Filgrastim

När ATH:
L03AA02

Karakteristik.

Stimulator leykopoeza. Producerad laboratoriestam av bakterier Escherichia coli, i vilken den genetiskt modifierade gen införd granulocytkolonistimulerande Human Factor.

Steril, färglös vätska för parenteral administrering. Molekylvikt 18800 Ja.

Farmakologisk verkan.
Leukopoietic.

Tillämpning.

Neutropeni (inkl. patienter, mottagande cytostatika jämfört med icke-myeloida maligniteter); minskning av varaktigheten av neutropeni och dess kliniska konsekvenser hos patienter, förbereder sig för benmärgstransplantation; ihållande neutropeni hos patienter med avancerad HIV-infektion (absolut neutrofilantal 1000 celler / ml eller mindre); mobilisering av perifera blodstamceller (inkl. efter myelosuppressiv terapi); neutropeni (ärftlig, regelbundna eller idiopatisk - neutrofila mindre än eller lika med 500 celler /) och svåra eller återkommande infektioner (historia) i den sista 12 Månader.

Kontra.

Överkänslighet, svår medfödd neutropeni när onormal cytogenetik (Kostmanns syndrom), öka dosen av cytotoxiska kemoterapeutiska medel ovan rekommenderas, lever och / eller njursvikt, Ålder till 1 år.

Begränsningarna gäller.

Malignt och premaligna sjukdom myeloid natur, kombination med högdos behandling.

Graviditet och amning.

Vid konstaterad graviditet är möjlig, om effekten av behandlingen överväger den potentiella risken för fostret (adekvata och välkontrollerade studier har utförts, Säkerhet hos gravida kvinnor har inte fastställts). Rekommenderas inte användning hos ammande mödrar (okänd, penetrerar om filgrastim passerar över i bröstmjölk).

I en studie på kaniner visar, filgrastim som orsakar biverkningar hos gravida kaniner när man tar den vid doser, 2-10 gånger den humana dosen. Vid administrering till kaniner i doser filgrastim 80 ug / kg / dag fanns det en ökad frekvens av aborter och embrioletalnosti. Filgrastim, gravida kaniner administrerade vid doser 80 ug / kg / dag under organogenes, Det ledde till urogenital blödning, minska födointaget, öka fosterresorption, missbildningar, minska kroppsvikt, antalet livskraftiga valpar. Externa abnormiteter observerades hos kvinnliga foster, mottagning av doser 80 ug / kg / dag.

Studier på dräktiga råttor vid dagliga / tillskotten under perioden organogenesen vid dosnivåer upp 575 mg / kg / dag visade inga tecken på dödlighet, teratogenicitet och effekter på beteendet hos avkomman.

Bieffekter.

Cancerpatienter, mottagande myelosuppressiv kemoterapi

I kliniska studier med över 350 patienter, behandlades med filgrastim efter cytostatika, De flesta biverkningarna var huvud komplikation av en elakartad sjukdom eller cytostatikabehandling. I fas II och III studier filgrastim behandling åtföljd av skelettsmärta i 24% patienter. Vanligtvis, dessa smärtor var milda eller måttliga i de flesta fall, arresterades de av vanliga smärtstillande medel; sällsynt skelettsmärta var allvarlig och erfordrade administrering av narkotiska analgetika. Skelettsmärta observerades mer frekvent hos patienter, mottagande filgrastim / i höga doser (20-100 ug / kg / dag) och mindre ofta - för patienter, filgrastim mottagande n / k vid låga doser (3-10 mg / kg / dag).

I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerade studier vid behandling av filgrastim (4-8 ug / kg / dag) efter kombination kemoterapi för patienter (N = 207) med icke-småcellig lungcancer observerades biverkningar (cm. bord). Biverkningar presenteras, observerats hos patienter, behandlade med filgrastim / kemoterapi och placebo / kemoterapi.

Bord

Bieffekter, Det noteras i kliniska prövningar

I denna studie, inga allvarliga noterade, livshotande eller till och med dödliga reaktioner, relaterade till filgrastimbehandling.

Spontan reversibel mild till måttlig ökning av halterna av urinsyra, LDH, AP vid 27-58% av 98 patienter, mottagande filgrastim efter cytostatikabehandling. I kliniska fas III-prövningar i 7 från 176 patienterna rapporterade övergående sänkning av blodtrycket (<90/60 mm Hg. Art.) efter administrering av filgrastim, Det kräver inte ytterligare behandling. Hjärtat Effekter (hjärtinfarkt, arytmi) Det rapporterades i 11 från 375 cancerpatienter, filgrastim i kliniska studier behandlats; deras orsakssamband med filgrastimbehandling har inte fastställts.

