Вориконазол
Код АТХ:
J02AC03
Карактеристика.
Противогрибковое средство системного применения из группы триазолов.
Белый или светлоокрашенный порошок. Molekulske mase 349,31.
Фармаколошко дејство.
Antimycotic.
Апликација.
Инвазивный Aspergilozu; тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (укључујући Сandida krusei), устойчивые к флуконазолу; candidiasis jednjaka, uzrokovano Сandida albicans, у больных с иммунодефицитом; тяжелые грибковые инфекции, uzrokovano Scedosporium spp. и Fusarium spp.; тяжелые микозы при непереносимости или рефрактерности к другим ЛС; профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих больных группы высокого риска (укљ. после пересадки костного мозга, на фоне рецидива лейкоза).
Контраиндикације.
Преосетљивост, одновременное применение с субстратами CYP3A4 — терфенадином, astemizolom, cizapridom, pimozidom, hinidine, сиролимусом, алкалоиди и споре (ergotamine, Dihydroergotamine), одновременное применение с индукторами CYP450 — рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (например фенобарбитал), ритонавиром (400 мг сваких 12 не), эфавирензом (видети. "Интеракција").
Ограничења се односе.
Гиперчувствительность к другим азолам, ozbiljne otkazivanje jetre, ozbiljne bubrega (Kada se ubrizgava uvod), godinama da 2 године (sigurnost i efikasnost nisu instalirane).
Трудноћа и дојење.
Студије на животињама су показале, что вориконазол в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Вориконазол проявлял тератогенное действие у крыс (расцепа непца, гидронефроз/гидроуретер), начиная с дозы 10 мг / кг (0,3 рекомендованной поддерживающей дозы в пересчете на мг/м2), и эмбриотоксическое действие у кроликов при дозе 100 мг / кг (у 6 раз выше РПД в пересчете на мг/м2). Другие эффекты у крыс включали: уменьшение оссификации крестцового и хвостового позвонков, Лобања, лобковой и подъязычной костей, добавочные ребра, аномалии сегментов грудины, дилатация мочеточника/почечной лоханки. При всех уровнях доз эстрадиол плазмы у беременных крыс был снижен. Применение вориконазола у крыс приводило к увеличению продолжительности беременности и затрудненным родам, было ассоциировано с повышением перинатальной смертности детенышей при дозе 10 мг / кг. У кроликов отмечалось повышение эмбриолетальности, снижение веса плодов и повышение частоты возникновения изменений скелета, шейных ребер и внегрудинных мест оссификации.
В случае применения вориконазола в период беременности или при наступлении беременности в период лечения вориконазолом пациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске для плода.
Kategorija radnje na fetus od strane FDA – Д. (Postoje dokazi o rizik od negativnih akcija HP na voće man, dobijen u istraživanje ili praksa, Međutim, o mogućim koristima, povezane sa upotrebom HP u trudnice, mogu da opravdaju svoje koristi, Uprkos potencijalnog rizika, Ako je droga potrebno u situacije opasne po život ili ozbiljne bolesti, Kada sigurnije sredstava ne može biti primenjeno ili su neefikasni.)
Вориконазол не следует применять у женщин, кормящих грудью, Osim, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск (выведение с грудным молоком не изучалось).
Нуспојаве.
Наиболее распространенными нежелательными реакциями, отмеченными при проведении клинических испытаний, были зрительные нарушения, грозница, осип, повраћање, мучнина, дијареја, главобоља, сепса, периферни едеми, бол у трбуху, Respiratorni prekršaja. Повышение показателей печеночных тестов, сыпь и зрительные нарушения — побочные эффекты, связанные с лечением, которые наиболее часто приводили к прекращению терапии вориконазолом.
Нуспојаве, которые наблюдались при применении вориконазола и, можда, были связаны с лечением (n=1493):
Са нервног система и чулних органа: главобоља (3,2%), халуцинације (2,5%), вртоглавица (1,3%), замагљен вид (20,6%), fotofobia (2,4%), изменение цветовосприятия (1,3%), кровоизлияние в сетчатку (0,2%).
