Sunitinib

Код АТХ:
L01XE04

Фармаколошко дејство

Ингибирует рецепторы различных тирозинкиназ (више 80), укључени у раст тумора, патолошка ангиогенеза и стварање метастаза. Мощный ингибитор рецепторов тромбоцитарного фактора роста (альфа и бета), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (1, 2 и 3), рецептора фактора стволовых клеток, рецептора Fms-подобной тирозинкиназы-3, рецептора колониестимулирующего фактора 1R и рецептора нейротрофического глиального фактора.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается при приеме внутрь. TCmax — 6–12 ч. Volumen distribucije 2230 Ја. Метаболизируется при участии CYP3A4, в результате чего образуется основной активный метаболит, который далее метаболизируется CYP3A4. Доля активного метаболита составляет 23–37% от величины AUC. Css сунитиниба и его активного метаболита достигаются через 10–14 дней. До 14 дню суммарная концентрация сунитиниба и его активного метаболита в плазме составляет 62,9–101 нг/мл. Связь сунитиниба и его метаболита с белками плазмы — 95 и 90% односно, без явной зависимости от концентрации в пределах от 100 у 4000 нг / мл. T1/2 сунитиниба и его активного метаболита — 40–60 и 80–110 ч соответственно. При повторном ежедневном применении происходит 3–4-кратное накопление сунитиниба и 7–10-кратное накопление его основного метаболита. Общий клиренс при приеме внутрь — 34–62 л/ч. Выводится с калом (61%), sa urina (16% — в виде неизмененного препарата и метаболитов).

Индикације

Гастроинтестинальные стромальные опухоли при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости. Распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак у пациентов, не получавших ранее специфического лечения или при отсутствии эффекта от терапии цитокинами.

Контраиндикације

Преосетљивост, трудноћа, dojenje, za decu uzrasta (эффективность и безопасность не установлена).

Sa oprezom. Удлинение интервала QT в анамнезе, одновременный прием антиаритмических ЛС или мощных ингибиторов CYP3A4 (могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме), аритмија, брадикардија, kršenje elektrolitnogo saldo, Otkazivanje bubrega/jetre.

Режим дозирања

Инвардс, obično na 50 мг в день в течение 4 нед с последующим перерывом в 2 Сунце (Режим 4/2). Суточная доза — 25–87,5 мг. Полный цикл терапии — 6 Сунце.

Если прием препарата был пропущен, восполнять пропущенную дозу не следует. Необходимо принять обычную назначенную дозу препарата на следующий день.

Нуспојаве

Плућна емболија (1%), тромбоцитопенија (1%), опухолевое кровотечение (0,9%), Ima groznicu neutropenia (0,4%), napraviti pakao (0,4%).

Венозная тромбоэмболия у пациентов с метастатическим почечноклеточным раком (плућна емболија (4 Чл.) и тромбоз глубоких вен (3 Чл.)) - 2%, у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями — 3%.

АТ 20% случаях: умор, дијареја, мучнина, стоматитис, диспепсија (укљ. повраћање), изменение окраски кожи, ukus, анорексија.

Frekvencija: врло често (више 1/10), често (више 1/100 мање 1/10), retko (више 1/1000 мање 1/100), ретко (више 1/10000 мање 1/1000), скоро никада (мање 1/10000).

Od strane organa od Hematopoiesis: очень часто и часто — анемия, неутропенија, тромбоцитопенија; часто — лейкопения.

Из дигестивног система: очень часто — извращение вкуса, дијареја, мучнина, повраћање, стоматитис, mucositis, диспепсија, gastralgia; очень часто или часто — анорексия, затвор, глоссодинииа (невралгия языка), флатуленција, suva sluzokože oralne šupljine; часто — боль во рту, гастро-эзофагеальный рефлюкс; нечасто — панкреатит; редко — желудочно-кишечная перфорация.

Sa kožom: очень часто — изменение окраски кожи, Dlanovna Plantar sindrom (эритродизестезия), осип (eritematosnaya, пятнистая, papular, отрубевидная, генерализованная, псориазоподобная), plikovi; очень часто или часто — изменение цвета волос, suvu kožu, еритема; часто — алопеция, љуштења коже, сврабеж, ексфолиативни дерматитис.

Uredu.nema: часто — боль в конечностях, artralgia, mialgia.

