Bevacizumab

När ATH:
L01XC07

Karakteristik.

Bevacizumab är en rekombinant hyperchimer (humaniserad, nära människan) monoklonala IgG1-antikroppar, som selektivt binder och hämmar биологическую активность фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) in vitro och leva. Бевацизумаб содержит человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, som binder till VEGF. Bevacizumab produceras med rekombinant DNA-teknik i ett expressionssystem, presenteras av ovarieceller från kinesisk hamster.

Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета. Molekylmassa av ungefär 149 килодальтон.

Farmakologisk verkan.
Antitumör.

Tillämpning.

Metastaserande kolorektal cancer: в качестве терапии первой линии в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Kontra.

Överkänslighet, CNS metastaser, njur- och / eller leversvikt, barndom (безопасность и эффективность у детей и подростков, а также у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью не изучалась).

Begränsningarna gäller.

Arteriell hypertension, артериальная тромбоэмболия в анамнезе, äldre än 65 år; vid sårläkning, blödning, perforering av magtarmkanalen.

Graviditet och amning.

Исследования на животных (Kaniner) visas, что бевацизумаб в дозах, близких к дозам для человека (при пересчете на мг/кг), проявлял тератогенное действие. Наблюдаемые эффекты включали: снижение массы тела плодов и самок, увеличение числа фетальных резорбций, повышение частоты специфических и скелетных повреждений плода. Побочные эффекты у плодов наблюдались при всех тестируемых дозах.

Ангиогенез является важным этапом развития плода и ингибирование ангиогенеза вследствие введения бевацизумаба проявляется неблагоприятным влиянием на беременность.

Применение бевацизумаба у беременных женщин и женщин, не использующих адекватных мер контрацепции, kanske, om effekten av behandlingen överväger den potentiella risken för fostret. Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier på gravida kvinnor har inte hållits.

Patienter, прекратившие лечение бевацизумабом, должны быть проинструктированы о его пролонгированном воздействии после окончания терапии (T_1/2 om 20 dagar) и возможном воздействии на развитие плода. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения бевацизумабом и как минимум в течение 6 månader efter avslutad behandling är det nödvändigt att använda pålitliga preventivmetoder.

Kategori åtgärder leder till FDA - C. (Studiet av reproduktion hos djur har visat negativa effekter på fostret, och adekvata och välkontrollerade studier på gravida kvinnor inte har hållit, Dock de potentiella fördelarna, samband med användning av HP hos gravida kvinnor, kan motivera dess användning, trots den möjliga risken.)

Okänd, экскретируется ли бевацизумаб в грудное молоко женщин. Поскольку человеческие IgG1 секретируются в грудное молоко, потенциально возможна абсорбция и неблагоприятное влияние на плод после инъекции. Amning rekommenderas inte för minst 6 мес после окончания терапии бевацизумабом.

Bieffekter.

Наиболее серьезные побочные эффекты, observerats hos patienter, получавших бевацизумаб: perforering av det gastrointestinala området, трудности при заживлении ран, blödning, arteriell tromboembolism, гипертензивный криз, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром, нейтропения и инфекция, nefrotiskt syndrom, hjärtsvikt (cm. Försiktighetsåtgärder).

Patienter, получавших бевацизумаб, наиболее часто наблюдались: trötthet, боль различной локализации, inkl. абдоминальная, huvudvärk, arteriell hypertension, diarré, illamående, kräkningar, anorexi, stomatit, förstoppning, övre luftvägsinfektion, näsblod, dyspné, exfoliativ dermatit, proteinuri.

Представленные ниже данные получены при лечении бевацизумабом 1529 patienter, Inklusive 665 patienter, получавших его в течение по крайней мере 6 Månader, och 199 patienter, получавших его в течение по крайней мере 1 år. Исследования бевацизумаба проводились в плацебо- и актив-контролируемых испытаниях (n=501 и n=1028 соответственно).

Перфорация ЖКТ. Частота случаев перфорации ЖКТ в исследованиях составляла 0–3,7%. Частота перфорации ЖКТ, в некоторых случаях фатальной, у пациентов с мКРР при терапии бевацизумабом или бевацизумабом в комбинации с химиотерапией составляла 2,4% jämfört med 0,3% patienter, получавших только химиотерапию.

Трудности при заживлении ран. Частота постоперационных осложнений и/или кровотечения была выше у пациентов с мКРР при терапии бевацизумабом в сравнении с пациентами, получавшими химиотерапию.

Blödning. Тяжелые или фатальные кровоизлияния, inkl. hemoptys, blödning i mag-tarmkanalen, gematemezis, кровоизлияние в ЦНС, näsblod, вагинальное кровотечение — встречались в 5 раз чаще у больных, получавших бевацизумаб, чем у пациентов, получавших только химиотерапию.

