Sorafenib

När ATH: L01XE05

Farmakologisk verkan

Farmakodinamika
Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Minskar proliferation av celler in vitro opuholvyh. Visar, att sorafenib hämmar många внутриклеточные киназы (c-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (UTRUSTNING, FLT- 3, RÄTT, VEGFR-1, VEGFR- 2, VEGFR-3 и PDGFR- ß). Det är trott, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном раке и почечно-клеточном раке у человека.

Farmakokinetik
После приема таблеток сорафениба, его средняя относительная биодоступность составляет 38-49%. Период полувыведения сорафениба составляет приблизительно 25-48 timmar. Прием повторных доз сорафениба в течение 7 дней приводил к 2,5-7-кратному увеличению накопления по сравнению с приемом однократной дозы.

Равновесные концентрации сорафениба в плазме достигаются в течение 7 dagar, отношение максимальной/минимальной концентрации составляет менее 2.

Absorption och distribution

Максимальные концентрации (FRÅN_max) сорафениба в плазме достигаются приблизительно через 3 часа после приема внутрь. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме натощак. При приеме с пищей с высоким содержанием жира биодоступность снижается приблизительно на 29 % в сравнении с приемом препарата натощак. При назначении пероральных доз, överstiger 400 mg 2 en gång om dagen, средние С_max и площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) увеличиваются не пропорционально.

Kontakt-proteiner – 99.5 %.

Metabolism och utsöndring

Метаболизм сорафениба осуществляется, huvudsakligen, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9. Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в желудочно-кишечном тракте благодаря активности бактериальной глюкуронидазы, что позволяет реабсорбироваться неконъюгированному лекарственному средству. Одновременное применение неомицина воздействует на этот процесс, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба до 54 %.

При достижении равновесного состояния на сорафениб приходится приблизительно 70-85 %. Identifierade 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружены в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба – пиридин N-оксид, обладает in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9-16%.

После приема внутрь дозы 100 мг сорафениба в форме раствора в течение 14 дней выводится 96% от назначенной дозы, 77% utsöndras i avföringen, 19% – с мочой в форме глюкуронидов. Неизмененный сорафениб, i en mängd 51% от назначенной дозы, определяется в кале.

Фармакокинетика в особых популяциях

Анализ демографических данных свидетельствует о том, что коррекции дозы препарата в зависимости от возраста или пола не требуется.

Barn
Данные по фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.

Njursvikt
Фармакокинетику сорафениба изучали после приема однократной дозы 400 мг у больных с нормальной почечной функцией и больных с легким (kreatininclearance (CC) 50-80 мл/мин.), среднетяжелым (KK från 30 till < 50 мл/мин.) и тяжелым (CC < 30 мл/мин.) снижением почечной функции, не нуждающихся в диализе. Влияние снижения почечной функции на фармакокинетику сорафениба не обнаружено. Для больных с легким, среднетяжелым или тяжелым снижением почечной функции, не нуждающихся в гемодиализе, необходимость в снижении дозировки отсутствует.

Leversvikt
Сорафениб выводится, huvudsakligen, печенью. У больных с легкими (класс А по классификации Чайлд-Пью) или среднетяжелыми (klass B enligt Child-Pugh klassificering) nedsatt leverfunktion, фармакокинетические параметры сорафениба были таким же, как у больных с нормальной печеночной функцией. У больных с тяжелыми нарушениями функции печени (Child-Pugh klass C) фармакокинетика сорафениба не изучена.

Vittnesbörd

• Метастатический почечно-клеточный рак.
• Hepatocellulärt karcinom.

Kontra

• Повышенная чувствительность к сорафенибу или к любому другому компоненту препарата.
• Graviditet och amningsperiod.
• Childhood (effekt och säkerhet har inte fastställts).

Försiktigt:

• при кожных заболеваниях,
• med hypertoni,
• при повышенной кровоточивости или кровотечениях в анамнезе,
• vid instabil angina pectoris,
• перенесенном инфаркте миокарда,
• при терапии совместно с иринотеканом и доцетакселом.

Dosering och administration

Рекомендуемая суточная доза сорафениба составляет 800 mg (4 för tabletter 200 mg). Суточная доза назначается в два приема (2 tabletter 2 en gång om dagen), либо в промежутках между приемами пищи, либо вместе с пищей, содержащей низкое или умеренное количество жира. Таблетки проглатывают, med ett glas vatten. Behandlingen fortsätter tills, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия. Развитие возможных нежелательных лекарственных реакций может потребовать временного прекращения и/или уменьшения дозы сорафениба. При необходимости доза сорафениба может быть снижена до 400 mg 1 en gång om dagen.

