DAKOGEN
Aktivt material: Decitabin
När ATH: L01B
CCF: Anticancerläkemedel. Antimetaʙolit
ICD-10 koder (vittnesmål): D46
När CSF: 22.02.03
Tillverkare: JOHNSON & JOHNSON LTD (Ryssland)
FARMACEUTISK FORM, SAMMANSÄTTNING OCH FÖRPACKNING
Valium till infusionsvätska в виде компактной или порошкообразной массы белого цвета.
| 1 fl. | |
| decitabin | 50 mg |
Hjälpämnen: Kaliumdivätefosfat, Natriumhydroxid.
Флаконы бесцветного стекла объемом 20 ml (1) – förpackningar kartong.
Farmakologisk verkan
Anticancerläkemedel, antimetaʙolit. Decitabin – naturlig nukleosidanalog 2′-deoxicytidin, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Det har visats, что метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. DNA-demetylering återställer expression av genen. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, Det kan uttryckas i differentieringsinduktion, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, эффект которых может быть распространен на многие типы опухолей.
Зафиксированные комплексы фермент ДНК – метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, när cellen lämnar cykeln av DNA-syntes och cellcykeln inducerad isolering och mitotisk blocket.
Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, lättnad immunresponser, Induktion av apoptos, также могут быть результатом эффектов децитабина.
Decitabin verkar i S-fas av cellcykeln. Ensam Celler bör nå S-fas, att visa maximal effekt av Decitabin.
Farmakokinetik
Absorption
У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 mg / m2 under 1 ч концентрация препарата в плазме крови во время инфузии повышалась, а затем снижалась двухфазно; den genomsnittliga Cmax i plasma är 0.459±0.100 мкг/мл, AUC – 408±88 нг х ч/мл. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при 72-часовой инфузии децитабина в дозе 20, 25 eller 30 mg / m2/сут AUC составляет 543±158, 743±98 и 743±124 нг х ч/мл соответственно.
Fördelning
Vd децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 4.59±1.42 л/кг.
Связывание с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%).
Metabolism
Основным путем метаболизма децитабина является деаминирование цитидин-деаминазой, которая присутствует в основном в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. Исследования метаболизма in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450 печени человека.
Avdrag
Mindre 1% дозы децитабина выводится с мочой в неизмененном виде. Это позволяет предположить, что препарат выводится в основном в виде метаболитов. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 mg / m2 under 1 ч общий клиренс препарата составляет 126±21 мл/мин/кг, что превышает печеночный кровоток. Это свидетельствует о вкладе внепеченочного метаболизма в выведение децитабина из организма. Среднее T1/2 в терминальной фазе выведения составляет примерно 35±5 мин.
Farmakokinetik i speciella patientgrupper
Фармакокинетика децитабина у пациентов с нарушениями функции почек и печени не изучена. Исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.
Vittnesbörd
— миелодиспластический синдром всех типов.
Dosregim
Первый цикл лечения
Den rekommenderade dosen är 15 mg / m2 путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 h för 3 dagar. Следует провести премедикацию противорвотными препаратами в стандартных дозах.
Последующие циклы лечения
Циклы повторяют каждые 6 veckor. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения, но для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение. Лечение можно продолжать настолько долго, hur terapeutiska effekten kvarstår.
Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови.
Om återhämtning av hematologiska parametrar (число нейтрофилов ≥1000/мкл, число тромбоцитов ≥50 000/мкл) после предыдущего цикла введения Дакогена требуется более 6 Sun., то начало следующего цикла откладывают и дозу временно снижают по следующему алгоритму:
— для восстановления требуется более 6, men mindre än 8 Sun.: введение Дакогена откладывают на срок до 2 Sun., после этого лечение возобновляют в дозе 11 mg / m2 varje 8 Nej (33 mg / m2/d, kursovaya dos – 99 mg / m2);
— для восстановления требуется более 8, men mindre än 10 Sun.: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания введение Дакогена откладывают еще на 2 Sun., после этого лечение возобновляют в дозе 11 mg / m2 varje 8 Nej (33 mg / m2/d, kursovaya dos – 99 mg / m2). В последующих циклах эту дозу можно сохранить или увеличить, beroende på de kliniska indikationerna.
