НЕКСАВАР

Aktivt material: Sorafenib
När ATH: L01XE05
CCF: Anticancerläkemedel. En hämmare av proteintyrosinkinas
ICD-10 koder (vittnesmål): C22.0, C64
När CSF: 22.06
Tillverkare: Bayer Healthcare AG (Tyskland)

doseringsform, sammansättning och förpackning

Piller, Film-belagda av röd färg, runda, linsformig, с одной стороны таблетки выдавлен логотип компании, med en annan – figur “200”.

Hjälpämnen: mikrokristallin cellulosa, natriumkroskarmellos, gipromelloza (5 cP, 15 cP), magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat.

Sammansättningen av skalet: gipromelloza, makrogol 3350, Titandioxid, järnoxidrött.

28 PC. – blåsor (4) – förpackningar kartong.

Farmakologisk verkan

Anticancerläkemedel. Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro.

Visar, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (с-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (UTRUSTNING, FLT-3, RÄTT, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Det är trott, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном раке и почечно-клеточном раке у человека.

Farmakokinetik

Absorption

После приема препарата внутрь средняя относительная биодоступность составляет 38-49%. C_max сорафениба в плазме достигается примерно через 3 h efter administrering. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме натощак. При приеме с пищей с высоким содержанием жира биодоступность снижается приблизительно на 29% в сравнении с приемом препарата натощак.

При назначении препарата внутрь в дозах, överstiger 400 mg 2 gånger / dag, средние C_max иAUC увеличиваются не пропорционально.

Fördelning

Прием повторных доз сорафениба в течение 7 дней приводил к 2.5 -7-кратному увеличению накопления по сравнению с приемом однократной дозы.

C_ss сорафениба в плазме крови достигаются в течение 7 d, отношение C_max к C_min är mindre än 2.

Bindningen till plasmaproteiner – 99.5%.

Metabolism och utsöndring

Метаболизм сорафениба осуществляется, huvudsakligen, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9.

При достижении равновесного состояния на сорафениб приходится приблизительно 70-85%. Identifierade 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружены в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба – пиридин N-оксид обладает in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9-16%.

После приема внутрь сорафениба в дозе 100 mg för 14 дней выводится 96% av den administrerade dosen, 77% utsöndras i avföringen, 19% – с мочой в форме глюкуронидов. Неизмененный сорафениб, i en mängd 51% от назначенной дозы, определяется в кале.

T_1/2 сорафениба составляет приблизительно 25-48 Nej.

Farmakokinetik i speciella patientgrupper

Анализ демографических данных свидетельствует о том, что коррекции дозы препарата в зависимости от возраста или пола не требуется.

Данные по фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.

Фармакокинетику сорафениба изучали после назначения препарата в однократной дозе 400 мг у больных с нормальной функцией почек и у больных с почечной недостаточностью легкой (CC 50-80 ml / min), средней (KK från 30 till < 50 ml / min) и тяжелой (CC < 30 ml / min) grader, не нуждающихся в диализе. Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику сорафениба не обнаружено. Для пациентов с почечной недостаточностью легкой, måttlig och svår, inte
kräver hemodialys, необходимость в снижении дозы отсутствует.

Сорафениб выводится, huvudsakligen, печенью. У больных с легкими (класс А по классификации Чайлд-Пью) или среднетяжелыми (klass B enligt Child-Pugh klassificering) nedsatt leverfunktion, фармакокинетические параметры сорафениба были таким же, как у больных с нормальной функцией печени. У больных с тяжелыми нарушениями функции печени (Child-Pugh klass C) фармакокинетика сорафениба не изучена.

Vittnesbörd

— метастатический почечно-клеточный рак;

— печеночно-клеточный рак.

Dosregim

Рекомендуемая суточная доза сорафениба составляет 800 mg (4 flik. av 200 mg). Суточная доза назначается в 2 inträde (2 flik. 2 gånger / dag), либо в промежутках между приемами пищи, либо вместе с пищей, содержащей низкое или умеренное количество жира. Таблетки проглатывают, med ett glas vatten.