Кардио-васкуларни систем и крв (хематопоеза, хемостаза): тахикардија (2,5%), napraviti pakao (1,9%), смањење крвног притиска (1,7%, vasodilation (1,5%), тромбоцитопенија (0,5%), анемија (0,1%), леукопениа (0,3%), панцитопенија (0,1%).
Из дигестивног тракта: мучнина (5,9%), повраћање (4,8%), отклонения функциональных тестов печени (2,7%), повышение показателей функции печени (1,9%), укљ. повышение ЩФ (3,6%), ИС (1,9%), Голд (1,8%), билирубина (0,8%); бол у трбуху (1,7%), дијареја (1,1%), холестатска жутица (1,1%), сува уста (1,0%), жутица (0,2%).
Са урогениталног система: периферни едеми (1,1%), kršenje funkcije bubrega (0,5%), akutnog otkazivanja bubrega (0,5%), повећан креатинин (0,3%).
Алергијске реакције: осип (5,8%), makulo-papular osip (1,1%), свраб (1,1%).
Друго: грозница (6,2%), дрхтавица (4,1%), хипокалемија (1,6%), хипомагнесемиа (1,1%), стетхалгиа (0,9%).
Висуал поремећаји. При лечении вориконазолом часто встречаются зрительные нарушения. O 30% больных наблюдается нарушение зрительного восприятия: Magla, изменение цветного зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми, в большинстве случаев они исчезают спонтанно в течение 60 м. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо последствиям в отдаленном периоде. Нарушения зрения могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата.
Механизм их развития не известен, иако, вероватно, ЛС действует на сетчатку. При изучении влияния вориконазола на функцию сетчатки у здоровых добровольцев выявлено снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). Изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола. Эффект более длительной терапии вориконазолом (више 29 дани) на зрительную функцию не известен.
Реакције на кожи. Часто при применении вориконазола отмечали кожные реакции, но необходимо отметить, что эти пациенты имели серьезные основные заболевания и одновременно принимали другие ЛС. В большинстве случаев высыпания были легко или умеренно выражены. В редких случаях при лечении вориконазолом развивались тяжелые кожные реакции, uključujući Stevens – Johnson sindrom, токсический эпидермальный некролиз и многоформную эритему.
При появлении сыпи больного следует тщательно наблюдать, а при прогрессировании кожных изменений вориконазол целесообразно отменить. Пацијенти, получающих длительную терапию вориконазолом, могут развиться кожные реакции фоточувствительности (видети. «Mere opreza»).
Менее распространенные побочные эффекты, встречавшиеся у <1% всех пациентов, получавших вориконазол, включая здоровых добровольцев (всего n=2090):
Са нервног система и чулних органа: umor, sputannosti svesti, депресија, алармни, potres, ajitation, Seжate, атаксија, otok mozga, hyperesthesia, Гуиллаин Барре синдром, ekstrapiramidnyi sindrom, niљtagmus, снижение или усиление зрительного восприятия, туман перед глазами, .Алое, optičke neurozu, отек соска зрительного нерва, склеритис, zbog diplopije, глазодвигательные нарушения, mrena roћnjaиe, atrofija optičkog nerva, нарушение вкусового восприятия.
Кардио-васкуларни систем и крв (хематопоеза, хемостаза): предсердная или желудочковая аритмия, брадикардија, суправентрикуларна тахикардија, AV blokade, бигеминия, elongation QT intervala, Fibrilacije, кардиомегалија, kardiomiopatija, геморрагический/ишемический инсульт, застој срца, Endokarditis, arrythmia, srčani zastoj, инфаркт миокарда, Trombozu, упала вена, анемија (укљ. makro-, нормо- или микроцитарная, мегалобластная, aplastic), Limfadenopatija, агранулоцитоза, ДИЦ, Lymphangitis.
Respiratorni sistem: Respiratorni distres sindrom, plućni edem, sinusitis.
Из дигестивног тракта: упала трбушне марамице, повышение уровней гамма-глутамилтрансферазы (GGT-A), ЛДО, билирубина, хеилитис, cholelithiasis, na upalu plućnog mjehura, затвор, duodenitis, proširene jetre, запаљење десни, Glossitis, хепатитис, Otkazivanje jetre, панкреатитис, oticanje jezika, Zaraznosti, jetre koma.
