MABTERA

Aktivt material: Rituximab
När ATH: L01XC02
CCF: Anticancerläkemedel. Monoklonala antikroppar
ICD-10 koder (vittnesmål): C82, C83.3, C85.1, M05
När CSF: 05.02.01
Tillverkare: F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Schweiz)

doseringsform, sammansättning och förpackning

Koncentrat till infusionsvätska, lösning klar eller lätt opalskimrande, färglös eller ljus gul färg.

Hjälpämnen: natriumcitratdihydrat, polysorbat 80, natriumklorid, saltsyra eller natriumhydroxid, vatten d / och.

10 ml – flaskor av glas av hydrolytisk klass 1 EF (2) – förpackningar kartong.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning klar eller lätt opalskimrande, färglös eller ljus gul färg.

Hjälpämnen: natriumcitratdihydrat, polysorbat 80, natriumklorid, saltsyra eller natriumhydroxid, vatten d / och.

50 ml – flaskor av glas av hydrolytisk klass 1 EF (1) – förpackningar kartong.

Farmakologisk verkan

Medicinsk immun biologisk produkt, представляет собой химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более, än 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. CD20 uttrycks på cell efter bindning med antikroppen är inte internaliseras och upphör att göra med det cellulära membranet i det extracellulära utrymmet. CD20 cirkulerar inte i plasma som ett fritt antigen, och därför inte konkurrera om bindning till antikropparna.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб сенсибилизирует линии В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы, и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 Månader, достигая нормальных значений через 9-12 мес после завершения терапии. У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует, mest patienter terapi administreras efter fullständigt återupprättande av kvantitet.

Antihimernye antikroppar detekterades i 1.1% (4 från 356) undersökta patienter med non-Hodgkins lymfom och i 10% – с ревматоидным артритом.

Farmakokinetik

Nehodzhkinskaya lymfom

У больных c рецидивирующей В-клеточной лимфомой концентрация ритуксимаба в сыворотке и его T_1/2 возрастают при увеличении дозы. После 1-й в/в инфузии в дозе 375 mg / m² T_1/2 ритуксимаба составляет 76.3 Nej, после 4-й инфузии – 205.8 Nej. C_max после 1-й инфузии составляет 205.6 ig / ml, после 4-й инфузии – 464.7 ig / ml, plasmaclearance – 0.0382 l/h och 0.0092 l/h respektive. Индивидуальные различия сывороточной концентрации препарата достаточно выражены. При эффективном лечении сывороточные концентрации ритуксимаба достоверно выше. Концентрация препарата отрицательно коррелирует с величиной опухолевой нагрузки. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 мес после последней инфузии.

У больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой сывороточные концентрации ритуксимаба сопоставимы с таковыми у больных неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получающих такие же дозы препарата.

Reumatism

После двух в/в инфузий по 1000 мг с 2-недельным перерывом C_max ритуксимаба – 369 ig / ml, genomsnittliga T_1/2 - 19.2-20.8 d, средний системный клиренс – 0.23 л/сут и V_d в равновесном состоянии – 4.6 l.

Farmakokinetik i speciella patientgrupper

V_d и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, än hos kvinnor; коррекции дозы ритуксимаба не требуется.

Данные по фармакокинетике у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Vittnesbörd

Nehodzhkinskaya lymfom:

— рецидивирующая или устойчивая к химиотерапии В-клеточная, CD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности, или фолликулярная;

— фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией по схеме CVP у ранее нелеченных пациентов;

— фолликулярная лимфома, в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию;

— CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома, в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР.

Reumatism (aktiv form) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (TNF-Α).

Dosregim

Den vanliga doseringsregimen

Вводят в/в путем инфузии (långsamt), через отдельный катетер, dos 375 mg / m², 1 en gång i veckan. Нельзя вводить в/в болюсно или в виде в/в инъекций.

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии är 50 mg / timme, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 mg/h varje 30 m, доводя до максимальной скорости – 400 mg / timme. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 mg/h och öka den med 100 mg/h varje 30 мин до максимальной скорости 400 mg / timme.