При наличии любой из следующих форм токсичности применение Дакогена возобновляют только после ее устранения: 1) serumkreatinininnehåll >177 mmol / l; 2) уровень АЛТ и общего билирубина в ≥2 раза выше ВГН; 3) akut infektion, обострение хронической инфекции, неконтролируемый инфекционный процесс.
Äldre patienter läkemedlet ordineras i samma dos, что и более молодым больным. Коррекцию дозы проводят по вышеуказанной схеме.
Приготовление инфузионного раствора и правила обращения с препаратом
Дакоген – цитотоксический препарат и, как и для любого другого потенциально токсического препарата, следует проявлять осторожность при приготовлении инфузионного раствора и обращении с ним.
В асептических условиях Дакоген растворяют в 10 ml sterilt vatten för injektion; 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.0. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% natriumklorid, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл и вводят не позже, än 15 мин после этого.
Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (0.9% natriumklorid, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл децитабина и хранят при температуре от 2° до 8°С не более 7 ч перед введением.
Следует соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых препаратов.
Sidoeffekt
На текущий момент проанализированы данные о побочных эффектах Дакогена в клинических исследованиях 2 fas, а также сравнительные данные относительно стандартной терапии по результатам клинических исследований 3 fas. Поскольку условия проведения клинических исследований широко варьируют, частоту побочных эффектов, зарегистрированных в исследовании одного препарата, нельзя прямо сравнивать с результатами исследований других препаратов, и эти величины могут не отражать прямо результаты реального применения препаратов в клинической практике. Однако данные о побочных эффектах в клинических исследованиях дают основу для прогнозирования картины побочных эффектов, которые могут наблюдаться в клинической практике в связи с применением препарата, и позволяют примерно оценить частоту их возникновения.
Bord. De mest frekventa biverkningarna, наблюдавшиеся у ≥ 10% patienter, получавших Дакоген во 2 och 3 фазах клинических исследований
| Bieffekter | 3 фаза клинических исследований | 2 fas, исследование А | 2 fas, исследование В | |
| Группа, получавшая Дакоген (n =83): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | Группа стандартной терапии (n =81): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | Группа, получавшая Дакоген (n =66): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | Группа, получавшая Дакоген (n =98): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | |
| Från det hematopoietiska systemet | ||||
| Neutropeni | 75 (90) | 58 (72) | 5 (8) | 10 (10) |
| Trombocytopeni | 74 (89) | 64 (79) | 0 (0) | 11 (11) |
| Anemi | 68 (82) | 60 (74) | 2 (3) | 5 (5) |
| Фебрильная нейтропения | 24 (29) | 5 (6) | 8 (12) | 18 (18) |