Са урогениталног система: гематурииа, повышение остаточного азота мочевины, albuminuria, Jade, некроз канальцев почек.
Sa kožom: Fotosenzitivna, alopecija, ексфолиативни дерматитис, Purpura, токсична епидермална некролиза (Лиелл синдром), екцем, псоријаза, малигни ексудативни еритем (Стевенс-Јохнсонов синдром), копривњача, ангиоедем, Diskolike Lupus Erythematosus, еритема мултиформе.
Алергијске реакције: едем, отицање лица, anaphylactoid reakcije (укљ. Plima krvi od osobe, Свеатинг, тахикардија, даха, неосетљивост, мучнина, зуд и кожная сыпь).
Друго: асцитес, celulit, grippopodobnyy sindrom, хипертермија, sindrom bola (укљ. бол у леђима, bol u stranu, боль в тазовой области, zagrudinnaya bol), артритис, реакция «трансплантат против хозяина», гранулема, инфекција, укљ. бактериальная и грибковая инфекция, заболевания слизистых оболочек, сепса, недостаточность функции коры надпочечников, Hiper- или гипотиреоз, хипогликемија, hiperkolesterolemiju, еозинофилииа. Местные реакции — боль, инфекция/воспаление в месте введения.
Показатели функции печени. Общая частота клинически значимого повышения активности трансаминаз у больных, получавших вориконазол, - 13,4%. Нарушения функции печени могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата. В большинстве случаев отклонения показателей функции печени исчезают при продолжении лечения (без изменения дозы или после ее коррекции) или его прекращении. При применении вориконазола редко наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности у больных с серьезными основными заболеваниями. Эти случаи могут включать в себя случаи желтухи, гепатита и печеночно-клеточной недостаточности, приводящей к смерти.
Reakcija, связанные с инфузией. При в/в инфузии вориконазола могут наблюдаться анафилактоидные реакции, включая приливы крови к лицу, groznica, Свеатинг, Tahikardija, стезање у грудима, кратак дах, неосетљивост, мучнина, зуд и сыпь. Эти симптомы появляются сразу после начала инфузии (видети. «Mere opreza»).
Кооперација.
Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 CYP2C19, ЦИП2Ц9 и ЦИП3А4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать соответственно повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме.
Уровни вориконазола в плазме значительно снижаются при одновременном применении со следующими ЛС:
Рифампицин (индуктор CYP450) — рифампицин (600 мг 1 једном дневно) снижает Смаксимум в плазме и AUCτ вориконазола на 93 и 96% односно. Одновременное применение вориконазола и рифампицина противопоказано (видети. "Контраиндикације").
Ritonavir (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4) — ритонавир (400 мг сваких 12 не) снижает Смаксимум в равновесном состоянии и AUCτ вориконазол, узимају усмено, u proseku 66 и 82% односно. Эффект более низких доз ритонавира на концентрации вориконазола пока не известен. Основана, что повторный прием вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на Смаксимум в равновесном состоянии и AUCτ ритонавира, также принимаемого повторно. Одновременное применение вориконазола и ритонавира (400 мг сваких 12 не) kontraindikovana (видети. "Контраиндикације").
Карбамазепин и длительно действующие барбитураты, укљ. фенобарбитал (мощные индукторы CYP450) — вероятно, значительно снижают концентрации вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось. Одновременное применение вориконазола с карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано (видети. "Контраиндикације").
Èfavirenz (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4) — в равновесном состоянии эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки внутрь) снижает равновесную Смаксимум i AUCτ вориконазола в среднем на 61 и 77% односно. Вориконазол в равновесном состоянии (400 мг внутрь каждые 12 ч в первый день, онда 200 мг внутрь каждые 12 h tokom 8 дани) повышает равновесную Смаксимум i AUCτ эфавиренза в среднем на 38 и 44% односно. Одновременное применение вориконазола и эфавиренза противопоказано (видети. "Контраиндикације").
Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 CYP2C19, ЦИП2Ц9 и ЦИП3А4. В связи с этим вориконазол может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами CYP450.