Перед каждой инфузией Мабтеры^® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, t.ex, paracetamol; антигистаминный препарат, t.ex, difengidramin). Если Мабтера^® не применяется в комбинации с CHOP или CVP химиотерапией, в состав премедикации также включают кортикостероиды.

Коррекция дозы в ходе терапии

Снижать дозу ритуксимаба не рекомендуется. Если Мабтеру^® вводят в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР или CVP, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная

Первоначальная терапия: при монотерапии у Vuxen – 375 mg / m² 1 en gång i veckan, under 4 veckor.

В комбинации с CVP (cyklofosfamid, vynkrystyn, prednisolon): 375 mg / m², в первый день цикла химиотерапии после в/в введения кортикостероида в качестве компонента схемы CVP; 8 cykler (цикл – 21 dag).

Повторное применение в случае рецидива: patienter, ответивших на первый курс терапии – 375 mg / m² 1 en gång i veckan, under 4 veckor.

Underhållsterapi: после ответа на индукционную терапию назначают в дозе 375 mg / m² 1 en gång varje 3 i månaden, inte mer 2 лет или до прогрессирования заболевания.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

В комбинации с химиотерапией по схеме СНОР: 375 mg / m², в первый день каждого цикла химиотерапии, 8 cykler, после в/в введения кортикостероида. Другие компоненты схемы СНОР (cyklofosfamid, доксорубицин и винкристин) вводят после назначения Мабтеры^®.

Reumatism

Первоначальная терапия: nазначают в дозе 1000 mg / dropp, långsamt, genom 30 мин после в/в введения метилпреднизолона 100 mg, 1 en gång varje 2 Veckans, en kur – 2 infusions.

Повторное применение возможно через 6 -12 месяцев и более после первого курса терапии: 1000 mg 1 en gång varje 2 Veckans, en kur – 2 infusions.

I äldre patienter 65 år dosjustering krävs.

Regler för beredning och förvaring av lösningen

Необходимое количество препарата набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 mg / ml) в инфузионном флаконе (paket) från 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций или 5% dextros (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Vänd försiktigt upp flaskan för att blanda. (paket) för att undvika skumbildning. Före administrering är det nödvändigt att inspektera lösningen för frånvaro av föroreningar eller missfärgning..

Onödigt. Мабтера^® не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно. Приготовленный инфузионный раствор Мабтеры^® stabil under den 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 h vid en temperatur från 2° till 8° c. Врач несет ответственность за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.

Эффективность лечения

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная

Monoterapi

Первоначальная терапия, 4 Veckans. У больных с рецидивирующей или устойчивой к химиотерапии В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получавших Мабтеру^® dos 375 mg / m² som 4 intravenös infusion 1 раз в неделю суммарная частота ремиссии составила 48%, полной ремиссии – 6%, частичной ремиссии – 42%. Медиана времени до прогрессирования заболевания – 13 Månader.

Суммарная частота ремиссии у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF) var över, чем с подтипом А (58% och 12%, respektive); у больных с диаметром наибольшего опухолевого очага менее 5 cm – högre, чем при диаметре очага более 7 cm (53% och 38% respektive) и у больных с химиочувствительным рецидивом – выше, чем с химиоустойчивым, продолжительность ремиссии менее 3 Månader (53% och 36% respektive). Суммарная частота ремиссии у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга 78% jämfört med 43% у пациентов без пересадки костного мозга. Частота ответа на терапию Мабтерой^® не коррелирует с возрастом, полом, степенью злокачественности, массивным поражением, локализацией поражений и уровнем ЛДГ. Получена статистически значимая корреляция между частотой ответа и поражением костного мозга: 40% пациентов с поражением костного мозга отвечали на терапию по сравнению с 59% пациентов без вовлечения костного мозга (р=0.0186).

Первоначальная терапия, 8 veckor. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной общий ответ равен 57%, медиана времени до прогрессирования заболевания при ответе на терапию составляет 19.4 Månader (intervall 5.3-38.9 Månader).