Геморрагические осложнения 3–5 степени, в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака США (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria — NCI–CTC), наблюдались у 4,7% пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) och 5,2% больных с мКРР, получавшими бевацизумаб, jämfört med 1,1% och 0,7% в контрольных группах.

Частота носового кровотечения была выше (35% mot 10%) patienter, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, в сравнении с пациентами, получавшими только химиотерапию ИФЛ и плацебо. Эти кровотечения были легкой или средневыраженной тяжести (graden av 1) и проходили без медицинского вмешательства. Förutom, также легко- или средневыраженными были желудочно-кишечные геморрагии (24% mot 6%), кровотечение из десен (2/0%) и вагинальное кровотечение (4/2%).

Arteriell tromboembolism наблюдалась в 3% случаев у пациентов с НМРЛ при комбинированной терапии карбоплатин+бевацизумаб (3,0%) в сравнении с пациентами, получавшими только карбоплатин (1,4%). Пять летальных исходов было в группе больных, получавших карбоплатин+бевацизумаб, и один — в группе больных, получавших только карбоплатин. Эти данные о повышенном риске артериальной тромбоэмболии при лечении бевацизумабом больных с НМРЛ согласуются с данными при лечении больных с мКРР.

Venös tromboembolism. Частота венозных тромбоэмболических осложнений 3–4 степени (в соответствии с NCI–CTC) была выше у пациентов с мКРР и НМРЛ при терапии бевацизумабом в сочетании с химиотерапией, чем у пациентов, получавших только химиотерапию. Förutom, у больных с мКРР риск развития вторичных тромбоэмболических осложнений также был повышен у пациентов, получающих бевацизумаб и химиотерапию.

Arteriell hypertension. У пациентов с мКРР, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии (FRÅN>150/100 mm Hg. Art.), inkl. выраженной гипертензии (FRÅN>200/110 mm Hg. Art.), jämfört med patienter, получавшими только химиотерапию. Среди пациентов с выраженной гипертензией у 51% значения дАД, överstiger 110 mm Hg. Art., были ассоциированы со значениями сАД менее 200 mm Hg. Artikel. Частота гипертензии 3 och 4 grader (в соответствии с NCI-CTC) на протяжении всех клинических исследований бевацизумаба составляла 8–18%.

Нейтропения и инфекция. I gruppen av patienter, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, по сравнению с группой больных, получавших только химиотерапию ИФЛ, частота развития нейтропении была выше. Så, в исследовании у пациентов с мКРР частота нейтропении 3 och 4 grader (в соответствии с NC–CTC) var 21% patienter, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, тогда как при химиотерапии ИФЛ — 14%. В исследовании у пациентов с НМРЛ частота нейтропении 4 степени у пациентов, получавших карбоплатин+бевацизумаб, равнялась 26,2%, patienter, получавших только карбоплатин — 17,2%; частота фебрильной нейтропении также была повышена в группе, получавшей карбоплатин+бевацизумаб (5,4% mot 1,8%). Было зафиксировано 19 fall (4,5%) нейтропенической инфекции при нейтропении 3 och 4 степени на фоне терапии карбоплатин+бевацизумаб, три из которых оказались летальными (при терапии только карбоплатином — 9 fall (2%), летальных исходов не было). В период первых 6 циклов лечения частота серьезных инфекций, включая такие, как пневмония, febril neutropeni, связанные с катетеризацией инфекции, была выше у пациентов, получавших карбоплатин+бевацизумаб: эти инфекции были отмечены у 58 patienter (13,6%), в то время как в группе пациентов, получавших карбоплатин, Det observerades 29 fall (6,6%).

Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром отмечался в клинических исследованиях с частотой <0,1%, а также в постмаркетинговых исследованиях. Возможны неврологические нарушения (inkl. huvudvärk, kramper, letargi, förvirring, blindhet, другие нарушения зрения), гипертензия средней или тяжелой степени выраженности. Для подтверждения наличия лейкоэнцефалопатического синдрома необходимо МРТ-исследование. Начало развития симптоматики лейкоэнцефалопатического синдрома отмечалось в период от 16 h till 1 года после начала терапии бевацизумабом. В случае развития этого синдрома терапию бевацизумабом необходимо прекратить и инициировать коррекцию гипертензии (если она присутствует). Симптомы обычно разрешаются в течение нескольких дней, хотя у некоторых пациентов возможны последствия.

Proteinuri. Частота и выраженность протеинурии были повышены у пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с контролем. Proteinuri 3 och 4 степени в соответствии с NCI–CTC (>3,5 g / dag) на фоне бевацизумаба составляла до 3%.

