Exelon

Aktivt material: Rivastigmin
När ATH: N06DA03
CCF: Selektiv hämmare av hjärn acetylkolinesteras. Läkemedel för behandling av demens
ICD-10 koder (vittnesmål): F00, G30
När CSF: 02.13.01
Tillverkare: Novartis Pharma AG (Schweiz)

doseringsform, sammansättning och förpackning

Transdermalt terapeutiska system (TST) med en kontaktyta 5 cm², runda, med beige baksida, dubbelhäftande lager och överlappande rektangulär skyddsfilm, räfflad, övertryckt “AMCX” på gipsunderlag.

Hjälpämnen: (D),L-a-токоферол, fot(butylmetakrylat, metylmetakrylat), akrylsampolymer.

Limskiktskomposition: silikonsampolymer, Dimetikon (silikonolja 12.500 cSt), (D),L-a-токоферол.

1 PC. – laminerade påsar (3) – förpackningar kartong.
1 PC. – laminerade påsar (7) – förpackningar kartong.
1 PC. – laminerade påsar (30) – förpackningar kartong.

Transdermalt terapeutiska system (TST) med en kontaktyta 10 cm², runda, med beige baksida, dubbelhäftande lager och överlappande rektangulär skyddsfilm, räfflad, övertryckt “BHDI” på gipsunderlag.

Hjälpämnen: (D),L-a-токоферол, fot(butylmetakrylat, metylmetakrylat), akrylsampolymer.

Limskiktskomposition: silikonsampolymer, Dimetikon (silikonolja 12.500 cSt), (D),L-a-токоферол.

1 PC. – laminerade påsar (3) – förpackningar kartong.
1 PC. – laminerade påsar (7) – förpackningar kartong.
1 PC. – laminerade påsar (30) – förpackningar kartong.

Farmakologisk verkan

Kolinesterashämmare. Rivastigmin, är en selektiv hämmare av acetyl- och butyrylkolinesteras av hjärnan av karbamattypen, bromsar nedbrytningen av acetylkolin, produceras av funktionellt intakta nervceller, och förbättrar neurotransmissionen. Läkemedlet ökar selektivt innehållet av acetylkolin i hjärnbarken och hippocampus och, sålunda, hjälper till att förbättra kolinerg nervöverföring. Rivastigmin har en positiv effekt på kognitiv nedgång, associerad med acetylkolinbrist, särskilt, vid demens, associerad med Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom. Förutom, det finns bevis, att inhibering av kolinesteraser kan bromsa bildandet av fragment av beta-amyloidprekursorproteinet, vars ackumulering leder till bildandet av amyloidplack, som är ett av de viktigaste patologiska tecknen på Alzheimers sjukdom.

Rivastigmin interagerar med målenzymet för att bilda en kovalent bindning, vilket leder till tillfällig inaktivering av enzymet.

Hos unga friska män, när de använder rivastigmin i en dos 3 mg acetylkolinesterasaktivitet i cerebrospinalvätska (QMS) minskar med ungefär 40% under den första 1.5 Nej. Efter att ha nått den maximala inhiberande effekten återgår enzymaktiviteten till den initiala nivån efter ungefär 9 Nej. CSF -hämning av butyrylkolinesteras är också reversibel, enzymaktivitet återställs till sin ursprungliga nivå genom 3.6 Nej.

Hos patienter med Alzheimers sjukdom är hämning av acetylkolinesterasaktivitet i CSF av rivastigmin dosberoende i det studerade dosintervallet upp till 6 mg 2 gånger / dag (den högsta dosen). Hämning av butyrylkolinesteras är också dosberoende; rivastigmin i en dos 6 mg 2 gånger / dag orsakar en minskning av enzymaktiviteten med mer än 60% jämfört med originalet. Denna effekt av läkemedlet kvarstod 12 månaders behandling (maximal studerad period).

