Rituximab

När ATH:
L01XC02

Rituximab – Karakteristik

Det är en syntet (genteknik) chimära mus / humana monoklonala antikroppar, specifikt för CD20-antigenet, detekterbar på ytan av normala och maligna B-lymfocyter. Strukturellt tillhör rituximab klass G immunglobuliner₁ (IgG₁ kappa), dess molekyl innehåller murina variabla fragment av lätta och tunga kedjor och ett mänskligt konstant segment. Rituximab består av 2 tunga kedjor från 451 aminosyror och 2 lätta kedjor från 213 aminosyror och har en molekylvikt på ungefär 145 kd. Affiniteten för rituximab för CD20-antigenet är ungefär 8 nM. Chimära anti-CD20-antikroppar produceras av däggdjursceller i näringsmediet (Kinesisk hamster cellkultur), i vilken en genetiskt modifierad chimär gen har införts.

Rituximab – Farmakologisk verkan

Antitumör.

Rituximab – Tillämpning

B-cells non-Hodgkin lymfom (återkommande eller kemoresistent, låggradig eller follikulär) vuxen.

Rituximab – Kontra

Rituximab – Begränsningarna gäller

Hög tumörbelastning (storleken på fokus är större 10 cm), tumörinfiltration av lungorna, historia av lungsvikt, hjärt- och kärlsjukdomar (angina, arytmi), neutropeni (mindre 1500 celler /), trombocytopeni (mindre 75000 celler /), barndom (säkerhet och effekt hos barn har inte fastställts).

Rituximab – Graviditet och amning

Det är möjligt att förskriva till gravida kvinnor endast om, om fördelarna med behandlingen överväger den potentiella risken för fostret. Det har inte gjorts några långtidsstudier på djur för att fastställa potentiell carcinogenicitet., mutagenicitet, effekter på fertiliteten, den toxiska effekten av rituximab på djurs reproduktionssystem har inte studerats. Kan rituximab vara skadligt för fostret när det ges till gravida kvinnor, och påverkar det fertiliteten?, okänd. Kända, att immunglobuliner av IgG-klassen passerar genom placentabarriären, därför kan rituximab tömma fostrets B-cellspool. Under och under 12 månader efter avslutad rituximabbehandling bör kvinnor i fertil ålder använda effektiva preventivmetoder.

Kategori åtgärder leder till FDA - C. (Studiet av reproduktion hos djur har visat negativa effekter på fostret, och adekvata och välkontrollerade studier på gravida kvinnor inte har hållit, Dock de potentiella fördelarna, samband med användning av HP hos gravida kvinnor, kan motivera dess användning, trots den möjliga risken.)

Okänd, utsöndras rituximab i bröstmjölk hos kvinnor. Dock med tanke på det, att immunglobuliner av IgG-klassen, cirkulerar i moderns blod, i bröstmjölk, rituximab ska inte ges till ammande mödrar.

Rituximab – Bieffekter

Fatala infusionsreaktioner. Det har rapporterats om dödsfall under 24 h efter rituximab-infusion. Dessa dödsfall var en följd av utvecklingen av ett komplex av infusionsreaktioner, inklusive hypoxi, lunginfiltration, akut andnödssyndrom, hjärtinfarkt, ventrikelflimmer eller kardiogen chock. Om 80% dödliga infusionsreaktioner observerades under den första infusionen (cm. "Infusionsreaktioner"Och" Försiktighetsåtgärder).

Tumörlyssyndrom. Akut njursvikt har rapporterats, utvecklas under behandling med rituximab och som kräver dialys, det finns dödsfall (cm. "Njurkomplikationer"Och" Försiktighetsåtgärder).

Rituximab orsakar snabb lysis av benigna och maligna CD20-positiva celler. Symtomdebuten beskrivs, kännetecknande för tumörlyssyndrom (akut njursvikt, hyperkalemi, hypokalcemi, hyperuricemi, hyperfosfatemi), inom 12-24 timmar efter den första infusionen av rituximab.

Njurkomplikationer. Allvarlig njurtoxicitet har ibland associerats med administrering av rituximab, inklusive akut njursvikt med behov av dialys och i vissa fall som leder till dödsfall. Incidensen av njurtoxicitet var högre hos patienter med ett stort antal cirkulerande maligna lymfocyter och hög tumörbörda. (cm. Tumörlyssyndrom), och hos patienter, som samtidigt ordinerades cisplatin under kliniska prövningar. Kombinationen av cisplatin och rituximab rekommenderas inte. Vid användning av en sådan kombination är extrem försiktighet och noggrann övervakning av patienter nödvändig för att i tid upptäcka en ökning av serumkreatininnivåer eller oliguri..