| Leukopeni | 23 (28) | 11 (14) | 0 | 3 (3) |
| Lymfadenopati | 10 (12) | 6 (7) | 0 | 1 (1) |
| Leukemi | 9 (11) | 11 (14) | 0 | 0 |
| Från matsmältningssystemet | ||||
| Illamående | 35 (42) | 13 (16) | 26 (39) | 35 (36) |
| Förstoppning | 29 (35) | 11 (14) | 13 (20) | 14 (14) |
| Диарея неуточненная | 28 (34) | 13 (16) | 16 (24) | 23 (23) |
| Рвота неуточненная | 21 (25) | 7 (9) | 10 (15) | 12 (12) |
| Боль в животе неуточненная | 12 (14) | 5 (6) | 10 (15) | 9 (9) |
| Сыпь на слизистой оболочке ротовой полости | 11 (13) | 4 (5) | 4 (6) | 0 |
| Stomatit | 10 (12) | 5 (6) | 4 (6) | 5 (5) |
| Dyspepsi | 10 (12) | 1 (1) | 3 (5) | 1 (1) |
| Ascites | 8 (10) | 2 (2) | 2 (3) | 0 |
| Гипербилирубинемия | 12 (14) | 4 (5) | 0 | 1 (1) |
| Общее состояние и реакции в месте инъекции | ||||
| Feber | 44 (53) | 23 (28) | 40 (61) | 34 (35) |
| Perifert ödem | 21 (25) | 13 (16) | 6 (9) | 12 (12) |
| Tremor | 18(22) | 14 (17) | 4 (6) | 2 (2) |
| Отек неуточненный | 15 (18) | 5 (6) | 8 (12) | 7 (7) |
| Smärta ospecificerad | 11 (13) | 5 (6) | 3 (5) | 6 (6) |
| Letargi | 10 (12) | 3 (4) | 1 (2) | 0 |
| Ömhet | 9 (11) | 0 (0) | 0 | 0 |
| Infektion | ||||
| Lunginflammation | 18 (22) | 11 (14) | 8 (12) | 15 (15) |
| Cellulit | 10 (12) | 6 (7) | 2 (3) | 1 (1) |
| Кандидоз неуточненный | 8 (10) | 1 (1) | 0 | 0 |
| Herpes simplex | 4 (5) | 4 (5) | 14 (21) | 11(11) |
| Laboratoriefynd | ||||
| Повышение уровня мочевины в крови | 8 (10) | 1 (1) | 0 | 0 |
| Metabolism | ||||
| Гипергликемия неуточненная | 27 (33) | 16 (20) | 1 (2) | 0 |
| Гипоальбуминемия | 20 (24) | 14 (17) | 0 | 1 (1) |
| Gipomagniemiya | 20 (24) | 6 (7) | 0 | 0 |
| Kaliopenia | 18 (22) | 10 (12) | 4 (6) | 6 (6) |
| Hyperkalemi | 11 (13) | 3 (4) | 0 | 0 |
| Anorexi | 13 (16) | 8 (10) | 2 (3) | 7 (7) |
| På den del av rörelseapparaten | ||||
| Artralgi | 17 (20) | 8 (10) | 3 (5) | 5 (5) |
| Smärta i armar och ben | 16 (19) | 8 (10) | 3 (5) | 8 (8) |
| Боли в пояснице | 14 (17) | 5 (6) | 6 (9) | 10 (10) |
| Från den centrala och perifera nervsystemet | ||||
| Huvudvärk | 23 (28) | 11 (14) | 15 (23) | 24 (24) |
| Yrsel | 15 (18) | 10 (12) | 8 (12) | 9 (9) |
| Gipesteziya | 9 (11) | 1 (1) | 0 | 0 |
| Sömnlöshet | 23 (28) | 11 (14) | 3 (5) | 3 (3) |
| Förvirring | 10 (12) | 3 (4) | 1 (2) | 1 (1) |
| Den andningsorganen | ||||
| Hosta | 33 (40) | 25 (31) | 12 (18) | 19 (19) |
| Faryngit | 13 (16) | 6 (7) | 1 (2) | 6 (6) |
| Хрипы в легких | 12 (14) | 1 (1) | 0 | 0 |
| Gipoksiya | 8 (10) | 4 (5) | 0 | 0 |
| Dermatologiska reaktioner | ||||
| Экхимозы | 18 (22) | 12 (15) | 1 (2) | 2 (2) |
| Сыпь неуточненная | 16 (19) | 7 (9) | 5 (8) | 2 (2) |
| Эритема | 12 (14) | 5 (6) | 7 (11) | 4 (4) |
| Кожные поражения неуточненные | 9 (11) | 3 (4) | 0 | 0 |
| Klåda | 9 (11) | 2 (2) | 4 (6) | 7 (7) |
| Petekier | 32 (39) | 13 (16) | 7 (11) | 14 (14) |
| Бледность кожных покровов | 19 (23) | 10 (12) | 0 | 0 |
Kontra
- Graviditet;
- Amning;
— повышенная чувствительность к децитабину.