Statistiskt signifikanta korrelationer visades mellan graden av hämning av båda enzymerna i CSF av rivastigmin och förändringar i kognitiv funktion hos patienter med Alzheimers sjukdom.; samtidigt är det hämningen av butyrylkolinesteras i CSF som på ett tillförlitligt och stabilt sätt korrelerar med förbättringen av resultaten av minnestester, uppmärksamhet och reaktionshastighet.

Exelon -ansökan^® i form av TTS hos patienter med lätt till måttlig demens vid Alzheimers sjukdom (10-20 poäng på en kort skala för att bedöma mental status, Mini Mental State Examination, MMSE) leder till betydande förbättring av kognitiv funktion (inkl. uppmärksamhet, minne, tal), funktionell status och aktivitet i det dagliga livet, samt att minska svårighetsgraden av sjukdomen och svårighetsgraden av mentala och beteendemässiga manifestationer (såsom agitation, gråtmildhet, illusioner, hallucinationer).

Farmakokinetik

Absorption

Absorption av rivastigmin från TTS Exelon^®, är långsam. Efter applicering av den första dosen av läkemedlet var det dags att uppnå den bestämda koncentrationen av rivastigmin 0.5-1 Nej. C_max uppnås genom 10-16 Nej. Efter att ha nått C_max koncentrationen minskar långsamt under den återstående 24-timmarsperioden för TTC-applicering.

C_ss rivastigmin efter byte av begagnad TTS Exelon^® på en ny minskar långsamt i genomsnitt för ungefär 40 m, medan absorptionen av den aktiva substansen från det nyligen klistrade TTS Exelon^® börjar inte vinna över eliminering. Efter detta börjar plasmakoncentrationen av rivastigmin stiga långsamt och når igen maximalt efter ungefär 8 Nej. I jämvikt är den lägsta koncentrationen ungefär 50% från max, i motsats till oral administrering, vid vilken mellan doserna av nästa dos är plasmakoncentrationen praktiskt taget noll. Liknande tidsegenskaper hos plasmakoncentrationen av rivastigmin observerades med användning av TTS Exelon^® i dosintervallet från 4.6 mg / 24 h till 9.5 mg/24 h. Trots, att utställningen (C_max och AUC ) rivastigmin uppenbarligen mindre, än vid oral administrering, dess ökning är direkt proportionell mot ökningen av dosen TTS Exelon^®.

Med en ökning av dosen från TTS med 4.6 mg / 24 h till 9.5 mg / 24 timmar ökade AUC för rivastigmin i 2.6 tid.

Relativ skillnad mellan C_max och C_min rivastigmin (svängindex, IK) när du använder TTS Excelon^®, varierade från 0.58 till 0.77, vilket är mycket mindre, än vid oral administrering (IC från 3.96 till 6.24).

Mängden rivastigmin, släpptes under 24 h från TTS Excelon^® (dos i mg / 24 timmar), motsvarar inte oral administrering av samma dos rivastigmin kapslar (bedömningen baserades på exponering av rivastigmin i blodplasma för 24 Nej).

I direkt jämförelse av ansökan 1 doser av läkemedlet TTS Exelon^® och kapslar för oral administration interpopulation variabilitet C_max och AUC_{0-24 Nej} rivastigmin var 43% och 49% för TTS Excelon^® och 74% och 103% kapslar, respektive. Med upprepad användning, och att uppnå jämvikt interpopulation variationer i C_max och AUC_{0-24 Nej} rivastigmin hos patienter med Alzheimers demens var signifikant lägre för Exelon depot^® jämfört med kapslar för oral administrering: 45% och 43% för TTS och 71% och 73% kapslar, respektive.

Patienter med demens vid Alzheimers sjukdom och kroppsvikt 65 kg C_ss rivastigmin ökade ungefär 2 gånger jämfört med patienter med en kroppsvikt 35 kg; medan patienter med en kroppsvikt 100 kg, en minskning C_ss om 2 gånger. Effekten av kroppsvikt på rivastigmin exponering är särskilt viktigt för patienter med mycket låg kroppsvikt med ökande doser.