Allvarliga slemhinne- och hudreaktioner . Allvarliga reaktioner beskrivs, ibland åtföljd av döden, i samband med rituximabbehandling (cm. Försiktighetsåtgärder). Dessa reaktioner inkluderar paraneoplastisk pemfigus (sällan förekommande sjukdom, som visar sig hos patienter med maligna neoplasmer), Stevens-Johnson syndrom, lichenoid dermatit, vesikulobullös dermatit, toxisk epidermal nekrolys. Uppkomsten av manifestationen av dessa reaktioner i de noterade fallen varierade från 1 till 13 veckor efter administrering av rituximab. Patienter med svåra hudreaktioner ska inte få någon ytterligare infusion av rituximab (Säkerheten vid upprepad administrering av rituximab hos denna patientgrupp har inte utvärderats).

De allvarligaste biverkningarna, orsakad av rituximab, inkluderar: infusionsreaktioner, tumörlyssyndrom, reaktioner från slemhinnor och hud, överkänslighetsreaktioner, hjärtarytmier, stenokardiю, njursvikt. Infusionsreaktioner och lymfopeni är vanligast.

Rituximab monoterapi

I tabellen 1 data om biverkningar presenteras, som observerades hos patienter, får rituximab som monoterapi (N=356), när man genomför icke-randomiserade, icke-jämförande studier. De flesta patienter fick rituximab i en dos 375 mg / m² 1 en gång i veckan för 4 veckor. Bland dessa patienter, 39 det fanns stora tumörer (storlek ≥10 cm) och 60 patienter, som fick mer 1 kurs av rituximab-terapi. Biverkningar av största svårighetsgrad kombineras i kolumnen som "3 och 4 svårighetsgrad "enligt National Cancer Institute Common Toxicity Criteria.

Biverkningsdata, erhållits under kliniska prövningar, kan inte användas direkt för jämförelse med resultat från andra kliniska prövningar (tk. olika studier utförs med olika förutsättningar), samt att förutsäga förekomsten av biverkningar i rutinmässig medicinsk praxis, eftersom patienternas tillstånd och andra faktorer kan skilja sig från dessa, som rådde i de kliniska prövningarna. Däremot information om biverkningar, observerats under kliniska prövningar, kan ge en uppfattning om det relativa bidraget från själva substansen och andra faktorer till utvecklingen av negativa effekter vid användning av läkemedel i befolkningen.

Tabellen listar de negativa effekterna, noteras åtminstone under kliniska prövningar 5% patienter för perioden 12 månader efter rituximabbehandling.

Bieffekter, observerats i kliniska prövningar med rituximabbehandling

Riskfaktorer, förknippas med en ökad frekvens av biverkningar. Introduktion 8 dos rituximab 1 en gång i veckan ledde till en ökning av frekvensen av biverkningar 3 och 4 svårighetsgrad upp till 70% (jämfört med 57% när de administreras 4 doser). Frekvensen av biverkningar 3 och 4 svårighetsgraden var liknande hos patienterna, återta rituximab, jämfört med initial behandling (58 och 57% respektive).

Hos patienter med hög tumörbörda (storleken på enstaka lesioner ≥10 cm i diameter) (N=39) jämfört med patienter med lesionsstorlekar <10 cm (N=195) frekvensen av följande kliniskt uttalade biverkningar ökade - buksmärta, anemi, dyspné, gipotenziya, neutropeni.

Infusionsreaktioner (cm. också Fatala infusionsreaktioner och "Försiktighetsåtgärder"). Hos de flesta patienter, under den första infusionen, noteras ett infusionssymtomkomplex från mild till måttlig svårighetsgrad., feber och frossa / frossa. Andra vanliga infusionssymtom är illamående., klåda, angioödem, trötthet, gipotenziya, huvudvärk, bronkospasm, irritation i halsen, rinit, nässelfeber, hudutslag, kräkningar, myalgi, yrsel, hypertoni. Vanligtvis, dessa reaktioner inträffar inom 30-120 minuter efter starten av den första infusionen och försvinner efter att man saktat ner eller avbrutit administreringen av läkemedlet och vidtagit stödjande åtgärder (inkl. i.v.-injektioner av saltlösning, difenhydramin och paracetamol). Vid analys av data om introduktion av rituximab 356 patienter, tar emot varje vecka 1 infusion under 4 (N=319) eller 8 (N=37) veckor, frekvensen av sådana reaktioner var högst under den första infusionen och var 77%, och med varje efterföljande infusion minskade den: till 30% (4-jag är infusion) och 14% (8-jag är infusion).