Первоначальная терапия при заболевании с массивным поражением, 4 Veckans. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с массивным поражением (диаметр опухолевого очага ≥10 см) общий ответ составляет 36% и медиана времени до прогрессирования заболевания при ответе на терапию – 9.6 Månader (диапазон 4.5–26.8 мес).

Повторная терапия, 4 Veckans. Частота ремиссии у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с объективным ответом на предшествующее лечение Мабтерой^® при ее повторном назначении общий ответ на лечение достигал 38%, медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших – 17.8 Månader.

Комбинация с CVP (R-CVP)

При комбинированной терапии R-CVP (Мабтера^® 375 mg / m² в первый день каждого цикла, cyklofosfamid 750 mg / m², vynkrystyn 1.4 mg / m² till 2 мг/сут в первый день цикла и преднизолон 40 mg / m²/d, 1-5 dag; varje 3 Veckans, Totalt 8 cykler) главный критерий эффективности – снижение риска неэффективности терапии на 67% и увеличение времени до исчезновения терапевтического эффекта с 6.7 månader till 25.9 Månader (p<0.0001). Частота ответа (полный ответ, неподтвержденный полный ответ, частичный ответ) в группе R-CVP составила: 80.9% jämfört med 57.2 % (p<0.0001). Genom 18 мес после начала терапии медиана продолжительности ответа на лечение не была достигнута в группе R-CVP и составила 9.8 мес в группе CVP (p<0.0001). Риск рецидива заболевания снизился на 70% при назначении R-CVP (p<0.0001). Частота выживаемости без событий через 12 мес терапии составила 69% в группе R-CVP, jämfört med 32% в группе CVP.

Мабтера^® увеличивает время до назначения новой терапии или смерти, время до прогрессирования заболевания с 14.5 till 27 Månader (p<0.0001). Genom 12 мес у 81% patienter, получавших Мабтеру^®, не отмечено рецидива заболевания, jämfört med 58% patienter, получавших только CVP.

Преимущества комбинации Мабтеры^® с CVP наблюдались у всех больных, oavsett ålder, количества экстранодальных поражений, вовлечения костного мозга, повышения уровня ЛДГ, b₂-микроглобулина, наличия В-симптомов, массивного поражения, количества пораженных узлов, уровня гемоглобина, значений международного прогностического индекса (IPI) и индекса FLIPI у больных с фолликулярной лимфомой.

Underhållsterapi

У пациентов с рецидивирующей или резистентной к терапии фолликулярной неходжкинской лимфомой после индукционной терапии R-CHOP или CHOP поддерживающая терапия Мабтерой^® значительно и статистически значимо увеличивает выживаемость без прогрессирования заболевания до 42.2 мес по сравнению с 14.3 мес у пациентов, не получавших поддерживающую терапию, снижает риск прогрессирования заболевания или смерти на 61%. Ожидаемый уровень выживаемости без прогрессирования через 12 мес в группе поддерживающей терапии составил 78% jämfört med 57% в контрольной группе, не получавшей поддерживающую терапию Мабтерой^®. Поддерживающая терапия Мабтерой^® снижает риск смерти на 56%, увеличивает время до назначения новой схемы терапии (38.8 мес по сравнению с 20.1 Månader) и снижает риск назначения новой схемы терапии – на 50%.

У пациентов с полным или неподтвержденным полным ответом назначение Мабтеры^® som underhållsbehandling signifikant ökar sjukdomsfri överlevnad med 16.5 månader till 53.7 månader och minskar risken för återfall av 67%.

