plastflaskor * (1) – förpackningar kartong.

Piller, Film-belagda vit eller nästan vit, runda, linsformig, märkt “BMS” på ena sidan och “524” – annan.

Hjälpämnen: laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa, giproloza, Kroskarmellosnatrium, magnesiumstearat, Opadry vit (Titandioxid, gipromelloza-6cP, makrogol 400).

60 PC. – plastflaskor * (1) – förpackningar kartong.

* flaskor placerade i en behållare med torkmedel.

Farmakologisk verkan

Anticancerläkemedel, proteintirozinkinazy hämmare. Dasatinib inhiberar vid nanomolära koncentrationer följande tyrosin: BCR-ABL-, SRC familj (SRC, LCK, JA, FYN), c-KIT, EphA2 и PDGFRp. C hittas genom simulering, att dasatinib är förknippad med många former av ABL-kinaset.

In vitro, dasatinib var aktiv i leukemiska cellinjer, både känslig, eller resistenta mot imatinib. Dasatinib inhiberar tillväxt av cellinjer av kronisk myeloisk leukemi och akut lymfatisk leukemi uttrycker BCR-ABL. Den testbetingelser dasatinib övervann resistens mot imatinib, domän mutationer associerade med BCR-ABL-kinaset, aktivering av alternativa signaleringsvägar, SRC-kinaser, innefattande (LYN, NSC) och multidrogresistensgenen överuttryck.

Farmakokinetik

Absorption

Efter oral administrering, C_max dasatinib plasmanivåer uppnås genom 0.5-6 Nej. AUC värde proportionellt mot dosen i dosområdet från 15 till 240 mg/dag. I acceptera dasatinib i dvala 100 mg efter 30 min efter måltid med högt fettinnehåll finns det en ökning av AUC 14%. Effekten av maten var inte kliniskt signifikant.

Fördelning

I Кажущийся_d dasatinib är 2505 l, vilket indikerar väsentlig distribution till extravaskulära utrymmet. Bindning av dasatinib och dess aktiva metabolit i human plasma in vitro protein är 96% och 93% respektive, oberoende av koncentration inom intervallet 100-500 ng / ml.

Metabolism

Dasatinib metaboliseras hos människa, huvudsakligen av CYP3A4-enzym. CYP3A4 är det viktigaste enzymet, involverade i bildningen av den aktiva metaboliten. Flavin-monooxygenas soderzhashtaya 3 och uridindifosfat-glukuronosyltransferas är också involverade i bildningen av dasatinib metaboliter. I humana levermikrosomer, dasatinib visade svag, Oavsett vilken tid, inhibitoriska effekter på CYP3A4. AUC för den aktiva metaboliten är cirka dasatinib 5% AUC dasatinib. Förmodligen, den aktiva metaboliten inte spela en stor roll i den farmakologiska effekten av dasatinib. Beskrivna och andra inaktiva oxiderade metaboliter av dasatinib.

Avdrag

Eliminering dasatinib proportionell mot dosen i dosområdet 15 till 240 mg/dag. T_1/2 dasatinib är 3-5 Nej.

Dasatinib visas huvudsakligen i feces. Efter en enstaka oral ¹⁴C-dasatinib t.ex. 4% och 85% Radioaktivitet visas för 10 dagar med urin och avföring, respektive,. Oförändrad dasatinib är 0.1% och 19% dos, produktionen i urin och avföring, respektive, och återstoden av dosen representeras metaboliter.

Farmakokinetik i speciella patientgrupper

Inga kliniskt har identifierats signifikanta skillnader i farmakokinetik hos äldre patienter.

Vittnesbörd

- kronisk myeloisk leukemi i kronisk fas eller accelererad fas, lymfoid eller myeloid blastkris med resistens eller intolerans mot tidigare behandling, däribland som imatinib;

- Akut lymfoblastisk leukemi med Philadelphia-kromosom positiv med resistens eller intolerans mot tidigare behandling.

Dosregim

Tabletterna ska sväljas hela.

Vid kronisk fas kronisk myeloisk leukemi Den rekommenderade startdosen är 100 mg 1 tid / dag på morgonen eller på kvällen, oavsett måltiden.

I andra fall utse ett läkemedel i en dos 70 mg 2 ggr / dag på morgonen och på kvällen under måltider eller på fastande mage (140 mg/dag).

I frånvaro av hematologiska och cytogenetiskt svar kan öka dosen av läkemedlet vid kronisk fas kronisk myeloisk leukemi till 140 mg 1 tid / dag, vid långt kommit kronisk myeloisk leukemi och limboflastnom akut leukemi med Philadelphia-kromosom positiv – till 100 mg 2 gånger / dag.