Rivastigmin väl frigörs från transdermala Exelon^® under en 24-timmarsperiod med tillämpning av plåstret på huden (om 50% innehållet av läkemedlet). Den största indikator på AUC_∞ rivastigmin och metaboliten NAP266-90 firas på TTS applikation på den övre halvan av ryggen, bröst eller axel. När du når ovanstående delar av kroppen, märka till buken och låret, dock bör läkaren överväga, att AUC för rivastigmin reduceras med ungefär 20-30%.

Det fanns ingen signifikant ackumulering av rivastigmin eller NAP226-90-metaboliten i blodplasma hos patienter med demens med Alzheimers sjukdom. Plasmakoncentrationen av rivastigmin vid den andra användningen av TTS Exelon^® var över, än den första dagen.

Fördelning

Rivastigmin binder till plasmaproteiner i svag utsträckning (om 40%), lätt tränger genom BBB. I Кажущийся_d är 8- 2.7 l / kg

Metabolism

Rivastigmin metaboliseras snabbt och i stort sett med T_1/2 från blodplasma ungefär 3.4 timmar efter borttagning patch. Eliminering begränsades av graden av absorption av rivastigmin (flip-flop kinetik), vilket förklarar ökningen av T_1/2 efter applicering av TTS Excelon^® (3.4 Nej) kontra oral eller IV administrering (1.4 och 1.7 h, respektive) produkt. Metabolism av rivastigmin sker huvudsakligen genom hydrolys med kolinesteras för att bilda en dekarbamylerad metabolit, som in vitro har visat minimal förmåga att hämma acetylkolinesteras (<10%). Enligt uppgifterna, erhållits in vitro och i experimentella studier, de viktigaste isozymerna av cytokrom P450 är minimalt involverade i metabolismen av rivastigmin. Den totala plasmaclearance för rivastigmin är ungefär 130 l / h efter intravenös administrering i en dos 0.2 mg och minskar till 70 l / h efter intravenös administrering 2.7 mg, vilket överensstämmer med det olinjära, omvänt proportionell mot arten av rivastigmin farmakokinetik på grund av dess eliminering som mättnad.

Förhållande AUC_∞ metabolit till utgångssubstansen var 0.7 för TTS mot 3.5 vid oral administrering, vilket indikerar en lägre ämnesomsättning efter kutan applicering. Bildandet av en mindre mängd av metaboliten NAP226-90 beror på bristen på förstapassagemetabolism.

Uttag

Rivastigmin utsöndras, huvudsakligen, av njurarna som metaboliter; oförändrad i urinen detekteras nästan inte. Genom 24 h efter förtäring, mer än 90% dos. Mindre utsöndras i avföringen 1% dos.

Farmakokinetik i speciella patientgrupper

Äldre patienter med Alzheimers sjukdom vid användning av TTS Exelon^® inga förändringar i biotillgängligheten hittades, åldersrelaterade.

Studie av användningen av TTS Exelon^®, hos patienter med nedsatt leverfunktion utfördes inte. Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion observerades en ökning av Cmax efter oral administrering av rivastigmin._max om 60% och AUC mer än 2 faldigt jämfört med friska individer.

Studie av användningen av TTS Exelon^®, hos patienter med nedsatt njurfunktion utfördes inte.

Hos patienter med Alzheimers sjukdom och måttligt nedsatt njurfunktion efter oral administrering av rivastigmin, ökar C_max och AUC mer än 2 faldigt jämfört med friska individer; dock hos patienter med Alzheimers sjukdom och allvarligt nedsatt njurfunktion, förändringar i C_max och ingen AUC observerades.

Vittnesbörd

- lätt till måttlig demens av Alzheimers typ (trolig Alzheimers sjukdom, Alzheimers sjukdom).

Dosregim

Exelon terapi^® bör endast göras under medicinsk övervakning, erfarenhet av behandling av patienter med Alzheimers typ demens.

Mängden rivastigmin som finns och frigörs beroende på doseringen av TTS Exelon^® presenteras i tabellen.

Den initiala dosen. Behandling med läkemedlet bör startas med användning av TTS Exelon^® 4.6 mg/24 h 1 tid / dag.