Fördelar med underhållsbehandling med MabThera^® получены для всех подгрупп пациентов независимо от типа индукционной терапии (CHOP или R-CHOP), ответа на индукционную терапию (полный или частичный ответ), а также независимо от возраста, kön, stadiet av sjukdomen, значений IPI, FLIPI, В–симптомов, вовлечения костного мозга, количества пораженных лимфоузлов и экстранодальных очагов, числа предшествующих режимов терапии, лучшего ответа на терапию, уровня ЛДГ, гемоглобина и β₂-микроглобулина, за исключением подгруппы пациентов с массивным поражением.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Применение схемы R-СНОР (Мабтера^® 375 mg / m² в первый день цикла в комбинации с CHOP: cyklofosfamid 750 mg / m², doxorubicin 50 mg / m², vynkrystyn 1.4 mg / m² до максимум 1 мг в первый день цикла и преднизолон 40 mg / m²/сут в дни 1-5, varje 3 Veckans, Totalt 8 cykler) у нелеченных пациентов пожилого и старческого возраста (från 60 till 80 år) приводит к статистически достоверному увеличению “бессобытийной” выживаемости с 13 till 35 Månader, по сравнению с использованием только схемы СНОР (р=0.0001) (till “событиям” относят летальный исход, рецидив или прогрессирование лимфомы, а также назначение новой схемы терапии). Применение схемы R-СНОР снижает риск указанных событий на 41%. Медиана продолжительности наблюдения составила 31 månad. Общая выживаемость в группе R-СНОР достоверно увеличилась до 68.2% jämfört med 57.4% в группе СНОР, при этом риск летального исхода снизился на 33% (р=0.0094). Терапия по схеме R-СНОР также превосходила схему СНОР по частоте полной ремиссии к концу курса лечения (76.2% och 62.4%, respektive; р=0.0028). Риск прогрессирования заболевания в группе R-CHOP снижался на 46%, а риск рецидива – на 51%.

Преимущества схемы R-СНОР не зависят от пола, ålder, значения IPI с поправкой на возраст, ECOG, b₂-микроглобулина, LDH, Albumin, В-симптомов, массивного поражения, вовлечения в процесс костного мозга и экстранодального поражения.

Reumatism

Ритуксимаб в комбинации с метотрексатом существенно снижает активность заболевания. Клинический эффект не менее 20% по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР20), по сравнению с монотерапией метотрексатом отмечен у большинства больных, независимо от титра ревматоидного фактора, ålder, kön, площади поверхности тела, расы, предшествующей терапии и активности заболевания. Клинически и статистически значимое улучшение при терапии Мабтерой^® отмечено в отношении всех критериев АКР: числа отекших и болезненных суставов, болевого индекса, C-reaktivt protein, ревматоидного фактора, наряду с улучшением общей оценки эффективности лечения, по мнению врача и пациента, оценки интенсивности боли по мнению пациента, индекса степени потери трудоспособности.

Ритуксимаб существенно снижает индекс активности заболевания DAS28. Хороший и умеренный ответ по критериям EULAR был достигнут у значительно большего числа пациентов при назначении Мабтеры^® med metotrexat, по сравнению с монотерапией метотрексатом.

Patienter, получившие терапию препаратом Мабтера^®, отмечали значительное улучшение индекса нетрудоспособности (по опроснику оценки здоровья – HAQ-DI), svaghet (GÖR-F) и улучшение как физических, так и психических показателей по опроснику SF-36.

При назначении ритуксимаба отмечается значительное снижение концентрации ревматоидного фактора (intervall 45-64%). Концентрация иммуноглобулинов, количества лимфоцитов, лейкоцитов оставалась в пределах нормальных значений, за исключением преходящего снижения количества лейкоцитов в течение первых 4 недель от начала терапии. Как при монотерапии Мабтерой^®, так и в комбинации с метотрексатом отмечено значительное снижение маркеров воспаления (IL-6, ЦРБ, белок амилоид сыворотки типа А, протеин S100 изотипы А8 и А9).

Частота ответа на терапию Мабтерой^® у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии.

Sidoeffekt

Reaktion, связанные с инфузией: frossa, svaghet, andfåddhet, dyspepsi, illamående, hudutslag, tidvatten, arteriell hypotension, arteriell hypertension, feber, klåda, nässelfeber, раздражение глотки, rinit, takykardi, kräkningar, smärta, признаки синдрома лизиса опухоли. В отдельных случаях во время проведения схемы R-СНОР: hjärtinfarkt, фибрилляция предсердий и отек легких.