FRÅN FÖRSIKTIGHET применять у пациентов с нарушениями функции печени и почек.
Graviditet och amning
Категория D. Дакоген противопоказан к применению при беременности и в период лактации (amning).
Дакоген оказывает тератогенное действие. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались.
Kvinnor i fertil ålder в период лечения Дакогеном, och партнершам мужчин, получающих Дакоген, следует избегать беременности. При необходимости назначения препарата при беременности, och, если беременность наступила в период лечения, женщин следует проинформировать о вреде препарата для плода.
В период лечения Дакогеном и в течение 2 мес после его окончания как мужчинам, так и женщинам рекомендуется обязательно использовать адекватную контрацепцию. В доклинических исследованиях децитабин вызывал значительное снижение веса и нарушение гистологии яичек, betydande minskning av spermier, снижалась частота достижения беременности и увеличивалась частота потери оплодотворенной яйцеклетки до ее имплантации.
Okänd, выделяется ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком и из-за риска развития серьезных побочных эффектов децитабина у грудных детей, Om det behövs bör användning under amning avgöra frågan om uppsägning av amning.
Försiktighetsåtgärder
Данные о применении Дакогена у больных с нарушением функций печени и почек очень малочисленны. Децитабин не выводится с мочой в сколько-нибудь значительном количестве. Препарат подвергается активному метаболизму в печени, но без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Отсутствуют данные об эффективности и безопасности Дакогена у пациентов с содержанием сывороточного креатинина >177 mmol / l, активностью трансаминаз более чем в 2 раза выше ВГН и уровнем билирубина в сыворотке крови >25.7 mmol / l.
Применение Дакогена сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении. После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу следует скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови (надира) и влияния на гематологические параметры.
Врачи должны учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции у больных, имеющих ее признаки в период миелосупрессии. Миелосупрессия и усиление нейтропении в первом и втором циклах лечения сами по себе не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома.
Следует проводить общий клинический анализ крови с частотой, nödvändigt att övervaka terapeutiska och toxiska effekter, но по возможности реже, t.ex, перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения следует оценить функцию печени и содержание сывороточного креатинина.
Исследований канцерогенности децитабина не проводилось.
Användning i Pediatrics
Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.
Överdosering
Symptom: введение препарата в высоких дозах (t.ex, 300 mg / m2/ сут в течение 3 dagar, циклами по 6 veckor) сопровождается усиленной миелосупрессией, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению. Patienter, получавших Дакоген в высоких дозах, также наблюдалось слабое или умеренно выраженное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови.
Behandling: Det finns ingen specifik antidot. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.
Läkemedelsinteraktioner
Специальных исследований лекарственного взаимодействия Дакогена с другими лекарственными средствами не проводилось.
Децитабин метаболизируется цитидин-деаминазой, однако возможность взаимодействия с другими субстратами этого фермента мала, tk. K(m) (Michaelis konstant) для децитабина относительно велика (250 M). Поскольку связывание препарата с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%), нельзя ожидать взаимодействия, обусловленного вытеснением препаратов из мест связывания с белками плазмы крови.
Man kan förvänta sig, что вызываемая децитабином миелосупрессия будет усиливаться под влиянием других противоопухолевых препаратов. Kända, что монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (содержание тромбоцитов <100 000/ l) och tromboemboliska komplikationer, причем этот эффект усиливается при одновременном применении других противоопухолевых препаратов. У одного больного, получавшего децитабин в комбинации с тамоксифеном, наблюдалась тяжелая тромбоцитопения (40 000/l) с явлениями кровотечения и субдуральной гематомы. Следует сопоставлять пользу и риск комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными, получающими комбинированную терапию, для выявления кровотечения и/или симптомов тромбоэмболии.
Villkor för tillhandahållande av apotek
Läkemedlet är släppt under receptet.
Villkor
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С в оригинальной упаковке. Hållbarhetstid - 3 år.