Cancerpatienter med benmärgstransplantation

I kliniska studier på patienter, intensiv kemoterapi efter benmärgstransplantation, de vanligaste biverkningarna i kontroll, och i undersökningsgruppen var stomatit, illamående och kräkningar, främst mild eller måttlig uttryck; samband med mottagandet av filgrastim har inte installerats. I en randomiserad studie av 167 patienter patienter, mottagande filgrastim oftare, än i kontrollgruppen, följande effekter (inom parentes anger andelen patienter i placebogruppen): illamående (10/4), kräkningar (7/3), hypertoni (4/0), hudutslag (12/10), peritonit (2/0). Det orsakssamband av dessa effekter till filgrastimbehandling har inte fastställts. Det rapporterade ett fall av erythema nodosum och måttlig svårighetsgrad, kanske, relaterade till filgrastimbehandling.

Generellt, bieffekter, observerades i de icke-randomiserade studier, Det liknade de randomiserade studier och hade mild eller måttlig svårighetsgrad. I en studie (N = 45) Det spelades in 3 fall av allvarliga biverkningar i samband med filgrastimbehandling - njursvikt (2), Syndrom av ökad kapillärpermeabilitet (1). Kommunikation med mottagandet av dessa fall är fortfarande oklara filgrastim, tk. De spelades in i patienter med bevisad infektion med kliniska tecken på blodförgiftning, som fick potentiellt nefrotoxisk antibakteriell och / eller svampdödande läkemedel.

I kliniska prövningar, ungefär 33% patienter präglades skelettsmärta eller mild till måttlig svårighetsgrad. I de flesta fall, stoped smärtan konventionella analgetika. Förutom, symptom, uppträder med större frekvens när receiving filgrastim jämfört med placebo, Det var generaliserad muskuloskeletal smärta. Ungefär 30% patienter hade en förstorad mjälte. Således hos patienter med påtaglig mjälte sällan observeras buksmärtor eller flanksmärta, och trombocytopeni (<50000 celler / mm³ i 12% patienter). Mindre 3% patienter (de flesta av dem hade splenomegali) De utsattes för splenektomi. Mindre än 6% patienter var trombocytopeni (<50000 celler / mm³) en period terapier filgrastimom, de flesta av dem hade tidigare trombocytopeni. I de flesta fall har trombocytopeni hållits med minskning eller utsättande av behandlingen dos. Förutom, i 5% patienter hade blodplätts räknas 50000-100000 / mm³. Dessa patienter observerades för att ta emot filgrastim allvarliga blödningskomplikationer. Nasal blödning observerades i 15% patienter, behandlade med filgrastim, men har förknippats med trombocytopeni har 2% patienter. Anemi observerades hos ungefär 10% patienter, men i de flesta fall har associerats med frekventa diagnostiska flebotomi, kronisk sjukdom eller annan samtidig medicinering. I kliniska prövningar, när du tar emot filgrastim ungefär 3% patienter (9/325) razvyvalys myelodysplazyya eller leukemi. I 12 från 102 patienter med normal cytogenetisk utvärdering i början, De därefter upptäcktes överträdelser, inklusive monosomi 7 vid omprövning efter 18-52 månaders behandling filgrastim. Okänd, om utvecklingen av dessa fenomen resulterar i kontinuerlig eller daglig administrering av filgrastim speglar en naturlig utveckling av SCN. Bieffekter, kanske, relaterade till filgrastimbehandling och anteckningar på mindre än 2% patienter med SCN, inkluderad: reaktioner vid injektionsstället, Huvudvärk, utvidgningen av levern, ledvärk, osteoporos, kozhnыy vaskulit, hematuri och proteinuri, håravfall, varje utbrott, försämring av vissa hudsjukdomar tidigare tillgängliga (såsom psoriasis).

Säkerheten och effekten av filgrastimbehandling i samma dag, som myelosuppressiv cytotoxisk kemoterapi droger, inte inställd. Med tanke på hur känslig snabbt delande myeloida celler myelosuppressiv cytostatika, utse filgrastim i intervallet 24 timmar före och efter administrering av dessa läkemedel rekommenderas inte. Preliminära data från ett litet antal patienter, samtidigt mottagande filgrastim och 5-fluorouracil, visa, att graden av neutropeni kan förvärras. Har inte studerats Möjliga interaktioner med andra hematopoetiska tillväxtfaktorer och cytokiner i kliniska prövningar.

Överdosering.

Hos cancerpatienter, mottagning filgrastim på bakgrunden myelosuppressiv terapi, Det är klokt att undvika risken för överdriven leukocytos; filgrastim bör avbrytas, Om antalet neutrofila granulocyter större än 10.000 / mm³. I kliniska prövningar, filgrastim hos patienter med cancer, mottagande myelosuppressiv kemoterapi, mindre än 5% patienter hade leukocytos med en vit blodkroppar >100000/mm³. Det finns inga biverkningar, direkt kopplade till leukocytos, inte avslöjas. Inom 1-2 dagar efter utsättande av läkemedlet antalet cirkulerande neutrofiler vanligen reduceras med 50%, med en återgång till det normala i 1-7 dagar.