Противопоказано одновременное применение вориконазола со следующими ЛС:
Терфенадин, astemizol, cisapride, пимозид и хинидин (субстраты CYP3A4) — хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее одновременное применение вориконазола с терфенадином, astemizolom, cizapridom, пимозидом или хинидином противопоказано, тк. повышение их концентраций в плазме может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков (видети. "Контраиндикације").
Sirolimus (субстрат CYP3A4) — вориконазол повышает Смаксимум i AUCτ сиролимус (2 mg jednom) од 556 и 1014% односно. Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано (видети. "Контраиндикације").
Алкалоиды спорыньи (субстраты CYP3A4) — хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее вориконазол может вызвать повышение концентраций алкалоидов спорыньи (ergotamine i digidroergotamina) в плазме и развитие эрготизма. Одновременное применение алкалоидов спорыньи с вориконазолом противопоказано (видети. "Контраиндикације").
Взаимодействие с вориконазолом может привести к повышению концентрации в крови препаратов, перечисленных ниже. В связи с этим при их одновременном применении необходимо постоянное наблюдение и/или коррекция доз.
Цицлоспорине (субстрат CYP3A4) -kod pacijenata, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает Смаксимум i AUCτ циклоспорина по крайней мере на 13 и 70% односно. При назначении вориконазола больным, prijem ciklosporina, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.
Tacrolimus (субстрат CYP3A4) — вориконазол повышает Смаксимум i AUCτ Tacrolimus (0,1 mg/kg jednom) од 117 и 221% односно. При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до 1/3 и контролировать его уровни в плазме. Повышение уровней такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.
Варфарин (супстрат ЦИП2Ц9) — одновременное применение вориконазола (300 мг 2 једном дневно) sa Vorfarin (30 mg jednom) сопровождалось увеличением максимального ПВ до 93%. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать ПВ.
Другие пероральные антикоагулянты, например фенпрокумон, acenokumarol (субстраты CYP2C9, ЦИП3А4) — вориконазол может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме и ПВ. Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо контролировать ПВ с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.
Производные сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9) — вориконазол может повысить концентрации производных сульфонилмочевины (например толбутамида, глипизида и глибурида) в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.
статини (субстраты CYP3A4) - in-vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных концентраций статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4. При их одновременном применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статинов. Повышение уровня статинов иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза.
Бензодиазепини (субстраты CYP3A4) - in-vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных уровней бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием CYP3A4 (Midazolam, triazolama, алпразолам), и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.
Алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4) — вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка в плазме (например винкристина и винбластина) и вызвать нейротоксичность. Рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.
Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450) — следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, Kada je očekivana korist premašuje potencijalni rizik. Фенитоин (300 мг 1 једном дневно) снижает Смаксимум i AUCτ вориконазола на 49 и 69% односно. Вориконазол (400 мг 2 једном дневно) повышает Смаксимум i AUCτ Fenitoina (300 мг 1 једном дневно) од 67 и 81% односно. При одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательно мониторировать уровни фенитоина в плазме. Фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 mg/kg svaka 12 ч в/в или с 200 у 400 мг сваких 12 ч внутрь (са 100 у 200 мг сваких 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 КГ).
Rifabutin (индуктор CYP450) — рифабутин (300 мг 1 једном дневно) снижает Смаксимум i AUCτ вориконазол (200 мг 2 једном дневно) од 69 и 78% односно. При одновременном назначении рифабутина Смаксимум i AUCτ вориконазола в дозе 350 мг 2 раза в сутки составляют 96 и 68% от показателей при применении только вориконазола в дозе 200 мг 2 једном дневно. При применении вориконазола в дозе 400 мг 2 раза в сутки Смаксимум i AUCτ Shodno tome, na 104 и 87% iznad, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 једном дневно. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает Смаксимум i AUCτ рифабутина на 195 и 331% односно. Если ожидаемая польза от лечения превышает риск, рифабутин можно применять одновременно с вориконазолом. В этом случае поддерживающую дозу вориконазола следует повысить до 5 mg/kg svaka 12 ч в/в или с 200 у 350 мг сваких 12 ч внутрь (са 100 у 200 мг сваких 12 ч внутрь у больных массой тела менее 40 КГ). При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например увеит).