Infektion: luftvägsinfektioner (наиболее часто – назофарингит, sinuit; bronkit, lunginflammation, суперинфекции легких), urinvägsinfektion, sepsis, herpes zoster, септический шок, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, тяжелые вирусные инфекции (вновь возникшие или реактивация) som kan vara dödlig, вызванные цитомегаловирусом, Varicella-zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия), вирусом гепатита C; sällan – реактивация вирусного гепатита В.

Från det hematopoietiska systemet: leukopeni, neutropeni (genom 4 недели и более после последнего введения ритуксимаба), trombocytopeni, anemi, febril neutropeni; mindre 1% – lymfadenopati, koagulation misslyckande; sällan – pancytopeni, преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 i månaden; транзиторная парциальная апластическая анемия, hemolytisk anemi.

Den andningsorganen: rinit, слизистые выделения из носа, bronkospasm, кашель или усиление кашля, респираторное заболевание, andfåddhet, akut andningssvikt, lunginfiltrat; mindre 1% – gipoksiya, funktioner i lungorna, облитерирующий бронхиолит, astma.

Från kroppen som en helhet: раздражение глотки, ryggvärk, bröstsmärta, smärta i nacken, боли в очагах опухоли, influensaliknande symtom, perifert ödem, mukozit, svimning, viktminskning, multipel organsvikt, синдром быстрого лизиса опухоли; sällan – serumsjuka; mindre 1% – en ökning av magen, anafylaktiska reaktioner, боли в месте инъекции.

Från matsmältningssystemet: dyspepsi, illamående, kräkningar, diarré, anorexi, Dysfagi, stomatit, förstoppning, magont, перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом).

Kardiovaskulära systemet: arteriell hypotension, arteriell hypertension, ortostatical gipotenzia, takykardi, bradykardi, arytmi (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию, förmaksflimmer), instabil angina, vasodilatation, venoznыy trombos, inkl. djup ventrombos i extremiteterna, hjärtsvikt, reducerad ejektionsfraktion, lungödem, hjärtinfarkt; sällan – vaskulit, преимущественно кожный (лейкоцитокластический), ишемическое нарушение мозгового кровообращения.

Från den centrala och perifera nervsystemet: yrsel, huvudvärk, parestesi, gipesteziya, migrän, förvirring; sällan – невропатия черепно-мозговых нервов, в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, hörsel, поражение других органов чувств, Bells förlamning) в различные периоды терапии – вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения Мабтерой^®, förvirring; mindre 1% – nervositet, depression, ångest, dysgeusi.

På den del av rörelseapparaten: myalgi, artralgi, Muskel hypertonicitet, muskelspasmer, osteoartrit.

På den del av det endokrina systemet: giperglikemiâ, dekompensation av diabetes.

Dermatologiska reaktioner: klåda, hudutslag, nässelfeber, повышенное потоотделение ночью, Svettningar, alopeci; sällan – тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз с летальным исходом.

Från sinnena: нарушения слезоотделения, konjunktivit, smärta och tinnitus.

Från laboratorieparametrar: LDH-ökning, hypokalcemi, hyperkolesterolemi, giperglikemiâ, bakteriemi.

Monoterapi

Infusionsreaktioner чаще возникают при первых инфузиях. Частота инфузионных реакций снижается с 77% (av dem 7% – 3 och 4 svårighetsgrad) при 1-й инфузии до 30% (2% – 3 och 4 svårighetsgrad) при 4-й и до 14% (ingen reaktion 3 och 4 svårighetsgrad) при 8-й инфузии.