Behandlingen fortsätter tills, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия.

Развитие возможных нежелательных лекарственных реакций может потребовать временного прекращения и/или уменьшения дозы сорафениба. При необходимости доза сорафениба может быть снижена до 400 mg 1 tid / dag.

Рекомендации по снижению дозы сорафениба при развитии кожной токсичности

Коррекции дозы в зависимости от patientens ålder (senior 65 år), пола или массы тела не требуется.

I больных с нарушением функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью dosjustering krävs inte. Использование сорафениба у больных с нарушением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью не изучено.

Vid lätt, умеренных или тяжелых нарушениях функции почек (без гемодиализа) коррекции дозы сорафениба не требуется. Использование сорафениба у patienter, hemodialys, не изучено.

У пациентов с риском возникновения нарушения функции почек необходимо мониторировать водно-электролитный баланс.

Sidoeffekt

Fastställande av frekvensen av biverkningar: Ofta (≥1 / 10), ofta (от ≥1/100 до <1/10), ibland (от ≥1/1000 до <1/100).

Från det hematopoietiska systemet: Ofta – lymfopeni; ofta – leukopeni, neutropeni, anemi, trombocytopeni.

Kardiovaskulära systemet: Ofta – blödning (inkl. blödning från mag-tarmkanalen, дыхательных путей и кровоизлияние в головной мозг), förhöjt blodtryck; ofta – spolning; ibland – hyperton Kriz, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда, hjärtsvikt.

Den andningsorganen: ofta – heshet; ibland – rinorré.

Dermatologiska reaktioner: Ofta – hudutslag, alopeci, palmar-plantar eritrodizesteziya, эritema, klåda; ofta – exfoliativ dermatit, akne, xeros, peeling av huden; ibland – follikulit, eksem, erythema multiforme, кератоакантома/плоскоклеточная карцинома кожи.

På den del av matsmältningssystemet: Ofta – diarré, illamående, kräkningar, magont; ofta – stomatit, сухость слизистой ротовой полости, glossodiniya, dyspepsi, Dysfagi, anorexi, förstoppning; ibland – hastroэzofahealnыy återflöde, gastrit, pankreatit, прободение ЖКТ, ökade nivåer av bilirubin (inklusive gulsot), kolecystit, kholangit.

Från nervsystemet: ofta – perifer sensorisk neuropati, обратимый энцефалопатический синдром, depression.

På den del av hörselorganet: ofta – tinnitus.

På den del av rörelseapparaten: ofta – artralgi, myalgi.

Från urinvägarna: ofta – njursvikt.

Со стороны репродуктивной функции: ofta – erektil dysfunktion; ibland – gynekomasti.

På den del av det endokrina systemet: ibland – gipotireoz.

Allergiska reaktioner: ibland – hudreaktioner, nässelfeber.

Från laboratorieparametrar: Ofta – gipofosfatemiя, увеличение уровня липазы и амилазы; ofta – gående ökning av transaminaser (AKT, ALT); ibland – degidratatsiya, giponatriemiya, транзиторное повышение активности ЩФ, повышение MHO и уровня протромбина.

Annat: Ofta – trötthet, болевой синдром различной локализации (inkl. боль в ротовой полости, buksmärtor, боль в области опухоли, huvudvärk, smärta i armar och ben); ofta – trötthet, influensaliknande symtom, feber, viktminskning; ibland – anslutning av sekundära infektioner.

Kontra

- Graviditet;

- Amning (amning);

- Barnens ålder (effekt och säkerhet har inte fastställts);

— повышенная чувствительность к сорафенибу или к любому другому компоненту препарата.

FRÅN FÖRSIKTIGHET следует назначать препарат при кожных заболеваниях, med hypertoni, при повышенной кровоточивости или кровотечениях в анамнезе, vid instabil angina pectoris, перенесенном инфаркте миокарда, одновременно с иринотеканом и доцетакселом.