Omeprazole (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) — омепразол (40 мг 1 једном дневно) повышает Смаксимум i AUCτ вориконазола на 15 и 41% односно. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. Вориконазол повышает Смаксимум i AUCτ омепразола на 116 и 280% односно. При назначении вориконазола больным, получающим омепразол, дозу последнего рекомендуется уменьшить вдвое. Вориконазол может также ингибировать метаболизм других блокаторов протонного насоса, которые являются субстратами CYP2C19.
Не-нуклеозидни инхибитори реверзне транскриптазе (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы CYP450) — исследования in-vitro шоу, что делавердин может ингибировать метаболизм вориконазола; невирапин может индуцировать метаболизм вориконазола, хотя подобный эффект не изучался; вориконазол может подавлять метаболизм ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. При одновременном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.
Учитывая небольшое фармакокинетическое взаимодействие или отсутствие значимого взаимодействия, не требуется коррекция доз следующих ЛС:
Циметидине (неспецифический ингибитор CYP450, а также повышает рН желудочного сока) — циметидин (400 мг 2 једном дневно) вызывает повышение Смаксимум i AUCτ вориконазола на 18 и 23% односно.
Ранитидине (повышает рН желудочного сока) — ранитидин (150 мг 2 једном дневно) не оказывает значимого влияния на Смаксимум i AUCτ вориконазол.
Макролиды — эритромицин (CYP3A4 inhibitorom, 1 господин 2 једном дневно) и азитромицин (500 мг 1 једном дневно) не оказывают существенного влияния на Смаксимум i AUCτ вориконазол.
Prednizon (субстрат CYP3A4) — вориконазол повышает Смаксимум i AUCτ преднизолон (60 mg jednom) од 11 и 34% односно.
Дигоксин (транспорт, uz posredovanje p-glikoproteini) — вориконазол не оказывает существенного влияния на Смаксимум i AUCτ Digoksin (0,25 мг 1 једном дневно).
Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы) — вориконазол не оказывает влияния на Смаксимум i AUCτ микофеноловой кислоты (1 Jednom je g).
Indinavir sulfat (ингибитор и субстрат CYP3A4) — индинавира сульфат (800 мг 3 једном дневно) не оказывает существенного влияния на Смаксимум i AUCτ вориконазол. Вориконазол существенно не влияет на Cмаксимум, Цмин i AUCτ индинавира сульфата (800 мг 3 једном дневно).
Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4) — исследования in-vitro ukazuju na to, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ (например саквинавира, ампренавира и нелфинавира), и что ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. В случае одновременного применения вориконазола с ингибиторами протеазы ВИЧ больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.
Farmaceutski nekompatibilnosti. Инфузию вориконазола не следует проводить через один катетер или канюлю с другими ЛС, включая препараты для парентерального питания. Однако возможно введение вориконазола на фоне полного парентерального питания через отдельный вход многоканального катетера. Несовместим с раствором натрия бикарбоната 4,2% за ИВ инфузије, совместимость с раствором в других концентрациях не известна. Одновременно с введением вориконазола не следует проводить инфузии препаратов крови.
Предозирати.
При проведении клинических испытаний было отмечено три эпизода случайной передозировки (деца, которые получили в/в дозы, в пять раз выше рекомендуемой). Был отмечен один случай фотофобии продолжительностью 10 м.
Лечење: simptomatična terapija. Антидот вориконазола неизвестен. Вориконазол удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 мл / мин. SBECD диализируется с клиренсом 55 мл / мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и SBECD из организма.
Дозирање и администрација.
U/u, unutra. Инвардс, за 1 ч до или спустя 1 nekoliko sati nakon jela. U/u, инфузионно, по стопи не више од 3 мг/кг/ч в течение 1–2 ч (не вводить струйно). Перед в/в инфузией порошок вориконазола следует растворить и затем дополнительно развести.
Лечење (в/в или внутрь) начинают с насыщающей дозы (prvi 24 не), чтобы уже в первый день добиться концентрации в сыворотке, близкой к равновесной. Учитывая высокую биодоступность при приеме внутрь (96%, видети. «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний можно переходить с в/в на пероральное применение препарата.
