Dasatinib

När ATH:
L01XE06

Farmakologisk verkan

Antitumörmedlet, en hämmare av proteintyrosinkinaser: BCR-ABL-, SRC familj (SRC, LCK, JA, FYN), c-KIT, EphA2 och PDGFR-beta. Förknippas med många формами ABL киназы, активен в лейкозных клеточных линиях, både känslig, eller resistenta mot imatinib. Ингибирует рост клеточных линий хронического миелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза с гиперэкспрессией BCR-ABL. Преодолевает резистентность к иматинибу, domän mutationer associerade med BCR-ABL-kinaset, aktivering av alternativa signaleringsvägar, SRC-kinaser, innefattande (LYN, NSC) och multidrogresistensgenen överuttryck.

Farmakokinetik

TCmax — 0,5–6 ч, AUC och eliminering är proportionell mot dosen 15-240 mg / dag. Vid en dos av 100 mg efter 30 minuter efter en fettrik måltid AUC ökar med 14% (effekterna av mat har ingen klinisk betydelse). Distributionsvolymen - 2505 l (avsevärt distribution i det extravaskulära utrymmet). Kontakt proteiner dasatinib - 96%, ego aktivnogo metaboliter - 93%, och är oberoende av koncentration i intervallet från 100 till 500 ng / ml. Metaboliseras av cytokrom P450-enzymer ZA4, flavin-innehållande monooxygenas 3 och uridindifosfat-glukuronosyltransferas. CYP3A4 är det viktigaste enzymet, involverade i bildningen av den aktiva metaboliten. AUC активного метаболита — 5% от AUC дазатиниба, т.о. активный метаболит не оказывает значимого фармакологического действия. В микросомах печени дазатиниб проявляет слабое, независимое от времени ингибирующее действие в отношении CYP3A4. T1/2 — 3–5 ч. Visas (under 10 dagar) главным образом кишечником — 85% (19% i oförändrad form), почками — 4% (0,1% i oförändrad form).

Vittnesbörd

Хронический миелолейкоз в хронической фазе, фазе акселерации, лимфоидного или миелоидного бластного криза (при неэффективности предыдущей терапии, däribland som imatinib). Akut lymfatisk leukemi med Philadelphia-kromosom positiv (при неэффективности предыдущей терапии).

Kontra

Överkänslighet, graviditet, laktation, barndom och ungdom (till 18 år).

Försiktigt. Leversvikt.

Dosregim

Inuti, svälja hela, oavsett måltiden.

I den kroniska fasen kronisk myeloisk leukemi 100-140 mg 1 tid (på morgonen eller kvällen) eller 100 mg 2 gånger per dag i avancerad kronisk myeloisk leukemi och akut lymfatisk leukemi med Philadelphia-kromosom positiv.

I andra fall, 70 mg 2 en gång om dagen (medan man äter) eller 140 mg 1 en gång om dagen (fastande).

Genom att minska antalet neutrofila under 500 / l och / eller blodplättar mindre än 50.000 / mikroliter (kronisk myeloisk leukemi i kronisk fas) bör ta en paus i behandlingen tills antalet neutrofila av mer än 1000 / l och blodplättar större än 50.000 / mikroliter. Sedan återuppta behandlingen med samma dos.

Om trombocytantalet är mindre än 25000 / l och / eller antalet neutrofila blir mindre än 500 / mm (över en 7 dagar) - Gör en paus i behandling och, efter att ha nått riktmärkena, terapi återupptogs med en reducerad dos 80 mg 1 en gång om dagen (den andra episoden) eller avbryta behandlingen (tredje episoden).

Om antalet neutrofila granulocyter mindre än 500 / l och / eller blodplättar mindre än 10.000 / mikroliter i accelererad fas eller blastkris av kronisk myeloisk leukemi och akut lymfatisk leukemi med positiv Philadelphia-kromosom bör först se till att, cytopeni som inte beror på leukemi (aspirera eller biopsi kostnogo mozga). Om inte cytopeni är associerad med leukemi, Behandlingen bör avbrytas tills antalet neutrofila av mer än 1000 / l och trombocyter av mer än 20.000 / mikroliter och återuppta behandlingen med samma dos.

När det gäller återfall bör återigen bekräfta vilken typ av cytopeni och återuppta behandlingen med en minskad dos 50 mg 2 en gång om dagen (den andra episoden) eller 40 mg 2 en gång om dagen (tredje episoden). Om ursprung cytopeni i samband med leukemi, bör överväga att öka dosen till 100 mg 2 en gång om dagen.

Sidoeffekt

Frekvens: ofta (mer 1/100 mindre 10/100), sällan (mer 1/1000 mindre 1/100).

Från matsmältningssystemet: ofta - diarré, illamående, kräkningar, förstoppning, buksmärtor, inflammation i munslemhinnan (inklusive mukosit / stomatit), gastrit, kolit, enterokolit, analfissurer, Dysfagi, ätstörningar; sällan - esofagit, övre gastrointestinala sår, tarmvred, pankreatit, kolecystit, hepatit, kolestas, ökning av transaminaser, giperʙiliruʙinemija, ascites.

För huden och huden bihang: Delar - alopeci, xeros, akne, nässelfeber, Dermatit (inklusive eksem), ljuskänslighet, nagelförändringar, pigmente störningar; sällan - hudsår, akut febril neutrofil dermatos, bullös dermatit, hand-fot syndromet eritrodizestezii.