Rekommendationer för att korrigera dos

I fall den absoluta neutrofilantal under 500 / l och / eller antalet blodplättar mindre 50 000/l vid kronisk myeloisk leukemi i kronisk fas bör vara ett avbrott i behandling av läkemedels Sprycel tills absolut neutrofiltal ≥1000 / l eller trombocyterna ≥50 000 / ul. Sedan återuppta behandlingen med samma dos. Om trombocytantalet är mindre än 25 000/l och / eller antalet neutrofila blir mindre än 500 / mm för en 7 dagar – göra en paus i behandlingen och, efter att ha nått riktmärkena, terapi återupptogs med en reducerad dos 80 mg 1 tid / dag (den andra episoden) eller avbryta behandlingen (tredje episoden).

I fall den absoluta neutrofilantal under 500 / l och / eller antalet blodplättar mindre 10 000/ul i accelererad fas eller blastisk kronisk myelogen leukemi och akut lymfatisk leukemi, måste Philadelphia kromosom-positiva först se till, cytopeni som inte beror på leukemi (aspirera eller biopsi kostnogo mozga). Om inte cytopeni är associerad med leukemi, behandling bör avbrytas förrän den absolut neutrofiltal ≥1000 / l och antalet blodplättar ≥200 000 / l och återta den terapeutiska vid samma dos. När det gäller återfall bör återigen bekräfta vilken typ av cytopeni och återuppta behandlingen med en minskad dos 50 mg 2 gånger / dag (den andra episoden) eller 40 mg 2 gånger / dag (tredje episoden). Om ursprung cytopeni i samband med leukemi, bör överväga att öka dosen till 100 mg 2 gånger / dag.

Äldre patienter behövs ej dosförändring.

Sidoeffekt

Fastställande av frekvensen av biverkningar: ofta (≥1 % – <10%); ibland (≥0,1 % – <1%).

Från matsmältningssystemet: ofta – diarré, illamående, kräkningar, förstoppning, smärta i buken, mukosit (inklusive mukosit / stomatit), gastrit, kolit, enterokolit, sprickor i det anala området, Dysfagi, ätstörningar; ibland – esofagit, övre gastrointestinala sår, tarmvred, pankreatit, kolecystit, hepatit, kolestas, ökning av transaminaser, bilirubin, ascites.

Den andningsorganen: ofta – lunginfiltrat, lunginflammation, astma, lungödem, pleurautgjutning, hosta, andfåddhet; ibland – bronkospasm, akut andnödssyndrom, retikulär asfyxi.

CNS: ofta – dysgeusi, dåsighet, svimning, tremor, konvulsioner; ibland – amnesi, cerebrovaskulär olycka, transitorisk ischemisk, reversibel posterior leukoencefalopati syndrom.

Från det hematopoietiska systemet: ofta – trombocytopeni, anemi, neutropeni; ibland – koagulering reduktion, erytroblastopeni.

På den del av rörelseapparaten: ofta – myosit, muskelsvaghet, muskelstelhet; ibland – Tendinit, raʙdomioliz.

Kardiovaskulära systemet: ofta – hjärtslag, angina, kardiomegalija, hjärtinfarkt, värmevallningar, minskning eller ökning av blodtrycket; ibland – perikardit, ventrikeltakykardi, akut koronarsyndrom, miokardit, töjning QTcF intervall på EKG.

Från urinvägarna: ofta – täta urinträngningar, njursvikt; ibland – proteinuri.

På den del av det reproduktiva systemet: ofta – gynekomasti; ibland – oregelbundna menstruationer, minskad libido.

Från sinnena: ofta – konjunktivit, torra ögon, brus i öronen, svindel.

Dermatologiska reaktioner: ofta – vätskeretention (ytligt ödem), alopeci, xeros, akne, nässelfeber, Dermatit (inklusive eksem), ljuskänslighet, nagelförändringar, pigmente störningar; ibland - sårbildning i huden, akut febril neutrofil dermatos, bullös dermatos, hand-fot syndromet eritrodizestezii.

Från laboratorieparametrar: ofta - att öka aktiviteten av CK , ökning av troponin nivåer, hyperuricemi (Tumörlyssyndrom); ibland – hypoalbuminemi, överträdelse av trombocytaggregation, hypokalcemi, gipofosfatemiя.

Annat: ofta – svaghet, herpesinfektion, sepsis (inklusive fatal); ibland – överkänslighet.

Kontra

- Graviditet;

- Amning (amning);

- Barn- och ungdomsåren upp 18 år (effekt och säkerhet har inte fastställts);

- överkänslighet mot dasatinib eller andra ingredienser.

FRÅN FÖRSIKTIGHET läkemedlet bör användas hos patienter med leverinsufficiens.

Graviditet och amning

Läkemedlet är kontraindicerat under graviditet och amning (amning).

Försiktighetsåtgärder

Var uppmärksam! I läkemedelsförpackningsbehållare med torkmedel placeras, på vilken ett mönster och varningsetikett – Ät inte. Innehåll: Silica Gel – Ät inte. innehåll: silikagel. Tork är utformad för att skydda läkemedlet från fukt. Behållaren med ett torkmedel inte är öppen; Innehållet i behållaren inte ta hänsyn.