Efter 4 veckors behandling, med god uthållighet, dosen av läkemedlet kan ökas med TTS Exelon^® 9.5 mg/24 h.

Underhållsdos. För långvarig behandling i närvaro av terapeutisk effekt hos patienten rekommenderas användning av TTS Exelon^® 9.5 mg/24 h.

Hos vissa patienter kan en dosökning av läkemedlet krävas för att uppnå en terapeutisk effekt..

Du bör tillfälligt stoppa läkemedelsbehandling vid biverkningar från matsmältningssystemet och / eller försämring av befintliga extrapyramidala symptom (inkl. tremor) tills deras tillstånd. Om avbrottet i användningen av läkemedlet var flera dagar eller mer, behandlingen bör återupptas från startdosen (Excelon^® TST 4.6 mg/24 h) för att minska risken för återkommande biverkningar (t.ex, svår kräkning).

Om biverkningar kvarstår, den dagliga dosen av läkemedlet bör reduceras till den tidigare väl tolererade dosen.

Patienter, som har fått behandling med rivastigmin i form av kapslar eller oral lösning, kan överföras till behandling med TTS Exelon^®, på följande sätt.

Patienter, får oral behandling med rivastigmin i en lägre dos 6 mg/dag, behandlingen bör börja med användning av TTS Exelon^® 4.6 mg/24 h.

Patienter, får oral behandling med rivastigmin i en dos 6-12 mg/dag, behandlingen kan startas omedelbart med användning av TTS Exelon^® 9.5 mg/24 h.

Behandling av TTS Exelon^® det rekommenderas att börja dagen efter den sista orala dosen av rivastigmin.

I patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion korrigering av dosregimen för TTS Exelon^® krävs inte.

Sidoeffekt

Den totala förekomsten av biverkningar under behandling med TTS Exelon^® (50.5%) var lägre jämfört med oral behandling med kapslar i en daglig dos 3-12 mg (63.3%) (för jämförelse, i placebogruppen var denna indikator 46%).

Vanliga reaktioner från matsmältningssystemet har observerats. Illamående (7.2%) och kräkningar (6.2%) noterades mycket mindre ofta med användning av TTS Exelon^® 9.5 mg / 24 h kontra orala kapslar, 23.1% och 17.0% respektive (i placebogruppen var samma indikatorer 5.0% och 3.3%).

Förekomsten av biverkningar hos patienter (291 människa) med demens av alzheimer typ, behandlas med TTS Exelon^® (alla doser), definierades enligt följande: Ofta (≥1 / 10), ofta (≥ 1/100, ≤ 1/10), ibland (≥1 / 1000, ≤1/100).

Från urinvägarna: ofta – urinvägsinfektion.

Metabolism: ofta – anorexi.

CNS: ofta – ångest, depression, delirium, huvudvärk, svimning; sällan – extrapyramidala störningar.

Kardiovaskulära systemet: ibland – bradykardi, cerebrovaskulära händelser.

Från matsmältningssystemet: ofta – illamående, kräkningar, diarré, dyspepsi, buksmärtor; ibland – magsår.

Dermatologiska reaktioner: ofta – hudutslag.

Från kroppens del som helhet och reaktioner på platsen för anslutning av TTS: ofta – эritema, svullnad och klåda, irritation, inflammation på applikationsstället, trötthet, trötthet, feber, viktminskning.

I kliniska studier, när du använder läkemedlet i doser större än 9.5 mg / 24 h följande biverkningar noterades mycket oftare, än i TTS Exelon -grupper^® 9.5 mg / 24 h och placebo: yrsel, sömnlöshet, excitering, minskad aptit, Förmaksflimmer, hjärtsvikt (möjligen dosrelaterad). Frekvensen av dessa biverkningar under behandling med TTS Exelon^® 9.5 mg / 24 h var liknande den i placebogruppen.

