ВАРФАРИН НИКОМЕД

Активни састојак: Варфарин
Код АТХ: Б01АА03
КФГ: Антикоагулянт непрямого действия
ИЦД-10 кодова (сведочење): Г45, И21, И26, И48, И63, И74, И82
Код КФУ: 01.12.11.06.02
Произвођач: NYCOMED DANMARK ApS (Danska)

Дозни облик, састав и паковање

Таблете svetlo plave boje, круг, лентикуларан, с крестообразной риской.

Ексципијенси: Mliječni šećer, кукурузни скроб, калцијум-хидрогенфосфат дихидрат, индиго, Povidon 30, магнезијум-стеарат.

50 Комади. – boce plastike.
100 Комади. – boce plastike.

Фармаколошко дејство

Антикоагулянт непрямого действия. Блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови, наиме – ИИИ, ВИ, IX и Х. Концентрация этих компонентов в крови снижается, процесс свертывания крови замедляется.

Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36-72 ч от начала применения препарата с развитием максимального эффекта на 5-7 день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4-5 дани.

Фармакокинетика

Апсорпција и дистрибуција

Препарат быстро абсорбируется из ЖКТ. Povezivanje proteina krvne plazme je 97-99%.

Метаболизам

Се метаболише се у јетри. Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S-изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомера варфарина CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S-варфарин) обладает в 2-5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий изомер (R-энантиомер), однако T_1/2 последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.

Повлачење

Варфарин выводится из организма в виде неактивных метаболитов с желчью, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой. Т._1/2 je iz 20 у 60 не. Для R-энантиомера T_1/2 je iz 37 у 89 не, а для S-энантиомера от 21 у 43 не.

Индикације

— лечение и профилактика тромбозов и эмболии кровеносных сосудов: острого и рецидивирующего венозного тромбоза, плућна емболија;

— вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда;

— профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца;

— лечение и профилактика преходящих ишемических атак и инсультов, профилактика послеоперационных тромбозов.

Режим дозирања

Варфарин назначается 1 раз/сут в одно и тоже время. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.

Перед началом терапии определяют MHO. В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4-8 недеља.

Продолжительность лечения зависит от клинического состояния пациента; лечение можно отменять сразу.

Начальная доза для пациентов, которые ранее не применяли варфарин, је 5 мг / дан (2 tabela.) в течение первых 4-х дней. На 5-й день лечения определяется MHO и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2.5-7.5 мг / дан (1-3 tabela.).

Пацијент, которые ранее применяли варфарин, рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль MHO и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем.

Рекомендуется поддерживать показатель MHO от 2 у 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, плућна емболија, Атријална фибрилација, дилатационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели MHO от 2.5 у 3.5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда.

Данные о применении варфарина у деца ograničen. Начальная доза обычно составляет 0.2 мг/кг/сут при нормальной функции печени и 0.1 мг/кг/сут при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями MHO. Рекомендуемые уровни MHO такие же, као одрасли. Решение о назначении варфарина у детей должен принимать опытный специалист. Лечение следует проводить под наблюдением опытного специалиста – педиатра. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблицей.

Не существует специальных рекомендаций по приему варфарина у пацијенти starije osobe. Однако пожилые пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку они имеют более высокий риск развития побочных эффектов.

Нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей MHO.

Пациенты с ренал фаилуре не нуждаются в каких-либо специальных рекомендациях по подбору дозы варфарина. Пацијенти, находящиеся на перитонеальном диализе, не нуждаются в дополнительном увеличении дозы варфарина.

Пре-, пери- и постоперационная антикоагулянтная терапия проводится как указано ниже. Определить MHO за неделю до назначенной операции. Прекратить прием варфарина за 1-5 nekoliko dana pre operacije. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики п/к вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме варфарина зависит от MHO. Прием варфарина прекращают:

— за 5 дней до операции при MHO > 4.0;

— за 3 дня до операции при MHO от 3.0 у 4.0;

— за 2 дня до операции при MHO от 2.0 у 3.0.

Следует определить MHO вечером перед операцией и ввести 0.5-1.0 мг витамина К₁ перорально или в/в, при МНО> 1.8.

Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции. Следует продолжать п/к введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом варфарина.

Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций, и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.

Нуспојаве

Врло често (>1/10) – krvarenje.

Често (>1/100, <1/10) – повышение чувствительности к варфарину после длительного применения.

Не често (>1/1000, <1/100) – анемија, повраћање, бол у трбуху, мучнина, дијареја.

Ретко (>1/10 000, <1/1000) – еозинофилииа, povećana aktivnost enzima jetre, жутица, осип, копривњача, свраб, екцем, lecili, Vaskulitis, Губитак косе, Jade, urolithiasis, Cevasti nekroze.