Дозы зависят от показаний и массы тела пациента. U/u, насыщающая доза (все показания) - 6 mg/kg svaka 12 не, za podršku dozu (после первых 24 не) — 3–4 мг/кг каждые 12 не (U zavisnosti od dokaze).
Инвардс, одрасли и деца преко 12 године, массой тела не менее 40 КГ: насыщающая доза 400 мг сваких 12 не, поддерживающая — 200 мг сваких 12 не; Kada telo težine manje od 40 КГ: насыщающая доза — 200 мг сваких 12 не, поддерживающая — 100 мг сваких 12 не. Опыт применения у детей от 2 у 12 лет ограничен, что затрудняет выбор оптимальных дозировок.
Длительность лечения зависит от клинического эффекта и результатов микологического анализа.
Коррекции дозы у пожилых людей не требуется.
Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику вориконазола при приеме внутрь. В связи с этим коррекция дозы вориконазола для приема внутрь у больных с легким или выраженным нарушением функции почек не требуется. При в/в введении у больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек (CL kreatinin <50 мл / мин) наблюдается кумуляция вспомогательного компонента препарата — SBECD. Таким больным вориконазол следует назначать внутрь, Osim, когда соотношение риска и пользы оправдывает его в/в введение. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать уровни креатинина; в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием вориконазола внутрь.
При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз (Голд, ČIN), doza korekcija nije potrebna. В таких случаях рекомендуется продолжить контроль за показателями функции печени с целью выявления их дальнейшего повышения.
У больных с легкой или среднетяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh А и В) рекомендуется назначать стандартную ударную дозу, а поддерживающую дозу снижать в 2 пута. Больным с выраженным нарушением функции печени вориконазол следует назначать только в тех случаях, Kada je očekivana korist premašuje potencijalni rizik, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсичности препарата.
Мере предострожности.
Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.
Забор проб для культурального и других лабораторных исследований (analize krvi, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, но при их наличии лечение следует соответствующим образом скорректировать. Выделены клинические штаммы, обладающие сниженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные минимальные подавляющие концентрации (IPC) не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность; известны случаи, когда вориконазол был эффективен у больных, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью in-vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность больных, которых включали в клинические исследования; значения пограничных концентраций вориконазола, позволяющих оценивать чувствительность к этому препарату, nije instaliran.
Применение вориконазола связано с нежелательными явлениями со стороны сердечно-сосудистой системы: удлинением интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у пациентов, получающих терапию вориконазолом (у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, kardiomiopatija, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения). Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол должен назначаться с осторожностью.
Hepatotoxicity: при лечении вориконазолом наблюдаются нечастые (0,1–1%) случаи серьезных реакций со стороны печени (включая проявляющийся клинически гепатит, холестаз и печеночно-клеточную недостаточность, укљ. fatalna). Нежелательные явления со стороны печени в основном наблюдаются у больных с серьезными заболеваниями (главным образом злокачественными опухолями крови). У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Во время лечения вориконазолом рекомендуется регулярно контролировать функцию печени, особенно печеночные пробы и билирубин. При появлении клинических признаков болезни печени, которые могут быть связаны с вориконазолом, необходимо обсудить целесообразность прекращения терапии.
У тяжелых больных, получающих вориконазол, наблюдали случаи развития острой почечной недостаточности. Такие больные, вероватно, получали другие нефротоксические лекарственные средства и имели сопутствующие заболевания, результатом которых могло бы стать снижение функции почек. В процессе терапии необходимо мониторирование функции почек (laboratorijske studije, укљ. определение сывороточного уровня креатинина).
При в/в введении вориконазола наблюдаются инфузионные реакции, в основном приливы крови к лицу и тошнота. Если эти симптомы выражены, то следует обсудить целесообразность прекращения лечения.
В редких случаях при лечении вориконазолом у больных развиваются эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. При появлении сыпи больных следует наблюдать, а при прогрессировании кожных поражений вориконазол целесообразно отменить. Штавише, применение вориконазола сопровождалось кожными реакциями фоточувствительности, особенно при длительной терапии. Во время лечения больным рекомендуется избегать интенсивного или длительного облучения прямым солнечным светом.
Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны постоянно пользоваться эффективными методами контрацепции.
Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, укљ. туман перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий как, на пример, управление автомобилем или использование сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.