Infektion: Мабтера^® вызывает истощение пула В-клеток в 70-80% случаев и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. 30.3% – infektiösa komplikationer (независимо от причины), inkl. 18.8% – bakteriell infektion, 10.4% – virusinfektioner, 1.4% – svampinfektioner, 5.9% – инфекции без уточненной этиологии (у одного пациента могли быть различные инфекции). Тяжелые инфекции (3 och 4 svårighetsgrad), inklusive sepsis, отмечены у 3.9% patienter: во время терапии (1.4%) и у пациентов во время наблюдения без лечения (2.5%).

Från det hematopoietiska systemet: svår trombocytopeni (3 och 4 Allvarlighetsgrad) отмечена у 1.7% patienter, тяжелая нейтропения – у 4.2% больных и анемия тяжелой степени тяжести (3 och 4) – i 1.1% patienter. Сообщалось об 1 случае транзиторной апластической анемии и 2 случаях гемолитической анемии.

Kardiovaskulära systemet: побочные эффекты наблюдались в 18.8% fall, gemensam – arterïalnaya hypo- и гипертензия.

Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по схеме СVP (R-CVP)

Infusionsreaktioner 3 och 4 svårighetsgrad (9%): frossa, svaghet, andfåddhet, dyspepsi, illamående, hudutslag, tidvatten.

Infektion: infektion (33% во время лечения и спустя 28 дней после окончания терапии, jämfört med 32% patienter, получавших только CVP), включая инфекции верхних дыхательных путей (12.4%), наиболее часто – назофарингит, серьезные инфекции (4.3%), угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы.

Från blodsystemet: neutropeni 3 och 4 svårighetsgrad (24%), neutropeni 4 svårighetsgrad (3.1%). Более высокая частота нейтропении в группе R-CVP не приводит к увеличению частоты инфекций. Anemi – i 0.6% пациентов в группе R-CVP и у 1.9% patienter, получавших CVP, trombocytopeni – i 1.2% в группе R-CVP и отсутствовала у пациентов, получавших CVP.

Den totala incidensen av сердечно-сосудистых нарушений была сходной у больных получавших CVP (5%) и R-CVP (4%).

Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (R-CHOP)

Infusionsreaktioner 3 och 4 степени тяжести во время проведения инфузии или в течение 24 ч после инфузии Мабтеры^® отмечались во время первого цикла R-СНОР у 9% patienter. К восьмому циклу R-СНОР частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%.

Infektion: infektion 2-4 степени тяжести и/или фебрильная нейтропения в группе R-СНОР – 55.4%, в группе СНОР – 51.5%; фебрильная нейтропения без сопутствующей документированной инфекции у пациентов, получавших R-СНОР – 20.8%, patienter, получавших СНОР – 15.3%. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-СНОР составила 45.5%, в группе СНОР – 42.3%, при этом не отмечено разницы в заболеваемости системными бактериальными и грибковыми инфекциями. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-СНОР была выше, чем в группе СНОР (4.5% och 2.6%, respektive); эта разница была обусловлена более высокой частотой локального кандидоза в ходе терапии. Частота герпетической инфекции 2-4 svårighetsgrad, inkl. с поражением глаз, была выше в группе R-СНОР (4.5%), чем в группе СНОР (1.5%), i 7 från 9 fall, отмечавшихся в группе R-СНОР, данное заболевание возникло на этапе терапии.

Från det hematopoietiska systemet: после каждого цикла лейкопения (88% jämfört med 79%) och neutropeni (97% jämfört med 88%) 3 och 4 степени тяжести отмечались чаще в группе R-СНОР, чем в группе СНОР соответственно. Разницы в частоте анемии 3 och 4 степени тяжести в двух группах не наблюдалось (19% в группе СНОР и 14% в группе R-СНОР); отсутствовала разница и в частоте тромбоцитопении (15% в группе СНОР и 16% в группе R-СНОР). Время до разрешения всех гематологических нарушений в двух терапевтических группах было сопоставимым.

Kardiovaskulära systemet: частота нарушений сердечного ритма 3 och 4 svårighetsgrad, главным образом суправентрикулярных аритмий (takykardi, förmaksfladder och förmaksflimmer), в группе R-СНОР была выше (6.9%), чем в группе СНОР (1.5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией Мабтеры^®, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, feber, infektion, острый инфаркт миокарда или сопутствующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 och 4 svårighetsgrad, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ИБС.