Graviditet och amning

Исследования по применению сорафениба у беременных женщин не проводились.

Следует избегать наступления беременности в период лечения сорафенибом. Во время и как минимум в течение 2 недель после терапии сорафенибом необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Kvinnor i fertil ålder должны быть проинформированы о потенциальной опасности сорафениба для плода, которая включает тератогенность, проблемы с выживанием плода и эмбриотоксичность.

Okänd, выделяется ли сорафениб с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и влияние сорафениба на детей раннего возраста не изучено, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания в период лечения сорафенибом.

IN experimentella studier на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, включающая способность данного вещества вызывать пороки развития. В экспериментах на крысах показано, что сорафениб и его метаболиты проникают через плаценту. Förväntad, что сорафениб подавляет ангиогенез у плода. У животных отмечается выделение с молоком сорафениба и/или его метаболитов.

Försiktighetsåtgärder

Лечение сорафенибом следует проводить под наблюдением специалиста, med erfarenhet av cytostatika.

Во время терапии сорафенибом необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты).

Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме сорафениба были кожные реакции в области конечностей (palmar-plantar eritrodizesteziya) и сыпь. В большинстве случаев они были 1 och 2 степени тяжести и проявлялись, huvudsakligen, under den första 6 veckors behandling. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные препараты с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы сорафениба или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию сорафенибом отменяют.

Patienter, получавших лечение сорафенибом, было зарегистрировано повышение частоты артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Во время лечения сорафенибом следует регулярно контролировать АД и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.

Сорафениб может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом. При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение MHO. При совместном назначении варфарина и сорафениба необходимо регулярное определение протромбинового времени, MHO, клинических признаков кровоточивости.

В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом с позиций предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии сорафенибом после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или постоянно прекратить терапию сорафенибом.

Прободение ЖКТ встречается нечасто и описано менее чем у 1% patienter, получавших сорафениб. В некоторых случаях эти события не были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения ЖКТ лечение сорафенибом следует отменить.

Нет никаких данных о лечении сорафенибом больных с тяжелым нарушением функции печени (Child-Pugh klass C). Поскольку сорафениб выводится главным образом печенью, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени возможно усиление действия препарата.

С осторожностью назначают сорафениб вместе с препаратами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (t.ex, иринотекан).

Användning i Pediatrics

Безопасность и эффективность назначения сорафениба у детей не установлена.

Överdosering

В случае передозировки возможно усиление нежелательных явлений, особенно диареи и кожных реакций.

Behandling: symptomatisk behandling. Антидот к сорафенибу не известен.

Läkemedelsinteraktioner

Beredningar, индуцирующие активность CYP3A4 (t.ex, rifampicin, fenytoin, Karbamazepin, fenobarbital, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя), могут увеличивать метаболизм сорафениба и, sålunda, снижать его концентрацию в организме.

Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие сорафениба с ингибиторами изофермента CYP3A4 маловероятно.

Одновременный прием сорафениба и варфарина (субстрат CYP2C9) не приводил к изменению средних значений протромбинового времени и MHO по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение MHO у всех пациентов, получающих сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.

Сорафениб не ингибирует и не индуцирует изоферменты системы цитохрома Р450.

Сорафениб не влияет на фармакокинетику гемцитабина и оксалиплатина.

Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению C_max доксорубицина в плазме крови на 21%.

При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение C_max SN-38 и иринотекана в плазме крови на 67-120% och på den 26-42% respektive. Клиническое значение данных наблюдений не известно.

При совместном назначении доцетаксела и сорафениба отмечалось увеличение AUC доцетаксела на 36-80% och en ökning av C_max доцетаксела на 16-32% (данную комбинацию следует применять с осторожностью).

Villkor för tillhandahållande av apotek

Läkemedlet är släppt under receptet.

Villkor

Läkemedlet ska förvaras utom räckhåll för barn vid eller över 25 ° C. Hållbarhetstid – 2.5 år.