В ходе клинических исследований нефротический синдром был отмечен у семи из 1459 patienter (0,5%). Один пациент скончался, одному потребовался диализ. У трех пациентов выраженность протеинурии уменьшилась через несколько месяцев после отмены бевацизумаба. Ни у одного из этих пациентов после прекращения терапии бевацизумабом суточный уровень выделения белка с мочой не нормализовался.

Безопасность продолжения лечения бевацизумабом у пациентов со средне- и сильновыраженной протеинурией не оценивалась. В большинстве клинических исследований терапия бевацизумабом была прекращена при уровне белка ≥2 г/сут и возобновлена при протеинурии <2 g / dag.

Фатальные нежелательные явления были зарегистрированы у 2,8% patienter, получавших только химиотерапию ИФЛ, och 2,6% patienter, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ. Biverkningar, которые привели к отмене лечения, были зарегистрированы у 7,1% patienter, получающих химиотерапию ИФЛ и у 8,7% patienter, получающих комбинированную терапию бевацизумабом и ИФЛ.

В исследовании у пациентов с метастатической карциномой толстой и прямой кишки клинически значимая токсичность (в соответствии с NCI–CTC) 3 eller 4 степени наблюдалась у 74% пациентов из группы ИФЛ (n=396) och 87% patienter från gruppen, получавшей бевацизумаб в комбинации с ИФЛ (n=392).

Побочные реакции любой степени тяжести, vanligare hos patienter, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ или 5-фторурацилом/лейковорином включали следующие (в скобках указана частота побочных эффектов 3 och 4 степени — тяжелых и жизнеугрожающих, которые наблюдались в ≥2% случаев при терапии бевацизумабом в комбинации с ИФЛ):

Från cirkulationssystemet och blod (hematopoies, hemostas): arteriell hypertension (12%), arteriell hypotension, djup ventrombos (9%), интраабдоминальные тромботические осложнения (3%), arteriell tromboembolism (inklusive hjärtinfarkt, slaganfall, övergående ischemisk attack och annan arteriell emboli), hjärtsvikt, leukopeni (7%), neutropeni (21%), trombocytopeni, anemi.

Från mag-tarmkanalen: diarré (34%), förstoppning (4%), buksmärtor (8%), kräkningar, anorexi, stomatit, dyspepsi, perforering av det gastrointestinala området, viktminskning, muntorrhet, kolit, rektal blödning, krovotochivosty höger.

Från andningsorganen: övre luftvägsinfektion, näsblod, andfåddhet, röstförändringar, rinit.

För huden: alopeci, xeros, exfoliativ dermatit, Livor.

Från nervsystemet och sinnesorganen: huvudvärk, yrsel, ишемия сосудов головного мозга, synskada, dysgeusi.

Annat: trötthet (10%), smärta (8%), synkope (3%), abscess, sepsis, feber, vaginal blödning; Lokala reaktioner (smärta på injektionsstället).

Нарушения со стороны лабораторных показателей: нарушения лабораторных показателей 3 och 4 grader, observerats hos patienter, получавших бевацизумаб с или без химиотерапии — протеинурия, kaliopenia, hyperkalemi, giponatriemiya, gipofosfatemiя, гипергликемия и увеличение уровня ЩФ крови.

Samverkan.

Исследования лекарственного взаимодействия с другими противоопухолевыми средствами не проводились. У пациентов с мКРР, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, отмечено увеличение концентрации активного метаболита иринотекана SN38 на 33%, jämfört med patienter, получавшими только ИФЛ (связь увеличения уровня SN38 с приемом бевацизумаба не установлена). Patienter, получавших лечение ИФЛ+бевацизумаб, отмечено увеличение частоты таких нежелательных явлений, как диарея и лейкопения (известные нежелательные лекарственные реакции иринотекана), а также более частое снижение дозы иринотекана. При развитии тяжелой диареи, лейкопении или нейтропении во время комбинированной терапии бевацизумабом и иринотеканом, необходима коррекция дозы иринотекана.

Существующие данные позволяют предположить, что бевацизумаб не влияет на фармакокинетику фторурацила, karboplatin, паклитаксела и доксорубицина.

При сочетанном применении варфарина (behandling av venös trombos) и бевацизумаба увеличения частоты серьезных кровотечений не отмечено.

Farmaceutiskt inkompatibel med dextroslösningar.

Överdosering.

Symptom: ökade biverkningar. При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг в/в у нескольких пациентов отмечена мигрень тяжелой степени выраженности. Spetsificheskiy motgift ålder.

Behandling: symptomatisk.

Dosering och administration.