P / (snarare) eller I / (infusions), 1 en gång om dagen. Val av administrationsvägen beror på den speciella kliniska situationen. Dosen bestäms individuellt beroende på indikationer, allvarligheten av processen, känsligheten hos patienten. Behandlingen inleds tidigast 24 h efter kemoterapi. Cytotoxiska neutropeni - vanligtvis 0,5 MU / kg per dag; myeloablativ terapi med benmärgstransplantation - 1 MU / kg per dag; mobilisering av hematopoetiska progenitorceller - 1 MU / kg per dag för 6 dagar; och svår kronisk kongenital neutropeni - initial dos 1,2 MU / kg per dag; malign eller periodisk neutropeni - initial dos 0,5 MU / kg per dag. Behandlingen fortsatte tills återhämtning av normal neutrofila (typiskt upp till 14 dagar). Efter induktion och konsolidering behandling av akut myeloisk leukemi varaktigheten av terapin kan ökas till 38 d.

Filgrastimbehandling bör genomföras endast under överinseende av onkolog eller hematolog, med erfarenhet av användning av sådana läkemedel.

Tillväxten av maligna celler. G-CSF kan orsaka tillväxten av myeloida celler in vitro. kan observeras liknande effekter in vitro och med hänsyn till vissa icke-myeloida celler. Säkerheten och effekten av filgrastim hos patienter med myelodysplastiskt syndrom eller kronisk myeloisk leukemi har inte fastställts, därför vid dessa sjukdomar inte är visad i. Särskild uppmärksamhet bör ägnas åt differentialdiagnos mellan blasttransformation av kronisk myeloisk leukemi och akut myeloisk leukemi.

Leukocytos. Med tanke på den potentiella risken, förknippade med svår leukocytos, under behandling med filgrastim bör regelbundet övervaka antalet vita blodkroppar: om den överskrider 50000 celler / mm³, läkemedlet bör avbrytas. När filgrastim används för mobilisering av perifera blodstamceller, dess upphävande, om antalet celler överstiger 100.000 / mm³.

risk, associerad med högdoskemoterapi. Var särskilt försiktig vid behandling av patienter, mottagande högdoskemoterapi, eftersom det inte var visat sig förbättra resultatet av cancer, medan högre doser av cytostatika har en mer uttalad toxicitet, inklusive hjärta, Pulmonell, neurologiska och dermatologiska reaktioner. Monoterapi filgrastim inte hindra trombocytopeni och anemi, på grund av myelosuppressiv kemoterapi. På grund av möjligheten att använda högre doser av kemoterapi (exempelvis fulla doser enligt systemen), patienten kan löpa större risk för trombocytopeni och anemi. Det rekommenderas att regelbundet övervaka antalet blodplättar och hematokrit. Särskild försiktighet bör iakttas vid användning av enkelkomponent eller kombinationskemoterapiregimer, Det är känt för dess förmåga att orsaka allvarlig trombocytopeni.

Transformation till leukemi eller predleykoz. Särskild försiktighet bör iakttas vid diagnos av svår kronisk neutropeni, för att skilja dem från andra hematologiska sjukdomar, såsom aplastisk anemi, myelodysplasi och myeloisk leukemi. Före behandlingen bör utföras en detaljerad analys av definitionen av blodleukocyt och trombocyter, och även att undersöka morfologiska bild av benmärgen och karyotyp. Om patienten syndrom Kostmann verkar cytogenetiska kränkningar, du behöver för att noggrant utvärdera riskerna och fördelarna med fortsatt behandling. Med utvecklingen av myelodysplastiskt syndrom eller leukemi läkemedel bör avbrytas. Det är inte klart, predisponerar om långtidsbehandling av filgrastim hos patienter med svår medfödd neutropeni (Kostmanns syndrom) utvecklingen av cytogenetiska abnormiteter, myelodysplasi och leukemi. Patienter med ärftlig neutropeni bör regelbundet (varje 12 Månader) genomföra morfologiska och cytogenetiska studier av benmärg.

Formel Blod. Under behandling, särskilt under de första veckorna, måste noggrant övervaka antalet blodplättar. När trombocytopeni (stabilt trombocytantal <100000 celler / mm³), bör överväga dosreduktion eller tillfällig eliminering av läkemedlet. Det finns även andra förändringar i blodvärden, kräver noggrann övervakning, inkl. anemi och övergående ökning av antalet myeloida progenitorceller.

Före utnämningen att utesluta sådana orsaker gående neutropeni, såsom virusinfektioner.

Vid behandling av filgrastim bör regelbundet övervaka storleken på mjälten (palypatsiya liv). Att minska dosen av filgrastim bedriva studier för att bromsa eller stoppa ökningen i mjälten.

Samverkan