Рекомендации по снижению дозы сорафениба при развитии кожной токсичности:

Отдельные группы больных

Barn

Безопасность и эффективность назначения сорафениба у детей не установлена.
Dosjustering, в зависимости от возраста больного (senior 65 år), пола или массы тела, krävs inte.

Снижение функции печени

Больным со снижением функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью коррекция дозы не требуется. Лечение сорафенибом больных со снижением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью не изучено.

Снижение почечной функции

Больным с легкими, среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции почек (без гемодиализа) не требуется снижения дозы сорафениба. Использование сорафениба в лечении больных, hemodialys, не изучено. У пациентов с риском возникновения нарушения функции почек необходимо мониторировать водно-электролитный баланс.

Sidoeffekt

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении Нексавара, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: Ofta (?1/10), ofta (från >=1/100 до <1/10) sällan (från >= 1/1000 till <1/100).

Från det hematopoietiska systemet: очень часто – лимфопения; ofta - leukopeni, neutropeni, anemi, trombocytopeni.

Kardiovaskulära systemet: очень часто – кровотечения (включая кровотечения из желудочно-кишечноготракта, дыхательных путей и кровоизлияние в головной мозг), högt blodtryck; часто – застойная сердечная недостаточность, «приливы» крови к лицу, нечасто – гипертонический криз, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда.

Den andningsorganen: часто – охриплость; нечасто – ринорея, явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких (Pneumonit, лучевой пневмонит, akut andnödssyndrom, interstitiell pneumoni, пульмонит, lunginflammation).

Från huden och hudens bihang: очень часто – кожная сыпь, alopeci, palmar-plantar eritrodizesteziya, эritema, klåda; часто – эксфолиативный дерматит, akne, xeros, peeling av huden; нечасто – фолликулит, eksem, erythema multiforme, кератоакантома/плоскоклеточная карцинома кожи, Stevens-Johnson syndrom.

På den del av matsmältningssystemet: очень часто – диарея, illamående, kräkningar, magont; часто – стоматит, сухость слизистой ротовой полости, glossodiniya, dyspepsi, Dysfagi, anorexi, förstoppning; нечасто – гастроэзофагеальный рефлюкс, gastrit, pankreatit, прободение желудочно-кишечного тракта, ökade nivåer av bilirubin (inklusive gulsot), kolecystit, kholangit.

Från nervsystemet: часто – периферическая сенсорная нейропатия; обратимый энцефалопатический синдром.

Psykiska störningar: часто – депрессия.

Со стороны системы слуха: часто – звон в ушах

På den del av rörelseapparaten: часто – артралгия, myalgi.

Со стороны урогенитальной системы: часто – почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной функции: часто – эректильная дисфункция; нечасто – гинекомастия.

På den del av det endokrina systemet: нечасто – гипотиреоз, Hypertyreos.

På den del av immunsystemet: нечасто – реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу).

Brott mot laboratorieparametrar: очень часто – гипофосфатемия, увеличение уровня липазы и амилазы;
часто – транзиторное повышение активности трансаминаз (IS, ALT);
нечасто – дегидратация, giponatriemiya, транзиторное повышение уровня щелочной фосфатазы, отклонение от нормального уровня значений международного нормализованного отношения (INR) и протромбина.

Annat: очень часто – повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в том числе боль в ротовой полости, buksmärtor, боль в области опухоли, huvudvärk, smärta i armar och ben); часто – астения, influensaliknande symtom, feber, viktminskning; sällan – anslutning av sekundära infektioner.

В дополнение, в ходе клинических исследований Нексавара редко сообщалось о следующих значимых с медицинской точки зрения нежелательных явлениях: tranzitornaya ishemicheskaya attack, arytmi, tromboembolism. Для этих нежелательных явлений не была подтверждена причинно-следственная связь с применением Нексавара.

Рандомизированное контролируемое исследование, направленное на сравнение безопасности и эффективности применения карбоплатина и паклитаксела в комбинации с сорафенибом или без него у пациентов с немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) стадии IIIB-IV, inte tidigare behandlats med kemoterapi, было остановлено на основании заключения независимого Комитета мониторинга данных, что исследование не удовлетворяет своей главной конечной цели – увеличению общей выживаемости. Biverkningar, отмеченные в рамках исследования, в целом соответствовали известному профилю безопасности сорафениба, карбоплатина и паклитаксела. Men, в группе пациентов с плоскоклеточным раком легкого, получавших карбоплатин и паклитаксел в комбинации с сорафенибом, была отмечена более высокая смертность по сравнению с группой пациентов, получавших только карбоплатин и паклитаксел (отношение рисков 1.81, 95 %; konfidensintervall 1.19-2.74). Определяющей причины этого явления выявлено не было.