Infektiösa komplikationer . Rituximab leder till utarmning av B-cellspoolen hos 70-80 % av patienterna och en minskning av serumimmunoglobulinnivåerna hos ett litet antal patienter; lymfopeni med medianduration 14 dagar (intervallet från 1 till 588 dagar). Infektionsfrekvensen var 31%: 19% -bakteriella infektioner, 10% - viral, 1% - svamp, 6% - okänd etiologi (dessa procentsatser bör inte läggas till, tk. en enskild patient kan ha mer än en typ av infektion). Allvarliga fall (3-1:a och 4:e svårighetsgraden), inklusive sepsis, rapporterades av 2% patienter.

Hematologiska biverkningar. I kliniska prövningar på patienter, behandlas med rituximab, i 48% fall utvecklade cytopeni, inkl. lymfopeni (40%), neutropeni (6%), leukopeni (4%), anemi (3%), trombocytopeni (2%). Mediandurationen av lymfopeni var 14 dagar (intervallet från 1 till 588 dagar), neutropeni - 13 dagar (intervallet från 2 till 116 dagar). Efter rituximabbehandling, 1 fall av övergående aplastisk anemi (aplasi av endast erytrocythärkomst) och 2 ett fall av hemolytisk anemi.

Förutom, det finns ett begränsat antal rapporter om förlängd pancytopeni efter marknadsföring, benmärgshypoplasi och sen neutropeni (definieras som att inträffa senare 40 dagar efter den sista rituximab-injektionen) hos patienter med hematologiska maligna sjukdomar.

Kardiovaskulära biverkningar. Kardiovaskulära reaktioner av grad 3 och 4 inkluderar hypotoni. Sällsynt, dödlig hjärtsvikt med symptomatisk utveckling veckor efter påbörjad rituximabbehandling.

Infusionen ska avbrytas om den är allvarlig, livshotande arytmier. Patienter, som har utvecklat en kliniskt signifikant arytmi, hjärtövervakning bör utföras under och efter efterföljande infusioner av rituximab. Hos patienter med redan existerande hjärtsjukdomar, inklusive arytmi och angina, möjlig manifestation av denna symptomatologi under rituximabbehandling, därför bör de övervakas under hela infusionsperioden och omedelbart efter den.

Lungsymptom. I kliniska prövningar har pulmonella biverkningar observerats i 135 patienter (38%). De vanligaste andningsbiverkningarna ingår: ökad hosta, rinit, bronkospasm, dyspné, sinuit. Som i kliniska prövningar, och i observationer efter marknadsföringen fanns ett begränsat antal rapporter om bronchiolit obliterans, tillgänglig upp till 6 månader efter rituximab-infusion, och ett begränsat antal rapporter om pneumonit (inklusive interstitiell pneumonit), närvarande upp till 3 månader efter rituximab-infusion (några av de listade lungkomplikationerna var dödliga). Säkerheten att återuppta eller fortsätta med rituximab hos patienter med pneumonit eller bronchiolit obliterans är okänd..

Reaktivering av hepatit B. Reaktivering av hepatit B-virus har rapporterats med utveckling av fulminant hepatit, leversvikt och död hos flera patienter med hematologisk malignitet, får rituximabbehandling. De flesta patienter fick rituximab i kombination med kemoterapi. Mediantiden till diagnos av hepatit var ungefär 4 månader efter starten av rituximab-injektioner och ca 1 månad efter sista dosen.

Patienter med hög risk för infektion med hepatit B-virus bör screenas innan behandling med rituximab för viruset påbörjas. Bärare av hepatit B-virus bör noggrant screenas för tecken på aktiv infektion och symtom på hepatit under och flera månader efter rituximabbehandling. Om en patient utvecklar viral hepatit, ska rituximab och eventuell samtidig kemoterapi avbrytas och lämplig behandling ges, inklusive initial antiviral behandling. Otillräcklig data, visar på säkerheten att återuppta rituximabbehandling hos patienter, som utvecklar hepatit på grund av reaktivering av hepatit B-viruset.

Immuna/autoimmuna biverkningar. Sådana reaktioner har rapporterats, hur uveit, synneurit hos patienter med systemisk vaskulit, pleurit hos patienter med lupusliknande syndrom, serumsjuka med polyartikulär artrit och vaskulit med utslag.

Mindre vanliga biverkningar observerade. I kliniska prövningar, mindre 5% och mer 1% observerade patienter hade följande biverkningar (ett orsakssamband med administrering av rituximab har inte fastställts) - agitation, anorexi, artrit, konjunktivit, depression, dyspepsi, Eden, giperkineziya, hypertoni, gipesteziya, gipoglikemiâ, smärta vid injektionsstället, sömnlöshet, kränkning av tårflöde, sjukdomskänsla, irritabilitet, neurit, neuropati, parestesi, dåsighet, svindel, undervikt.