Från den centrala och perifera nervsystemet: в ходе первого цикла терапии у 4 patienter (2%) из группы R-СНОР с сердечно-сосудистыми факторами риска развились нарушения мозгового кровообращения вследствие тромбоэмболии, в отличие от 1.5% у пациентов в группе CHOP в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболических нарушений отсутствовала.

Reumatism

Частота инфекций составляет 0.9 случаев в год, доля тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, не превышала 0.05 случаев в год.

Frekvens злокачественных заболеваний после назначения Мабтеры^® är 1.5 på 100 пациентов в год и не превышает показатели в популяции.

Случаи фатальной прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) наблюдались при терапии Мабтерой^® у пациентов с СКВ, что не предусмотрено инструкцией по медицинскому применению. Причинная связь с приемом Мабтеры^® inte installerad, у пациентов отмечались факторы риска развития PML: сопутствующие заболевания, длительный прием иммуносупрессивной терапии. У пациентов с ревматоидным артритом случаи PML не отмечены. При возникновении неврологических симптомов на фоне терапии Мабтерой^® следует провести консультацию невропатолога и исключить PML.

Эффективность и безопасность Мабтеры^® у пациентов с СКВ не установлена

Особые категории пациентов

Hög tumörbelastning (диаметр одиночных очагов более 10 cm): повышена частота побочных реакций 3-4 svårighetsgrad.

Äldre patienter (senior 65 år): частота и степень тяжести всех побочных эффектов и побочных эффектов 3 och 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.

Повторная терапия: частота и степень тяжести всех побочных эффектов не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Kontra

- Akuta infektionssjukdomar;

— выраженный первичный или вторичный иммунодефицит;

- Överkänslighet mot läkemedlet;

— повышенная чувствительность к белкам мыши.

FRÅN FÖRSIKTIGHET применять при дыхательной недостаточности в анамнезе или опухолевой инфильтрации легких; при числе циркулирующих злокачественных клеток >25 000/мкл или высокой опухолевой нагрузке (хронический лимфолейкоз или лимфома из клеток мантийной зоны); neutropeni (mindre än 1500 celler / mm), trombocytopeni (mindre 75 000/l); kroniska infektioner.

Graviditet och amning

Действие ритуксимаба у беременных женщин не изучалось. Повреждающее действие Мабтеры^® на плод и влияние препарата на способность к деторождению неизвестно. Уровень B-клеток у новорожденных при назначении Мабтеры^® при беременности не изучался. Мабтеру^® не следует назначать при беременности за исключением случаев, när den förväntade nyttan av behandling för modern överväger den potentiella risken för fostret.

Under behandlingen och för 12 månader efter utgången женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.

Okänd, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Med tanke på, att immunglobuliner av IgG-klassen, cirkulerar i moderns blod, выделяются с грудным молоком Мабтеру^® bör inte användas under amning.

IN эксперименталных исследованиях visar, что ритуксимаб вызывает истощение пула В-клеток у новорожденных животных в постнатальном периоде.

Försiktighetsåtgärder

Мабтеру^® вводят под тщательным наблюдением онколога, гематолога или ревматолога, при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.

Utveckling инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов или других медиаторов. У большинства больных в пределах 30 мин-2 ч после начала первой инфузии Мабтеры^® появляются лихорадка с ознобом или дрожью. Тяжелые реакции включают симптомы со стороны легких, hypotoni, krapivnicu, angioödem, illamående, kräkningar, svaghet, Huvudvärk, klåda, раздражение языка или отек глотки (сосудистый отек), rinit, tidvatten, боль в очагах заболевания и, i vissa fall, признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о летальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения препарата. Инфузионные реакции исчезают после замедления или прерывания введения Мабтеры^® и проведения поддерживающих мероприятий (inkl. in / inledningen 0.9% natriumkloridlösning, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, GCS). В большинстве случаев после полного исчезновения симптомов инфузию можно возобновить со скоростью, komponent 50% от предшествующей (t.ex, 50 мг/ч вместо 100 mg / timme). У большинства больных с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, behandlingen med rituximab var helt avslutad.