Följande biverkningar, observeras endast med kapslar eller Exelon -lösning^® för oral administrering och har inte registrerats med användning av TTS Exelon^® 9.5 mg/24 h: yrsel (Ofta), excitering, dåsighet, allmän sjukdomskänsla, tremor, förvirring, ökad svettning (ofta), sömnlöshet, fallolyckor, ökade indikatorer på leveraktivitet (ibland), konvulsioner, ulcerös lesion i tolvfingertarmen, angina, hjärtinfarkt (sällan), Arytmi (t.ex, AV-blockad, Förmaksflimmer, takykardi), förhöjt blodtryck, pankreatit, gastrointestinal blödning, hallucinationer (sällan); i vissa fall – svår kräkning, bristad matstrupe (okänd frekvens).

Dermatologiska reaktioner

När du använder TTS Excelon^® hudrodnad var vanligast (эritema) på ansökningsorten, försvinner vanligtvis hos de flesta patienter inom 24 Nej. I kliniska prövningar med användning av TTS Exelon^® 9.5 mg / 24 h fanns det en lunga (21.8%), måttlig (12.5%), uttryckt (6.5%) erytem, klåda lätt (11.9%), måttlig (7.3%) och uttryckt (5%) grader.

Mot bakgrund av TTS Exelon -terapi^® 9.5 mg / 24 h pruritus och erytem observerades i 1.7% och 1.1% patienter, respektive. De flesta hudreaktioner utvecklades endast inom området för TTS -applikation.. När du använder TTS Excelon^® 9.5 mg / 24 h avbrytande av behandlingen med läkemedlet på grund av utvecklingen av dermatologiska reaktioner noterades endast i 2.4% fall.

Kontra

- överkänslighet mot rivastigmin och andra komponenter i läkemedlet;

- överkänslighet mot andra karbamatderivat.

FRÅN FÖRSIKTIGHET rivastigmin ska användas (som andra kolinomimetiska medel) hos patienter med CCS eller ledningsstörningar (sinoatrialynaya blockad, AV-blockad).

Kolinergisk stimulering kan öka sekretionen av saltsyra i magsäcken, leda till ökad obstruktion av urinvägarna och förvärring av konvulsivt syndrom, därför bör försiktighet iakttas vid administrering av rivastigmin till patienter, predisponerade för dessa förhållanden.

Läkemedlet ska användas med försiktighet till patienter med bronkial astma eller tidigare en obstruktiv luftvägssjukdom.

Var noga med att välja dosen av läkemedlet när dosen av rivastigmin överskrids. (TTS Excelon^® 9.5 mg/24 h) hos patienter som väger mindre än 50 kg (I sådana fall utvecklades biverkningar oftare och det var nödvändigt att avbryta behandlingen) och hos patienter med svår leverdysfunktion (tk. möjligen oftare utveckling av oönskade reaktioner).

Graviditet och amning

Säkerheten vid användning av rivastigmin under graviditet hos människor har ännu inte fastställts., därför kan läkemedlet endast förskrivas till gravida kvinnor i dessa fall, när den förväntade nyttan av behandlingen uppväger den potentiella risken för fostret.

Okänd, om rivastigmin utsöndras i bröstmjölk hos människa. Därför bör amning överges under användning av läkemedlet..

IN experimentella studier visar, att rivastigmin inte är teratogent.

Försiktighetsåtgärder

Förekomsten och svårighetsgraden av biverkningar ökar vanligtvis med ökande doser av rivastigmin., särskilt under perioden med dosförändringar.

Svårighetsgraden av sådana biverkningar från matsmältningssystemet, som illamående och kräkningar, observeras i början av behandlingen eller när dosen av läkemedlet ökas, kan minska med minskande dos av rivastigmin. Om Exelon -terapi^® avbruten i några dagar, titrering bör startas igen med TTC Excelon^® 4.6mg/24 h.

Sedan hos patienter med Alzheimers sjukdom under behandling med kolinesterashämmare, inklusive rivastigmin, det kan finnas en minskning av kroppsvikt, under TTS Exelon -terapi^® det är nödvändigt att kontrollera patientens kroppsvikt.