Rituximab – Samverkan

Med införandet av andra monoklonala antikroppar för diagnostiska ändamål, patienter, har antikroppar mot musproteiner eller anti-chimära antikroppar, de kan utveckla allergiska eller överkänslighetsreaktioner.

När det förskrivs med cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednisolon - det fanns ingen ökning av förekomsten av toxiska effekter. PM, deprimerande ben-cerebrala blod, öka risken för myelosuppression.

Rituximab – Överdosering

Inga fall av överdos i kliniska studier på människa har observerats. Dock enstaka doser över 500 mg / m² Vi har inte studerats.

Dosering och administration

B /. Koncentratet är förspätt i en infusionsflaska (paket) steril, pyrogenfri 0,9% en vattenlösning av natriumklorid eller 5% en vattenlösning av glukos till en koncentration av 1-4 mg / ml; injiceras i en dos 375 mg / m² kroppsyta 1 en gång i veckan för 4 Sol; initial infusionshastighet vid första administrering 50 mg/h med en gradvis ökning med 50 mg/h varje 30 m (maxhastighet 400 mg / timme); i efterföljande procedurer kan du börja med en hastighet 100 mg/h och öka den med 100 mg/h varje 30 min till max (400 mg / timme).

Rituximab – Försiktighetsåtgärder

Infusioner är endast möjliga på sjukhus under noggrann övervakning av en onkolog eller hematolog, erfarenhet av sådan behandling, samtidigt ska allt du behöver för att genomföra återupplivningsåtgärder fullt ut vara klart. På grund av risken för hypotoni, rekommenderas att antihypertensiva läkemedel sätts ut för 12 h före och under hela infusionstiden. Infusionsregimer bör följas strikt, otillåten intravenös jet- eller bolusadministrering.

Premedicinering krävs för att förhindra utvecklingen av "cytokinfrisättningssyndrom" 30-60 minuter före varje ingrepp.: smärtstillande/ febernedsättande medel (till exempel paracetamol) och antihistamin (difenhydramin, etc.) medel, och med ökad risk för allergiska reaktioner - kortikosteroider. Milda till måttliga reaktioner kan vändas genom att minska administreringshastigheten, som kan ökas igen efter att symptomen försvunnit. I de flesta fall hos patienter med biverkningar, inte livshotande, behandlingen med rituximab var helt avslutad.

Tumörlyssyndrom. Vissa fall av dödliga utfall observerades i samband med utvecklingen av detta syndrom hos patienter, får rituximab. Risken att utveckla syndromet är högre hos patienter med ett stort antal cirkulerande maligna lymfocyter (≥25 000 celler/mm²) eller med hög tumörbelastning. Patienter med risk för tumörlyssyndrom måste vidta förebyggande åtgärder (nära observation, utföra lämplig laboratorieövervakning, inkl. övervakning av njurfunktion och elektrolytbalans, med utvecklingen av symtom på snabb tumörlys - lämplig läkemedelsbehandling, korrigering av elektrolytrubbningar, dialys). I ett begränsat antal fall, efter fullständig lindring av symtomen, fortsatte behandlingen med rituximab i kombination med förebyggande av snabbt tumörlyssyndrom.

Försiktighet bör iakttas (vid den första injektionen - en lägre infusionshastighet, nära observation) hos patienter med storleken av enstaka tumörhärdar mer än 10 cm i diameter eller cirkulerande maligna celler ≥25 000 celler/mm³ på grund av den ökade frekvensen av allvarliga biverkningar. På grund av den höga risken för "cytokinfrisättningssyndrom" kan patienter med en historia av lunginsufficiens och tumörinfiltration av lungorna ordineras under noggrann observation och endast om andra behandlingsmetoder är ineffektiva.. Om "cytokinfrisättningssyndrom" utvecklas ska infusionen avbrytas omedelbart och intensiv symtomatisk behandling påbörjas..

Förskriv med försiktighet till patienter med neutropeni (mindre 1500 celler 1 l) och trombocytopeni (mindre 75000 celler 1 l); under kursen krävs regelbunden övervakning av den cellulära sammansättningen av det perifera blodet.

Immunisering. Immuniseringssäkerhet med vilket vaccin som helst, särskilt levande virusvacciner, inte utvärderas efter rituximabbehandling. Förmågan att producera en primär eller historia av humoral respons på något vaccin har inte heller studerats..