Побочное действие со стороны легких: возможно нарастание симптомов со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1-2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинических симптомов может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочных симптомов.

Синдром быстрого лизиса опухоли возможен после первой инфузии Мабтеры^® у пациентов с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, akut njursvikt, повышение уровня ЛДГ. Больные из группы риска нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию Мабтерой^® продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (mer 25 000/l) или высокой опухолевой нагрузкой (t.ex, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, Мабтеру^® следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением и лишь при неэффективности всех других методов лечения. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью.

В связи с потенциальной возможностью развития анафилактоидных реакций при в/в введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: epinefrin (adrenalin), антигистаминные и кортикостероидные препараты.

В процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии Мабтеры^® следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.

Хотя монотерапия Мабтерой^® не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью принимать решение о назначении препарата при нейтропении менее 1500/мкл и тромбоцитопении менее 75 000/l, поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Применение Мабтеры^® у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга не сопровождалось симптомами миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно проводить развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с обычной практикой.

Infektion: возможно увеличение риска инфекционных осложнений. Мабтеру^® не следует назначать пациентам с острой инфекцией или выраженным иммунодефицитом (гипогаммаглобулинемия или низкий уровень CD4, CD8). Следует соблюдать осторожность при назначении Мабтеры^® у пациентов с хронической инфекцией или при наличии условий предрасполагающих для развития серьезных инфекций. При возникновении инфекционного осложнения следует назначить соответствующую терапию.

Очень редко при назначении комбинации Мабтеры^® с химиотерапией у пациентов с неходжкинской лимфомой отмечались реактивация гепатита В или фульминантный гепатит, связь которых с приемом Мабтеры^® inte installerad. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать.

Immunisering: безопасность и эффективность иммунизации любой вакциной, särskilt levande virusvacciner, после лечения Мабтерой^® Vi har inte studerats. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до назначения ритуксимаба. Вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется при снижении количества В-клеток.

Антихимерные антитела. Появление антихимерных антител у большинства пациентов с ревматоидным артритом не сопровождалось клиническими проявлениями или увеличением риска реакций во время последующих инфузий, но редко их наличие может ассоциироваться с более тяжелыми аллергическими или инфузионными реакциями при повторных инфузиях во время следующих курсов и недостаточным эффектом в отношении снижения пула В-клеток при проведении последующих курсов терапии.

Användning i Pediatrics

Безопасности и эффективность применения препарата у детей не установлены.

Effekter på förmågan att framföra fordon och förvaltningsmekanismer

Влияет ли ритуксимаб на способность к управлению и работе с машинами и механизмами неизвестно, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое влияние.

Överdosering

Случаи передозировки у человека не наблюдались. Разовые дозы ритуксимаба более 1000 мг не изучались. Максимальную дозу 5000 мг назначали пациентам с лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует отменить или снизить скорость инфузии, рекомендуется провести развернутый общий анализ крови.

Läkemedelsinteraktioner

Данные о возможном лекарственном взаимодействии Мабтеры^® begränsad. При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, har antikroppar mot musproteiner eller anti-chimära antikroppar, увеличивается риск аллергических реакций.

Переносимость одновременного или последовательного применения Мабтеры^® och preparat, которые могут уменьшить число нормальных В-клеток (помимо схемы СНОР или CVP), точно не установлены.

Мабтера^® совместима с поливинилхлоридными или полиэтиленовыми инфузионными системами или пакетами.

Villkor för tillhandahållande av apotek

Läkemedlet är släppt under receptet.

Villkor

Läkemedlet ska förvaras utom räckhåll för barn, mörk plats vid en temperatur av 2 ° till 8 ° C. Hållbarhetstid – 2.5 år.