В течение года кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев среди пациентов получающих варфарин. Од тога, 1.0% классифицируется как тяжелые (intrakranijalno, ретроперитониальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0.25% как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния – нелеченная или неконтролируемая гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если MHO значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при MHO, находящемся в пределах целевого уровня, значит существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы.

Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений при лечении варфарином являются: напредни старост, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений. Риск кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9.

Из дигестивног система: повраћање, мучнина, дијареја.

Дерматолошки реакције: кумариновый некроз – редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц или (ређе) в других местах. Позднее поражения становятся некротическими. АТ 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день применения препарата и этиология предполагает недостаточность антитромбического протеина С или S. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений, поэтому прием варфарина должен начинаться одновременно с введением гепарина и малыми начальными дозами препарата. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Dlanovna Plantar sindrom – очень редкое осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно среди мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Предположительно варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями.

После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

Друго: reakcije preosetljivosti, проявляющиеся в виде кожной сыпи, и характеризующиеся обратимым повышением концентрации ферментов печени, холестатическим гепатитом, vaskulitom, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.

Контраиндикације

– Akutna krvarenja;

-ozbiljne bolesti jetre;

- тешка болест бубрега;

— острый ДВС-синдром;

— дефицит белков С и S;

— тромбоцитопения;

— пациенты с высоким риском кровотечений, включая пациентов с геморрагическими расстройствами, варикозным расширением вен пищевода, аневризмой артерий, люмбальной пункцией, иir stomak i dvanaesnika, с тяжелыми ранами (включая операционные), бактериальным эндокардитом, злокачественной артериальной гипертензией, геморрагическим инсультом, внутричерепным кровоизлиянием;

- Трудноћа (I триместр и последние 4 недеље);

— установленная или подозреваемая повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Трудноћа и дојење

Противопоказано применение препарата в I триместре беременности (использование варфарина не рекомендуется в оставшиеся сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости) и в течение последних 4 недеља.

Варфарин быстро проникает через плацентарный барьер, оказывает тератогенное действие на плод (назальная гипоплазия и хондродисплазия, atrofija optičkog nerva, Катаракта, ведущая к полной слепоте, задержка умственного и физического развития, микроцефалија) од 6-12 недеља трудноће. Препарат может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов.

Варфарин выделяется с грудным молоком в незначительном количестве и не оказывает влияния на процессы свертывания крови у младенца. Отуда, препарат можно применять в период лактации (дојење).

Упозорења

Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение пациентом приема назначенной дозы препарата. Пацијенти, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией, могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина.

Температура, хипертиреоза, Otkazivanje srca astme, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, могут усиливать действие варфарина.

При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен.

В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, да, в зависимости от сопутствующих заболеваний, может приводить как усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается. Во всех вышеперечисленных состояниях следует проводить тщательное мониторирование уровня MHO.

Пацијенти, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты.

Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP2C9, имеют более длительный T_1/2 Vorfarin. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата, поскольку при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений.

Не следует принимать варфарин пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента лактазы, нарушением всасывания глюкозы и галактозы.

В случае необходимости наступления быстрого антитромбического эффекта, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; Onda, za vreme na 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевой уровень MHO не будет сохраняться в течение 2 дани.

Во избежание кумаринового некроза пациентам с наследственной недостаточностью антитромбического протеина С или S сначала должен быть введен гепарин. Сопутствующая начальная доза нагружения не должна превышать 5 мг. Введение гепарина должно продолжаться в течение 5 – 7 дани.

В случае индивидуальной резистентности к варфарину (редак) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 у 20 ударных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить другие возможные причины: одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами, неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки.

Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить с особыми предосторожностями, поскольку синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.

Предозирати

Симптоми: показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому у пациента могут быть незначительные кровотечения (укљ. микрогиематурииа, krvarenje desni).

Лечење: в легких случаях достаточно снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. При незначительных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения MHO целевого уровня. В случае развития тяжелого кровотечения рекомендуется в/в введение витамина К, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы, прием активированного угля внутрь.

Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина К, поскольку резистентность к варфарину развивается в течение 2 недеља.

Схемы лечения при передозировке препарата

После проведения лечения необходимо длительное наблюдение за пациентом, учитывая то, taj T_1/2 варфарина составляет 20-60 не.

Друг Интерацтионс

Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных средств, изменять дозы принимаемых препаратов без консультации с лечащим врачом.

При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими лекарственными средствами.

Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз: атсетилсалитсиловаиа Цхислотх, Clopidogrel, Ticlopidine, dipyridamole, большинство НПВС (за исключением ингибиторов ЦОГ-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах.

Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на изоферменты системы цитохрома Р450 (укљ. cimetidine, Kloramfenikol), при приеме которых в течение несколько дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, на пример, ранитидином или фамотидином.

Эффект варфарина может усиливаться при одновременном применении со следующими лекарственными препаратами: атсетилсалитсиловаиа Цхислотх, Allopurinol, amiodarona, азапропазон, Azitromicin, алфа- и бета-интерферон, Љta je to, безафибрат, Vitamin a, Витамин Е, глибенцламид, glucagon, гемфиброзил, Хепарин, грепафлоксацин, danazol, декстропропоксифен, diazoxide, Digoksin, dizopiramid, Медазепам може инхибирати дејство леводопе, зафирлукаст, индометацин, ифосфамид, itraconazole, кетоконазол, clarithromycin, clofibrate, кодеин, левамизол, ловастатин, метолазон, метотрексат, metronidazola, miconazole (u t. не. в форме геля для полости рта), налидиксовая кислота, Norfloxacin, Ti ćeš povući, omeprazole, оксифенбутазон, Парацетамол (posebno nakon što 1-2 недель постоянного приема), paroxetine, piroxicam, прогуанил, propafenone, sa muљkarcem, противогриппозная вакцина, рокситромицин, Sertralin, simvastatin, сульфафуразол, сульфаметизол, сульфаметоксазол-триметоприм, сульфафеназол, sulfinpyrazone, сулиндак, стероидные гормоны (анаболические и/или андрогенные), tamoxifen, тегафур, testosteron, tetracyclines, тиениловая кислота, толметин, Trastuzumab, троглитазон, Пхенитоин, фенилʙутазон, фенофибрат, фепразон, Flukonazol, Vraga Prozak, fluorouracilom, флувастатин, флувоксамин, flutamide, kinin, quinidine, хлорал хидрат, Kloramfenikol, целекоксиб, цефамандоле, Цепхалекин, цефменоксим, цефметазол, medicinskih proizvoda, cefuroksim, cimetidine, ципрофлоксацин, cyclophosphamide, erythromycin, етопозид, етанол.

Препараты некоторых лекарственных растений (официнальных или неофицинальных) также могут как усиливать эффект варфарина: на пример, Ginkgo (Гинко билоба), бели лук (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), жалфија (Salvia miltiorrhiza); так и уменьшать: на пример, гинсенг (Panax ginseng), Protiv (Хиперицум перфоратум).

Нельзя одновременно принимать варфарин и любые препараты зверобоя, при этом следует учитывать, что эффект индуцирования действия варфарина может сохраняться в течение еще 2 недель после прекращения приема препаратов зверобоя. У предмету, если пациент принимает препараты зверобоя, следует измерить MHO и прекратить прием. Мониторирование MHO должно быть тщательным, тк. его уровень может повыситься при отмене зверобоя. После этого можно назначать варфарин.

Также усиливать действие варфарина может хинин, содержащийся в тонизирующих напитках.

Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств производных сульфонилмочевины.

Эффект варфарина может ослабляться при одновременном применении с азатиоприном, аминоглутетимидом барбитуратами, вальпроевой кислотой, витамином С, витамином К, глутетимидом, grizeoful'vinom, диклоксациллином, dizopiramidom, Carbamazepina, колестирамином, коэнзимом Q₁₀, меркаптопурином, месалазином, миансерином, митотаном, нафциллином, primidonom, ретиноидами, ритонавиром, рифампитсином, рофекоксибом, mog pristupa, сукральфатом, тразодоном, феназоном, хлордиазепоксидом, хлорталидоном, ziklosporinom.

Применение диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свертываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов.

В случае сочетанного применения варфарина с другими препаратами, указанными в приведенном ниже списке, необходимо проводить контроль MHO в начале и в конце лечения, и, могуће, кроз 2-3 недели от начала терапии.

Храна, богатая витамином К, ослабляет действие варфарина; уменьшение абсорбции витамина К, вызванное диареей или приемом слабительных средств, потенцирует действие варфарина. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах, поэтому при лечении варфарином, следует с осторожностью употреблять в пищу следующие продукты: зелень амаранта, avokado, капуста брокколи, Prokelj, кочанная капуста, масло канола, лист шайо, Бели лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, нана, зеленая горчица, Extra virgin maslinovo ulje, peršun, graљak, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат.

Услови снабдевања апотека

Лек је објављен под пресцриптион.

Услови и услови

Droge trebalo bi držati podalje od dece, na temperaturi od ne više od 25 ° c. Рок употребе – 5 године.