Bara / Dropp; det är omöjligt att injicera läkemedlet intravenöst!

Den vanliga doseringsregimen: 5 mg / kg, в виде в/в инфузии, långdraget, один раз каждые 14 dagar. Начальную дозу вводят в течение 90 min efter kemoterapi, efterföljande doser kan administreras före eller efter kemoterapi. При хорошей переносимости первой инфузии, kan utföras andra administration under 60 m, Alla efterföljande infusioner kan utföras under 30 min gav en god tolerabilitet av den andra infusionen.

Det rekommenderas inte att minska dosen av bevacizumab på grund av biverkningar. Om det är nödvändigt, bör behandling med bevacizumab vara helt eller tillfälligt stoppa.

Försiktighetsåtgärder.

Behandling med bevacizumab kan endast utföras under överinseende av en läkare, har erfarenhet av cancerbehandling.

Перфорация ЖКТ. У пациентов с метастатическим раком ободочной или прямой кишки при лечении бевацизумабом в комбинации с химиотерапией существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ с внутрибрюшным воспалением, inkl. и фатальные. Несмотря на то что причинная связь внутрибрюшного воспаления, возникавшего в результате язвы желудка, tumörnekros, дивертикула или колита, с приемом бевацизумаба не установлена, необходимо проявлять осторожность при лечении бевацизумабом пациентов с признаками внутрибрюшного воспаления. При развитии перфорации лечение бевацизумабом следует прекратить.

Трудности при заживлении ран. Бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом не следует начинать в течение не менее 28 dagar efter operationen eller tills operationssåret är helt läkt. När komplikationer utvecklas under behandlingen, sårläkning, бевацизумаб необходимо временно отменить до полного заживления раны. Прием бевацизумаба также необходимо временно прекратить в случае проведения факультативного хирургического вмешательства.

Blödning. У пациентов с мКРР повышен риск возникновения кровотечения, связанного с опухолью. Если во время лечения возникло кровотечение 3 eller 4 svårighetsgrad, бевацизумаб следует отменить.

Hos patienter med medfödd hemorragisk diates, förvärvat koagulopati eller har fått en hel dos antikoagulantia mot tromboembolism, перед назначением бевацизумаба следует соблюдать осторожность.

У пациентов с НМРЛ (при плоскоклеточном раке или центральном расположении опухоли близко прилежащей к большим кровеносным сосудам), получавших бевацизумаб, зарегистрировано 6 серьезных кровотечений, 4 из которых были летальными. Кровотечение возникало внезапно и протекало по типу массивного кровохарканья. В пяти случаях ему предшествовало образование каверны и/или некроза опухоли. Редко наблюдались кровотечения и при других типах опухолей (hepatom med metastaserande lesioner i centrala nervsystemet, höftsarkom med nekros).

Arteriell tromboembolism в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения бевацизумабом. Försiktighet måste iakttas vid behandling av dessa patienter.. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию бевацизумабом необходимо прекратить.

Arteriell hypertension. Patienter, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. Kliniska säkerhetsdata tyder på, что частота случаев артериальной гипертензии не зависит от дозы бевацизумаба. Нет информации о влиянии бевацизумаба во время начала лечения у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. При назначении бевацизумаба таким пациентам необходимо проявлять осторожность и постоянно контролировать АД.

Hos patienter med hypertoni, som kräver läkemedelsbehandling, рекомендуется временно прекратить терапию бевацизумабом до достижения адекватного контроля АД. Если не удается установить медикаментозный контроль АД и/или при развитии гипертонического криза прием бевацизумаба необходимо прекратить.

Proteinuri. Risken för att utveckla proteinuri är ökad hos patienter med hypertoni i anamnesen.. Kanske, vilken proteinuri 1 степени зависит от дозы бевацизумаба. До начала и во время терапии бевацизумабом рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. Med utvecklingen av proteinuri 4 grader (nefrotiskt syndrom) бевацизумаб необходимо отменить.

Терапия антрациклинами и/или лучевая терапия на область грудой клетки в анамнезе могут способствовать развитию застойной сердечной недостаточности. У пациентов с такими факторами риска необходимо проявлять осторожность при назначении бевацизумаба.

При назначении бевацизумаба пациентам старше 65 år finns det en ökad risk för arteriell tromboembolism (inklusive utveckling av stroke, övergående ischemisk attack, hjärtinfarkt) och leukopeni. Повышения частоты других побочных явлений, включая перфорацию ЖКТ, sårläkningskomplikationer, arteriell hypertension, протеинурию, кровотечение и застойную сердечную недостаточность, связанных с применением бевацизумаба у пожилых пациентов, не отмечено.

Samverkan