Фром тхе нервног система: очень часто — головная боль; часто — головокружение, Seжate, бессонница или повышенная сонливость, депресија.

Od strane SSS: очень часто — повышение АД; часто — снижение фракции выброса ЛЖ, венска тромбоемболија (плућна емболија, тромбозе дубоких вена); нечасто — ХСН, укљ. застойная, нарушение функции ЛЖ, редко — удлинение интервала QT, мерцание и трепетание желудочков по типу «пируэт».

Фром тхе уринарног система: часто — изменение окраски мочи.

Респираторни систем: очень часто или часто — носовое кровотечение; часто — одышка, боль в гортани, grlo.

Iz endokrini sistem: часто — гипотиреоз, повышение концентрацию ТТГ.

Друго: очень часто — астения; очень часто или часто — повышение активности липазы; часто — слезотечение, губитак тежине, грозница, дрхтавица, периферни едеми, otok periorbitalny, дехидрација, повышение КФК и амилазы; нечасто — кровотечения из опухолей, grippopodobnyy sindrom. У больных с метастазами в головной мозг или с синдромом обратимой лейкоэнцефалопатии описаны случаи судорог.

Предозирати

Лечење: Симптоматично, indukcioni od povraćanja, pranje utrobe, Не специфичан противотров.

Друг Интерацтионс

Кетоконазол (CYP3A4 inhibitorom) повышает Cmax и AUC сунитиниба и его активного метаболита на 49% и 51% односно. Др. ЦИП3А4 инхибитори (укљ. ritonavir, itraconazole, erythromycin, кларитромицин или грейпфрутовый сок) повышают концентрацию сунитиниба. Следует избегать одновременного приема с ингибиторами CYP3A4 или выбирать препарат с минимальной ингибирующей активностью в отношении CYP3A4.

Рифампицин (индуктор CYP3A4) снижает Cmax и AUC на 23% и 46% односно. Др. индукторы CYP3A4 (укљ. Дексаметазон, Пхенитоин, карбмазепин, фенобарбитал или препараты зверобоя) могут снижать концентрацию сунитиниба. Следует избегать одновременного приема с индукторами CYP3A4 или выбирать альтернативный препарат с минимальной индуцирующей активностью в отношении CYP3A4.

Упозорења

Лечение следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми ЛС.

В начале каждого цикла терапии следует проводить полный анализ гематологических показателей, тк. возможно кровотечение из опухоли.

Во время терапии пациентов следует периодически наблюдать с целью выявления симптомов ХСН; фракцию выброса ЛЖ рекомендуется оценивать до начала терапии и периодически во время лечения. При проявлении клинических признаков ХСН лечение сунитинибом следует прекратить. При отсутствии клинических признаков ХСН, но с показателями фракции выброса ЛЖ менее 50% или уменьшении этого показателя более 20% по сравнению с исходным (до начала терапии), дозу сунитиниба рекомендуется уменьшить или прекратить прием препарата.

При концентрациях, o 2 раза превышающих терапевтические, сунитиниб способствует удлинению интервала QT, поэтому до начала терапии и в процессе лечения рекомендуется ЭКГ-контроль.

Во время лечения необходим контроль АД. У пациентов с тяжелой формой артериальной гипертензии, не поддающейся лечению, рекомендуется временное прекращение терапии. Терапию возобновляют, как только удается нормализовать АД.

У пациентов с симптомами гипотиреоза необходимо контролировать функцию щитовидной железы.

Во время лечения может наблюдаться изменение окраски кожи вследствие наличия в препарате красителя (Žuta), также может происходить обесцвечивание волос или кожи.

Во время лечения необходимо контролировать активность липазы и амилазы в сыворотке крови.

Пациентам с метастазами в головной мозг, судорогами в анамнезе и/или симптомами обратимой задней лейкоэнцефалопатии (интрацраниал хипертензија, главобоља, летаргија, нарушение умственной деятельности, потеря зрения, включая кортикальную слепоту), необходим контроль, включая АД. В случае появления судорог или симптомов обратимой задней лейкоэнцефалопатии на фоне терапии рекомендуется временно прекратить прием препарата.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения и в течение, најмање, 3 мес после его прекращения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Tokom tretmana treba da se uzdrže od pokretačka vozilima i potencijalno opasne aktivnosti aktivnosti, захтевају високу концентрацију и брзину психомоторне реакције.