Benmärgssuppression

Vid behandling av läkemedel Sprycel, svår (3 och 4 grad klassificering NCI CTC) trombocytopeni, anemi och neutropeni. De vanligaste reaktionerna registreras hos patienter med KML i avancerad fas eller akut lymfatisk leukemi med Philadelphia-kromosom positiv, än hos patienter med kronisk fas kronisk myeloisk leukemi. Fullständig blodstatus bör utföras veckovis första 2 månaders behandling, och sedan månadsvis eller oftare, som är kliniskt indicerat. Benmärgssuppression är reversibel och typiskt äger rum under en minskning tillfällig dos eller avskaffande Sprycel.

Blödning

De flesta fall av blödning under behandling med läkemedlet var förknippade med svår trombocytopeni. Allvarlig blödning i hjärnan, inklusive fatal, rapporterade i åtminstone 1% patienter, mottagande Sprycel. Allvarlig gastrointestinal blödning observerades hos 4% patienter; typiskt krävs tillfälligt avlägsnande av läkemedlet och blodtransfusioner. Andra allvarliga blödningar rapporterats 2% patienter.

Vätskeretention

Vid mottagning Sprycel kan uppleva vätskeretention. svår vätskeretention rapporterades i 7% patienter, inklusive uttalad pleurautgjutning och perikardiell utgjutning i 4% och 1% patienter, respektive. Uttalade ascites och generaliserat ödem sågs i mindre än 1% patienter. I 1% patienter registrerade med svår lungödem. När dyspné eller hosta torr kräver röntgenkontroll av bröstkorgen. vätskeretention stoped vanligtvis vid tillämpningen stödjande terapi från inkludering av diuretika eller korttidsbehandling med kortikosteroider. I märkt pleurautgjutning krävs syreterapi och thoracentesis.

QT-förlängning

Dasatinib bör ges med försiktighet till patienter med en långsträckt QT-intervallet_från eller dess förlängning risk (med hypokalemi, gipomagniemii, medfött QT-syndrom långsträckt slits, när antiarytmisk terapi och andra droger, kunna förlänga QT-intervallet, tidigare behandling med höga doser av antracyklin). Före sin utnämning Sprycel bör utföra korrigering av hypokalemi och hypomagnesemi.

Avvikande laboratorievärden

Ökade transaminaser och bilirubin 3 eller 4 grad och hypokalcemi och hypofosfatemi 3 eller 4 och observerades mer frekvent hos patienter med myeloid eller lymfoid fas blastkris av kronisk myeloisk leukemi och akut lymfoblastisk leukemi med Philadelphia-kromosom positiv. Normalisering av aktiviteten av transaminas och / eller bilirubin vanligen inträffade efter minskning eller avbrytande av behandlingsdos. Lindring av hypokalcemi 3 eller 4 grad observerats vid tilldelning kalciumpreparat för oral.

Överdosering

Beskrivits 1 Om accepterat 280 mg läkemedel Sprycel patient med kronisk myeloisk leukemi, inte åtföljs av kliniska symtom och laboratorieavvikelser.

Behandling: övervakning, om nödvändigt – symtomatisk terapi.

Läkemedelsinteraktioner

hämmare av CYP3A4 (t.ex, ketokonazol, itrakonazol, Erytromycin, klaritromycin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycin) kan öka koncentrationen av dasatinib plasma. Dessa kombinationer bör undvikas, i fallet med gemensam användning av dosen bör minskas med Sprycel 20-40 mg/dag.

CYP3A4-inducerare kan minska koncentrationerna av dasatinib plasma. Patienter, mottagnings inducerare av CYP3A4 (t.ex, Dexametason, fenytoin, Karbamazepin, rifampicin, fenobarbital), läkemedel bör ges med mindre förmåga att inducera detta enzym.

Örten johannesört (Hypericum perforatum) kan minska plasmakoncentrationen av dasatinib, så behandlingen Sprycel ska inte ges droger, denna anläggning innefattande.

rekommenderas inte samtidig användning av Sprycel och antacida. Vid behov bör utnämningen av antacida tas minst 2 timmar före eller efter 2 h tas sedan Spraysela.

På grund av den långsiktiga undertryckande av syrautsöndring hos patienter som får histamin H₂-receptorer och protonpumpshämmare (t.ex, famotidin och omeprazol) kan minska koncentrationerna av dasatinib. Samtidig användning av dessa läkemedel rekommenderas inte och Sprycel.

CYP3A4-substrat med smalt terapeutiskt intervall, såsom alfentanil, astemizol, terfenadin, cisaprid, cyklosporin, Fentanyl, pimozid, kinidin, sirolimus, Ergotderivat av takrolimus och (ergotamin, digidroergotamin), bör användas med försiktighet till patienter, mottagande Sprycel.

Villkor för tillhandahållande av apotek

Läkemedlet är släppt under receptet.

Villkor

Läkemedlet ska förvaras utom räckhåll för barn vid en temperatur från 15 ° till 30 ° C. Hållbarhetstid – 2 år.