Den andningsorganen: ofta - lunginfiltrat, lunginflammation, bronkialastma, lungödem, pleurautgjutning, hosta, andfåddhet; sällan - bronkospasm, akut andnödssyndrom, retikulär asfyxi.

CNS: ofta - dåsighet, svimning, tremor, konvulsioner; Necas - Minnesförlust, cerebrovaskulär olycka, transitorisk ischemisk, reversibel posterior leukoencefalopati syndrom.

Från sidan av blodbildningen: Delar - trombocytopeni, anemi, neutropeni; sällan - hypocoagulation, erytroblastopeni.

På den del av rörelseapparaten: ofta - myosit, muskelsvaghet, muskelstelhet; sällan - tendinit, raʙdomioliz.

Från CCC: Ofta - takykardi, angina, kardiomegalija, hjärtinfarkt, "Tidvatten" värme, ökning / minskning av blodtrycket; sällan - perikardit, ventrikeltakykardi, akut koronarsyndrom, miokardit, QTc-förlängning på EKG.

Från urinvägarna: ofta - täta urinträngningar, njursvikt; Necas - proteinuri.

Reproduktionsorgan: ofta - gynekomasti; sällan - menstruationsrubbningar, minskad libido.

Från sinnena: ofta - konjunktivit, torra ögon, brus i öronen, svindel; dysgeusi.

Laboratoriefynd: ofta - ökad aktivitet av CPK, ökad koncentration av troponin, hyperuricemi (Tumörlyssyndrom); sällan - hypoalbuminemi, överträdelse av trombocytaggregation, hypokalcemi, gipofosfatemiя.

Annat: ofta - svaghet, herpesinfektion, sepsis (inklusive fatal), enterokolit, vätskeretention (perifert ödem); sällan - överkänslighet.

Överdosering

Behandling: symtomatisk terapi.

Läkemedelsinteraktioner

Undvik gemensam användning med CYP3A4 ingibitoramimi (ketokonazol, itrakonazol, Erytromycin, klaritromycin, atazanavir, indinavir, nefazodon, Nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycin) - Ökning av koncentrationen av dasatinib plasma. Om det behövs, gemensam användning av dasatinib reducerad dos av 20-40 mg / dag.

I kombination med inducerare av CYP3A4 (Dexametason, fenytoin, Karbamazepin, rifampicin, fenobarbital) dasatinib plasmakoncentration minskar. Bör föreskrivas en lägre förmåga att inducera detta enzym.

Hypericum perforatum dasatinib minskar koncentrationen i blodplasman, så deras kombinerade användning rekommenderas inte.

Samtidig användning av antacida är önskvärt; om nödvändigt, tas de för 2 timmar före eller efter 2 h efter administrering av dasatinib.

Förtrycket av utsöndringen av HCI blockerare H2 histaminreceptorer och protonpumpshämmare (famotidin och omeprazol) minskar koncentrationen av dasatinib. Deras gemensamma användning rekommenderas inte.

CYP3A4-substrat med smalt terapeutiskt intervall (alfentanil, astemizol, terfenadin, cisaprid, cyklosporin, Fentanyl, pimozid, kinidin, sirolimus, takrolimus, ergotamin, digidroergotamin) bör användas med försiktighet i kombination med dasatinib.

Försiktighetsåtgärder

Vid behandling av allvarlig trombocytopeni kan förekomma, anemi och neutropeni, oftare hos patienter med KML i avancerad fas eller akut lymfatisk leukemi med Philadelphia-kromosom positiv. Benmärgssuppression är reversibel och sker vid den tidpunkt då upphävande eller nedsättning av dosen.

Fullständig blodstatus bör utföras 1 en gång i veckan i den första 2 månaders behandling, sedan 1 en gång i månaden, eller oftare (som är kliniskt indicerat).

Vid svår trombocytopeni kan observeras blödning, blödning i hjärnan, inklusive fatal.

Du kan uppleva vätskeretention (pleura, hjärtsäcksutgjutning, vyrajyennyi ascites, generaliserat ödem, lungödem).

Vätskeretention justerat diuretika eller korta kurser av kortikosteroider, i svår pleurautgjutning kan kräva thoracentesis och syrgasbehandling.

Dasatinib används med försiktighet till patienter med förlängda QT-intervallet eller riskerar att dess förlängning (kaliopenia, gipomagniemiya, medfött långt QT-syndrom, med antiarytmika, etc.. PM, kunna förlänga QT-intervallet, tidigare behandling med höga doser av antracykliner). Före behandlingen dasatinib bör utföra korrigering av hypokalemi och hypomagnesemi.

Ökning av transaminaser, giperʙiliruʙinemija 3 eller 4 Art., hypokalcemi och hypofosfatemi 3 eller 4 Artikel. observerades oftare hos patienter med myeloid eller lymfoid fas blastkris av kronisk myeloisk leukemi, med akut lymfatisk leukemi med Philadelphia-kromosom positiv.

Normaliseringen av transaminaser och / eller bilirubin koncentration sker efter dosreduktion eller behandlingsavbrott. Lindring av hypokalcemi 3 eller 4 Artikel. transporteras droger Ca2 (inuti).