Överdosering

В случае передозировки возможно усиление вышеперечисленных нежелательных явлений, особенно диареи и кожных реакций. Behandling av symtomatisk. Антидот к сорафенибу не известен.

Läkemedelsinteraktioner

Индукторы CYP3A4: Beredningar, индуцирующие активность CYP3A4 (t.ex, rifampicin, fenytoin, Karbamazepin, fenobarbital, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя) могут увеличивать метаболизм сорафениба и, sålunda, снижать его концентрацию в организме.

hämmare av CYP3A4: клинические фармакокинетические взаимодействия сорафениба с ингибиторами цитохрома CYP3A4 маловероятны.

Субстраты CYP2C9: Одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений протромбинового времени и международного нормализованного отношения (INR) jämfört med placebo. Однако рекомендуется регулярное определение МНО всем больным, получающим сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.

Субстраты специфических изоферментов из группы цитохрома P450: сорафениб ни ингибирует, ни индуцирует изоферменты из группы цитохрома P450.

Комбинация с другими противоопухолевыми препаратами: сорафениб не влияет на фармакокинетику гемцитабина и оксалиплатина. Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению максимальной плазменной концентрации (IGC) доксорубицина на 21%. При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение МПК SN-38 на 67-120% и увеличение МПК иринотекана на 26-42 %. Клиническое значение данных наблюдений не известно. Одновременное применение доцетаксела (av 75 eller 100 mg / m² однократно через каждый 21 dag) и сорафениба (200 eller 400 mg 2 раза в день со 2 av 19 день в течение 21-дневного цикла) с 3-х дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и C_maх доцетаксела соответственно на 36-80 % och 16-32 %. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.

Neomycin

Одновременное применение неомицина, несистемного антибактериального препарата, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, воздействует на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба, приводя к снижению экспозиции сорафениба. Hos friska frivilliga, получавших в течение 5 дней неомицин, средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54%. Клиническая значимость этих данных не известна. Влияние других антибиотиков не изучалось, но будет, troligen, зависеть от способности снижать активность глюкуронидазы.

Försiktighetsåtgärder

Лечение сорафенибом следует проводить под наблюдением специалиста имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Во время терапии сорафенибом необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты).

Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизэстезия) и сыпь. В большинстве случаев они были 1 och 2 степени тяжести и проявлялись, huvudsakligen, в течение первых шести недель лечения сорафенибом. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные препараты с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы сорафениба или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию сорафенибом отменяют.

Hos patienter, получавших лечение сорафенибом, было зарегистрировано повышение частоты артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Во время лечения сорафенибом следует регулярно контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.

Сорафениб может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.

При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение Международного Нормализованного Отношения (INR). При совместном назначении варфарина и сорафениба необходимо регулярное определение протромбинового времени, INR, клинических признаков кровоточивости.

В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом с позиций предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии сорафенибом после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или постоянно прекратить терапию сорафенибом. Прободение желудочно-кишечного тракта встречается нечасто и описано менее чем у 1% patienter, получавших сорафениб. В некоторых случаях эти события не были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения желудочно-кишечного
тракта лечение сорафенибом следует отменить.

Нет никаких данных о лечении сорафенибом больных с тяжелым нарушением функции печени (Child-Pugh klass C). Поскольку сорафениб выводится, huvudsakligen, печенью, у больных с тяжелым нарушением функции печени, возможно усиление действия препарата.

С осторожностью назначают сорафениб вместе с препаратами, которые метаболизируются/ выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (t.ex, иринотекан).

Одновременное применение доцетаксела (75 eller 100 мг/м2) и сорафениба (200 eller 400 mg 2 en gång om dagen) с 3-дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC доцетаксела на 36-80%. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.

Одновременное применение неомицина может привести к снижению биодоступности сорафениба.

Graviditet, laktation, effekten på fertiliteten.

Женщинам следует избегать наступления беременности в период лечения сорафенибом. Женщин с сохраненной репродуктивной способностью необходимо проинформировать о потенциальной опасности сорафениба для плода, которая включает тератогенность, проблемы с выживанием плода и эмбриотоксичность. Во время и как минимум в течение 2 недель после терапии сорафенибом необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Okänd, выделяется ли сорафениб с женским молоком. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и влияние сорафениба на детей раннего возраста не изучено, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания в период лечения сорафенибом.

Исследования сорафениба у беременных женщин не проводились. В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, включающая способность данного вещества вызывать пороки развития. В экспериментах на крысах показано, что сорафениб и его метаболиты проникают через плаценту. Förväntad, что сорафениб подавляет ангиогенез у плода. У животных отмечается выделение с молоком сорафениба и/или его метаболитов.