Användning i Pediatrics

Användningen av rivastigmin hos barn har inte studerats, så, det rekommenderas inte att förskriva läkemedlet barn och ungdomar yngre än 18 år.

Effekter på förmågan att framföra fordon och förvaltningsmekanismer

Patienter, behandlas med rivastigmin, yrsel och sömnlöshet kan utvecklas, särskilt i början av behandlingen eller när du ändrar dosen av läkemedlet. Förmåga hos en patient med demens, får läkemedelsbehandling, köra fordon och / eller arbeta med mekanismer bör regelbundet utvärderas av den behandlande läkaren.

Överdosering

Symptom: oavsiktlig överdos av läkemedlet åtföljdes i de flesta fall inte av några kliniska manifestationer; nästan alla patienter fortsatte behandlingen med rivastigmin. Vid överdosering noterades illamående, kräkningar, diarré, uttalade ad, hallucinationer. Med tanke på den vagotoniska effekten av kolinesterashämmare på hjärtfrekvensen, förekomsten av bradykardi och / eller svimning kan inte uteslutas. I ett fall accepterades det 46 mg; efter konservativ behandling genom 24 h fullständig återhämtning observerades.

Överdosera data när du använder TTS Exelon^® Nej.

Behandling: sedan T._1/2 rivastigmin från plasma handlar om 3.4 Nej, och varaktigheten av inhibering av acetylkolinesteras är ungefär 9 Nej, vid asymptomatisk överdos rekommenderas att inte använda TTS Exelon^® under efterföljande 24 Nej. Om överdosen åtföljs av allvarligt illamående och kräkningar, överväga att använda antiemetika. Om andra oönskade fenomen inträffar, utförs vid behov lämplig symptomatisk behandling.

Vid betydande överdosering kan atropinsulfat användas, vars initiala dos är 0.03 mg / kg iv; efterföljande dosering beror på den kliniska effekten. Användning av skopolamin som motgift rekommenderas inte.

Läkemedelsinteraktioner

Särskild studie av interaktionen mellan TTS Exelon^® med andra droger har inte utförts.

Rivastigmin metaboliseras främst genom hydrolys med deltagande av esteraser. Metabolism av rivastigmin med deltagande av de viktigaste isoenzymerna av cytokrom P450 sker i minimal utsträckning. Sålunda, farmakokinetisk interaktion mellan rivastigmin och andra läkemedel, metaboliseras med deltagande av dessa enzymer, inte väntad.

Hos friska frivilliga, den farmakokinetiska interaktionen mellan rivastigmin och digoxin, varfarinom, diazepam eller fluoxetin detekterades inte. Warfarininducerad ökning av protrombintid förändrades inte med rivastigmin. Med samtidig användning av rivastigmin och digoxin hade det ingen negativ effekt på intrakardiell ledning.

Samtidig användning av rivastigmin med sådana vanliga läkemedel, som antacida, antiemetika, orala hypoglykemiska läkemedel, centralt verkande antihypertensiva medel, betablockerare, Kalciumkanalblockerare, preparat, har en positiv inotrop effekt, antianginala läkemedel, Östrogener, analgetika, inklusive NSAID, bensodiazepiner och antihistaminer, följdes inte av några förändringar i kinetiken för rivastigmin eller en ökad risk för kliniskt signifikanta biverkningar.

Eftersom rivastigmin har en effekt på kolinerga strukturer, det ska inte ges tillsammans med kolinomimetika, och med dess samtidiga utnämning med antikolinerga läkemedel, bör man ta hänsyn till mångriktningen av verkan av dessa läkemedel och TTS Exelon^®.

Vid bedövning, rivastigmin, är en kolinesterashämmare, kan öka effekterna av depolariserande muskelavslappnande medel (succinylkolin-typ muskelavslappnande medel).

Villkor för tillhandahållande av apotek

Läkemedlet är släppt under receptet.

Villkor

Läkemedlet ska förvaras utom räckhåll för barn, torr plats i lägre temperatur högre än 25 ° C. Hållbarhetstid – 2 år.